胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识（2024版）解读

Powerpointdesign20XX主讲人：XXX时间：202X.X胰岛素自身免疫综合征诊治专家共识（2024版）解读发病机制02诊断要点04疾病概述01临床表现03治疗策略05目录疾病概述PART01010203疾病定义胰岛素自身免疫综合征（IAS）是一种罕见的自身免疫性疾病，以自发性低血糖为主要特点，患者体内存在高滴度的胰岛素自身抗体（IAA），导致血糖调节异常。该病于1970年由日本学者Hirata首次报道，因此也被称为Hirata病，主要发生在未曾暴露于外源性胰岛素的人群中。流行病学特征IAS在东亚人群中的发病率相对较高，尤其是日本和中国。2017—2018年日本全国性调查显示，IAS的预估发病率为0.017/100000。在40岁以上人群中更为常见，男女发病率相似，儿童中较为罕见。高加索人群及非裔人群中发病率较低，可能与遗传背景和环境因素有关。与外源性胰岛素抗体综合征的关系外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）是由于使用外源性胰岛素诱发机体产生针对胰岛素的自身抗体，引发胰岛素抵抗或高低血糖波动等临床事件。EIAS在病理生理及临床特征方面与IAS相似，广义上也属于IAS的范畴，但在诊断和治疗上需加以区分。定义与命名发病机制PART02HLA相关性IAS存在明显的遗传易感性，与人类白细胞抗原（HLA）密切相关，其中HLA-DRB1*0406是主要易感基因位点，尤其在亚洲人群中更为常见。不同种族间HLA易感基因型存在差异，这可能是IAS在亚洲人群发病率高于西方人群的原因之一。01其他遗传因素除了HLA-DRB10406，其他与IAS相关的易感HLA位点还包括DRB10403、DQB10302、DQA10301、DRB10415、DRB11301等。这些易感基因可能共同作用，影响个体对IAS的易感性，但具体机制尚需进一步研究。02遗传因素自身抗体的产生IAS患者体内产生的IAA是导致疾病发生的关键因素。IAA具有低亲和力但高结合容量的特点，能够与胰岛素结合形成免疫复合物。这种免疫复合物会影响胰岛素的正常作用及其代谢过程，导致血糖调节异常，引发低血糖或高低血糖波动。免疫调节失衡IAS患者常伴有其他自身免疫性疾病或血液系统疾病，如格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮等。这些疾病的存在可能提示患者体内存在广泛的免疫调节失衡，增加了IAS发生的概率。免疫异常病毒感染也是IAS的重要诱因，常见的病毒包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒B组、丙型肝炎病毒等。近期研究还发现新型冠状病毒也可能引起IAS，病毒感染可能作为超抗原触发IAA产生，进而引发疾病。药物是IAS的主要诱因之一，尤其是含巯基或含巯基代谢产物的药物。甲巯咪唑是最常被报道的诱因药物，其可能通过还原胰岛素A链和B链之间的二硫键，使内源性胰岛素更具免疫原性，从而诱发IAA的产生。除甲巯咪唑外，其他如α-硫辛酸、氯吡格雷、硫普罗宁、质子泵抑制剂（泮托拉唑、奥美拉唑）、卡比马唑、辅酶Q10、吡硫醇、谷胱甘肽、蛋氨酸、异烟肼、格列齐特、洛索洛芬钠、青霉胺、亚胺培南、青霉素G、α-干扰素等药物也可能诱发IAS。除了药物和感染，部分患者可能因其他未知因素诱发IAS，如特发性或原发性IAS，即原因不明的IAS。此外，一些中药如桃仁、山药、地龙等因富含巯基，也可能诱发IAS，但具体机制尚不明确。药物诱因感染诱因其他诱因诱因临床表现PART0301交感神经兴奋症状IAS患者低血糖发作时，常出现交感神经兴奋症状，如心悸、手抖、出汗、饥饿感等。这些症状是机体对低血糖的一种生理反应，目的是通过释放肾上腺素等激素来升高血糖水平，以维持机体的正常生理功能。02中枢神经系统抑制症状低血糖还可能导致中枢神经系统抑制症状，包括乏力、头晕、意识模糊、视物模糊、复视、构音障碍等。部分患者可能出现焦虑、胡言乱语等精神神经症状，甚至癫痫发作或昏迷，严重低血糖若持续时间过长，可导致脑死亡。03发作特点IAS患者的低血糖发作时间不固定，可在任何时间发生，通常与进餐时间有关，多在餐后3-5小时出现，但也可能在空腹时发作。发作频率差异较大，可为偶尔发作，也可频繁发作，甚至一天数次，具有一定的不可预测性。低血糖型血糖波动特点IAS患者典型的表现是餐后高血糖和随后的低血糖，这种高低血糖交替的现象是由于胰岛素与IAA结合形成的免疫复合物在不同时间解离和释放胰岛素所致。若行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），OGTT-2h血糖往往超过11.1mmol/L，但此时不能诊断为糖尿病，因为这种高血糖是暂时的，与IAS的病理生理机制有关。