镇痛药-2014 学习资料

第十九章镇痛药

analgesics第一节概述P155学习要点:

1.重点掌握吗啡和度冷丁的药理作用,作用机理,临床应用和应用时注意的问题.

2.熟悉可待因、美沙酮、芬太尼、二氢埃托啡、镇痛新、曲马多的作用特点.

3.了解纳洛酮的作用特点.一、疼痛的病理生理学意义疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。疼痛既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状，剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一二、疼痛的诊断学意义疼痛的部位和性质是许多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断尚未明确之前，应慎用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。三、疼痛的分类

急性痛（锐痛）躯体痛慢性痛（钝痛）内脏痛神经痛四、疼痛的产生五、缓解疼痛的药物分类阿片类镇痛药解热镇痛抗炎药局部麻醉药某些抗抑郁药等六、镇痛药概念及分类镇痛药是指作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性的缓解或减轻疼痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。阿片受体激动药…………吗啡阿片受体部分激动药……镇痛新其他药……罗通定反复应用易成瘾，故即使有用药指征，也应尽量减少用药次数和剂量镇痛药(analgesics)

能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物镇痛药的研究和发展公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡1817年：从阿片中纯化出那可丁1832年：从阿片中纯化出可待因1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用1848年：从阿片中纯化出罂粟碱1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽第三节阿片受体激动药阿片(opium)是罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱,分为：菲类和异喹啉类吗啡

morphine历史：吗啡来源于罂粟。几千年前，在古希腊、埃及、罗马的史书就有罂粟特征和使用的记载。1803年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡，由此奠定了吗啡的现代药理学基础。这是个里程碑，使得将天然产物衍化成标准化药物成为可能。近百年前，当良效药物寥寥无几时，人们就已知道吗啡能够分常显著地缓解重度疼痛，因此人们将吗啡称为“上帝自备之药”。时至今日，它仍被用作为强效镇痛的标准对照药。吗啡在阿片生物碱中含量最高，约为10％，为阿片镇痛的主要成分。一、来源及化学HOOHON-CH3AB15C12345678910111213141617N-CH3吗啡苯基哌啶类基本结构D二、体内过程口服吸收好、首关消除多，F低；可经乳汁排泄，哺乳期妇女禁用；可通过胎盘屏障，孕妇禁用；仅少量通过BBB进入CNS，但足可产生明显的药理效应三、药理作用1.中枢神经系统（1）镇痛作用作用强大，选择性高，能明显减轻或消除各种锐痛和钝痛，对持续性慢性钝痛的作用强于间断性锐痛；椎管内注射可产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉（2）镇静、致欣快作用改善患者的焦虑、紧张、恐惧情绪，产生镇静作用，提高对疼痛的耐受力用药后患者在安静环境中易诱导入睡可引起欣快症，表现为满足感和飘然欲仙等，是吗啡镇痛效果良好的重要因素，但同时也是造成强迫用药的重要原因；致欣快作用与病人所处状态有关（3）抑制呼吸

急性中毒致死的主要原因治疗量时抑制呼吸中枢，使呼吸频率，潮气量降低，肺通气量减少，急性中毒时呼吸频率可减慢至3~4次/分，易被中枢兴奋药拮抗；与麻醉药、镇静催眠药以及酒精合用，可加重其呼吸抑制（4）镇咳：直接抑制咳嗽中枢（5）其他中枢作用缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经，使瞳孔括约肌收缩，针尖样瞳孔为吗啡中毒特征；影响体温调节：治疗量，体温略下降，长期大剂量应用，体温升高；兴奋脑干化学感受触发区，引起恶心和呕吐；抑制下丘脑释放GnRH和CRH2.平滑肌（1）胃肠道平滑肌：张力↑，蠕动↓兴奋胃平滑肌，使蠕动减慢、排空延迟，致食物反流，减少其他药物吸收兴奋肠平滑肌，使蠕动减慢，并抑制消化腺的分泌，加上对中枢的抑制作用，减弱便意和排便反射，引起便秘（2）胆道平滑肌收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛；（3）其他平滑肌子宫：抑制子宫收缩，延长产程。膀胱：输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力↑，引起尿潴留；支气管：大剂量可致平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用；3.心血管系统扩张血管、降低外周阻力，可发生体位性低血压；对脑循环影响很小，但因抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张和阻力降低，导致脑血流增加和颅内压增高；4.其他抑制免疫系统：吸毒者易感染HIV病毒主要原因；扩张皮肤血管：脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促进组胺释放有关四、作用机制镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧、脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。内源性活性物质：脑啡肽（甲硫氨酸脑啡肽，亮氨酸脑啡肽）内啡肽（β内啡肽，强啡肽）阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。阿片受体：μ、δ、κ三类阿片受体，吗啡的主要药理效应主要由μ受体介导；阿片受体阿片受体分布广泛，且不均匀。①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与咳嗽反射有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。含脑啡肽的神经元与疼痛疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与接受神经元上的受体结合，含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者与阿片受体结合，减少感觉神经末梢释放P物质，从而防止痛觉冲动传入脑内。E：脑啡肽；SP：P物质疼痛刺激阿片受体SPSPSPCa2+疼痛K+超极化阿片类生物碱谷氨酸五、临床应用1.镇痛：对多种疼痛均有效严重创伤、烧伤、手术和晚期癌症疼痛；内脏平滑肌绞痛：加用解痉药心肌梗死引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩血管作用可减轻患者心脏负担；久用易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其他镇痛药无效时的短期应用2.心源性哮喘：除使用强心苷、氨茶碱和吸氧外，静注吗啡效果良好。可迅速缓解病人气促和窒息感，促进肺水肿液的吸收

