临床肾性贫血治疗效果不佳发生机制、常见原因及解决对策

临床肾性贫血治疗效果不佳发生机制、常见原因及解决对策肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者的常见并发症之一，其发生率随肾功能恶化显著升高。非透析CKD患者中约51.5%存在肾性贫血，而CKD5期和透析患者的发生率分别超过90%和98%。贫血不仅导致CKD患者生活质量下降，还与心血管事件、疾病进展加速及全因死亡率增加密切相关。尽管现有治疗手段不断进步，我国肾性贫血的达标率仍不理想，透析患者中仅有约40.7%的血红蛋白（Hb）能达到≥110g/L的目标值。

肾性贫血的发生机制肾性贫血的发病机制复杂，主要包括三方面：红细胞生成减少：肾脏分泌的促红细胞生成素（EPO）不足是核心因素，同时铁缺乏（绝对性或功能性）、尿毒症毒素蓄积、慢性炎症状态、继发性甲状旁腺功能亢进等进一步抑制骨髓造血功能。红细胞破坏增加：尿毒症毒素导致红细胞膜稳定性下降，寿命缩短；甲状腺功能亢进、氧化应激等加速红细胞破坏。红细胞丢失：透析失血、频繁化验抽血及胃肠道隐性失血是常见原因。根据WHO标准，海平面水平地区，成年男性Hb<130g/L、成年非妊娠女性<120g/L、成年妊娠女性＜110g/L即可诊断贫血。

临床需注意鉴别其他类型贫血（如缺铁性贫血、慢性病贫血），通过检测血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、网织红细胞计数等指标明确病因。

现有治疗药物及局限性

1.促红细胞生成素（ESAs）

ESAs是肾性贫血的常用药物，包括短效制剂（如重组人EPO，rHuEPO）、长效制剂（达依泊汀α）及第三代持续性EPO受体激活剂（甲氧聚二醇重组人EPO）。

ESAs治疗存在剂量依赖性低反应问题。约30%患者需超常规剂量治疗，且可能诱发高血压、血栓形成等副作用。

2.铁剂治疗

CKD贫血患者铁缺乏的发生率高达50%，维持性血液透析患者的缺乏率更高。铁剂分为口服铁剂和静脉铁剂两大类：口服铁剂对机体铁代谢的影响更接近于生理状态，治疗安全便捷，发生过敏和感染的风险低，但吸收率低（仅1%~

10%），可能会引起胃肠道副作用（恶心、便秘）；静脉铁剂可以避免口服铁剂的胃肠道不良反应和口服药物对铁剂吸收的影响，虽能快速纠正铁储备，但可能诱发过敏反应，且持续大剂量静脉铁剂治疗可增加心血管事件和感染风险。

3.低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）

HIF-PHI类药物（如罗沙司他）通过模拟低氧环境，促进内源性EPO生成并改善铁利用，尤其适用于炎症性贫血和功能性铁缺乏患者。但部分患者仍存在疗效不佳问题，可能与药物代谢差异或合并症相关。治疗效果不佳的原因及对策

1.铁缺乏绝对铁缺乏：50%以上CKD患者存在铁储备不足（血清铁蛋白SF<100μg/L，转铁蛋白饱和度TSAT<20%），主要因透析失血、铁摄入不足或吸收障碍导致。

功能性铁缺乏：约30%患者SF正常（500～800μg/L）但TSAT<20%，因慢性炎症促使铁调素升高，导致铁元素被禁锢于巨噬细胞和肝脏，无法释放至骨髓造血。

解决策略：

2.ESAs低反应性指足量ESAs治疗1个月后Hb未显著上升（增幅<10g/L），或需增加剂量50%以上维持靶目标（如rHuEPO剂量>300U/kg/周）。

ESAs低反应性的病因：最常见病因为铁缺乏，其他病因包括合并炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、恶性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、脾功能亢进、rHuEPO抗体介导的PRCA、左卡尼汀缺乏等情况。

解决策略：①评估患者ESAs低反应性的类型，筛查潜在病因，针对ESAs低反应性的特定病因进行治疗。②对于处理和治疗病因疾病后仍存在ESAs

低反应性的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估Hb下降、继续ESAs

治疗和输血治疗的风险。③ESAs治疗初始和获得性治疗反应低下患者，最大剂量不应高于初始剂量或稳定剂量（基于体重计算）的2倍。④评估ESAs

冷链运输和保存的规范性。⑤酌情考虑换用rHuEPO-β注射液或长效制剂。⑥酌情纠正左卡尼汀缺乏。⑦酌情考虑HIF-PHI治疗改善铁利用及EPO敏感性。

3.炎症状态

炎症性贫血，也被称为慢性病贫血，发病率居贫血发病原因的第2位，仅次于缺铁性贫血。炎症因子通过上调铁调素，阻断铁释放至骨髓，同时抑制EPO受体表达，形成双重抵抗。透析患者因尿毒症毒素蓄积及微炎症状态，炎症性贫血发生率较高。

诊断炎症性贫血可依据sTfR/logSF比值，sTfR/logSF<1提示炎症性贫血，sTfR/logSF>2提示缺铁性贫血合并炎症性贫血（功能性铁缺乏）。

解决策略：主要原则是控制原发疾病（感染、自身免疫病、肿瘤）；此外，罗沙司他对炎症指标升高的患者也能有效升高和维持Hb水平。

4.

EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍（PRCA）

对于ESA治疗过程中出现进行性严重贫血的患者，如满足Hb每周5～10g/L的速度下降，伴网织红细胞计数<10×10⁹/L，而外周血的血小板和白细胞计数正常，骨髓幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，血清抗EPO抗体检测阳性，则可确诊EPO抗体介导PRCA。

与ESA制剂（尤其是rHuEPO-α）的免疫原性相关，发生率约0.02%～0.03%，但病情危重需紧急干预。

解决策略：确诊后立即停用所有的ESAs制剂，必要时输血维持Hb，纠正严重贫血；也可试用免疫抑制治疗，泼尼