糖化血红蛋白的变化糖化血红蛋白浓度可能会随着低血糖发作的频率及严重程度、血糖水平的波动而变化，有些患者的糖化血红蛋白可能正常甚至升高。这种糖化血红蛋白的变化反映了IAS患者血糖波动的复杂性，不能仅依据糖化血红蛋白来判断患者的血糖控制情况。高低血糖交替出现对于合并系统性自身免疫疾病的IAS患者，低血糖可以发生在其他自身免疫疾病相关症状之前、同时或之后。患者可能合并存在自身免疫性疾病相关的内分泌腺体或其他器官和系统受损的临床表现，如甲状腺功能异常、肾上腺功能减退等。合并症的多样性这种复杂的发病顺序和合并症的存在，增加了IAS诊断和治疗的难度，需要医生综合考虑患者的病史、症状和检查结果，进行全面评估。临床表现的复杂性低血糖与合并症的发生顺序诊断要点PART04低血糖症的诊断标准包括存在交感神经兴奋和（或）中枢神经系统抑制的症状或体征，同时静脉血浆葡萄糖≤2.8mmol/L。对于无自发低血糖发作的患者，可考虑进行72小时饥饿试验诱发低血糖，以协助诊断。临床症状与血糖水平确诊低血糖症后，建议同步测定胰岛素、C肽、胰岛素原以及血或尿酮体、血清皮质醇、生长激素等，以初步判断低血糖症的病因。这些检查指标有助于区分不同类型的低血糖症，为后续的诊断和治疗提供重要依据。相关检查的重要性低血糖症诊断标准高胰岛素血症特点IAS是一种内源性高胰岛素血症性低血糖症，生化检测应符合以下标准：在血浆静脉葡萄糖≤2.8mmol/L时，胰岛素≥3μU/ml（18pmol/L），C肽≥0.6ng/ml（0.2nmol/L），胰岛素原≥5pmol/L，尿酮体阴性或血β羟丁酸≤2.7mmol/L。大部分患者胰岛素水平明显升高，常超过100μU/ml，且胰岛素与C肽或胰岛素原存在“分离现象”，即胰岛素与C肽或胰岛素原的摩尔比>1，但也有部分患者不存在这种“分离现象”。IAA检测的意义对于怀疑IAS的患者，建议测定IAA。IAA阳性或阴性患者均建议在有条件的实验室进一步进行聚乙二醇（PEG）沉淀试验和（或）凝胶层析分离试验，以确定血清中是否存在胰岛素-胰岛素抗体免疫复合物。IAA检测是诊断IAS的重要依据之一，但需注意其可能出现假阴性或假阳性的情况，因此需结合其他检查结果综合判断。IAS的生化诊断标准诊断流程概述IAS的诊断需综合病史、症状、体征、辅助检查等进行综合判断，具体诊断及鉴别诊断流程包括详细的病史采集、临床表现评估、生化检查、IAA检测以及相关诱因筛查等。通过这一系列的检查和评估，可明确IAS的诊断，并与其他类似疾病进行区分。注意事项在诊断过程中，需注意与其他可导致自发性低血糖发作的疾病进行鉴别诊断，如胰岛素瘤、非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征、B型胰岛素抵抗综合征等。同时，对于有用药史的患者，需仔细询问药物使用情况，以排除药物引起的低血糖；对于有病毒感染史的患者，也需考虑病毒感染诱发IAS的可能性。诊断流程与注意事项治疗策略PART05对于伴有低血糖的IAS患者，建议少食多餐，每日5-6餐，以低升糖指数食物为主，可有效抑制餐后早期胰岛素大量分泌，减少低血糖发作的风险。对于反复发作低血糖的患者，还可进一步强化支持治疗，如进食生玉米淀粉和持续静脉输注葡萄糖溶液等，以维持血糖稳定。饮食调整1建议IAS患者避免剧烈运动和空腹运动，可在餐后进行少量低强度运动，如散步、瑜伽等。运动时需注意监测血糖水平，避免因运动诱发低血糖。同时，联合持续葡萄糖监测（CGM）和自我血糖监测（SMBG）可兼顾血糖监测的准确性和依从性，降低严重低血糖发作的风险。运动指导2对于反复重度低血糖发作的患者，可采用口服α-葡萄糖苷酶抑制剂等方式预防餐后高血糖，从而减少血糖波动。若上述治疗无效，需考虑胰高血糖素治疗，以快速升高血糖，缓解低血糖症状。药物辅助3对症治疗所有服用外源性药物诱发的IAS患者，应停用可能诱发的药物，这是治疗IAS的关键步骤之一。停药后，多数患者可在数周至数月内自行缓解，但需密切监测血糖水平，防止低血糖发作。停用诱发药物对于停用诱发药物后症状仍无法自发缓解或者不能停用诱发药物（如1型糖尿病患者因外源性胰岛素所致的IAS）的患者，需加用免疫抑制治疗。免疫抑制治疗首选半量至足量糖皮质激素治疗，如泼尼松（0.5-1.0mg/(kg·d)）和甲泼尼龙（0.4-0.8mg/(kg·d)）。如糖皮质激素治疗效果不佳，可考虑单独应用或联合应用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等药物，疗程一般为1-2个月。免疫抑制治疗对于药物治疗无效且反复发作严重低血糖的患者，可尝试血浆置换降低血清IAA浓度，以减少低血糖发作。血浆置换是一种有效的治疗方法，但需在专业医疗团队的指导下进行，以确保治疗的安全性和有效性。血浆置换对因治疗IAS的自发缓解率较高，多数患者在去除诱因后可逐渐恢复，但部分患者可能需要较长时间的治疗和观察。治疗过程中需定期监测血