急性左心衰竭心输出量减少心室腔内残余血量增多肺淤血、肺水肿换气障碍血中CO2分压升高呼吸中枢过度兴奋喘息状态心源性哮喘★机制：

扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；镇静作用可消除患者的紧张、恐惧情绪；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解短促的呼吸3.止泻用于急慢性消耗性腹泻，常选用阿片酊或复方樟脑酊。六、不良反应1.一般不良反应：恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛；直立性低血压、呼吸抑制；2.耐受性和成瘾性成瘾的治疗：停药；美沙酮长期使用易产生耐受性和依赖性耐受性表现为吗啡使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。依耐性表现为身体依赖性和精神依赖性身体依赖性表现为停药后出现戒断症状，表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等；精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动；为追求使用吗啡后的欣快感及避免戒断症状的痛苦，患者出现病态人格，常不择手段去获取药物（强迫性觅药行为），即出现成瘾性，对社会危害极大。耐受性和依赖性产生的机制可能和神经组织对吗啡产生的适应有关；细胞水平的发生机制可能与阿片受体去敏感、受体内陷、受体下调以及cAMP激活有关3.急性中毒用量过大，表现为昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小、血压下降等，可因呼吸麻痹而死亡。救治：人工呼吸、吸氧、注射纳洛酮对抗，必要时给予呼吸兴奋药尼可刹米。禁忌症分娩及哺乳期妇女支气管哮喘肺心病颅内压升高肝功能严重减退及新生儿和婴儿可待因作用与吗啡相似但较弱；主要用于中等程度疼痛和剧烈干咳；哌替啶

pethidine药理作用1.镇痛作用：不及吗啡，持续时间较短，采用等效剂量产生相似效应，用于镇痛，取代吗啡；2.镇静、呼吸抑制、致欣快和扩血管作用与吗啡相当；3.对平滑肌的作用：增加胃肠平滑肌及括约肌张力，减慢肠蠕动，但作用时间短，不引起便秘，也无止泻作用；大剂量可引起支气管平滑肌收缩；对妊娠末期子宫收缩活动无影响，不延长产程临床应用1.镇痛：代替吗啡用于各种剧痛，如：手术后疼痛、创伤性疼痛、胆、肾绞痛、晚期癌症等；用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品；可用于分娩止痛，但因新生儿对哌替啶抑制呼吸的作用极为敏感，故产前2~4小时内不宜使用；2.麻醉前给药和人工冬眠：可消除患者术前的紧张和恐惧感，减少麻药用量及缩短诱导期；组成冬眠合剂3.心源性哮喘：可替代吗啡用于心源性哮喘，机制同吗啡美沙酮镇痛作用与吗啡相当，持续时间较长，镇静作用较弱；耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻口服后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而使吗啡等的成瘾性减弱；适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，亦可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗芬太尼及其同系物芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼短效、作用强芬太尼主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛，也可用于治疗急性术后痛和慢性痛。舒芬太尼和阿芬太尼对心血管影响小，常用于心血管手术麻醉；瑞芬太尼二氢埃托啡强效；用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛；也用于诱导麻醉和静脉复合麻醉以及内镜检查术前用药耐受性和成瘾性呼吸抑制第四节阿片

受体部分激动药和

激动-拮抗药小剂量或单独使用时可激动某型阿片受体，呈现镇痛等作用；剂量加大或与激动药合用，又可拮抗受体。喷他佐辛可激动κ受体和拮抗μ受体镇痛作用和呼吸抑制作用不及吗啡；用量过大可产生精神症状；大剂量可加快心率和升高血压；成瘾性小（拮抗μ受体），适用于各种慢性疼痛第五节其他镇痛药曲马多镇痛效力与镇痛新相当，镇咳效力不及可待因，呼吸抑制作用弱，对胃肠道无影响有较弱的μ受体激动作用，并能抑制NE和5-HT再摄取；适用于中度以上的急慢性疼痛；可成瘾第六节阿片受体拮抗药纳洛酮对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用临床用于阿片类药物急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状；能诱发戒断症状，可用于成瘾的鉴别诊断；试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、中风以及脑外伤癌痛镇痛三阶梯疗法