典型化学制药工艺课件

典型化学制药工艺

27.1氯霉素的生产工艺3一氯霉素简介结构名称药理性质理化性质41氯霉素的结构\名称化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。5药理性质(1)抗菌谱：伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；对多种厌氧菌感染有效；亦可用于立克次体感染。6药理性质(2)不良反应：引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能；长期应用可引起二重感染；新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。7氯霉素理化性质白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149~153℃。微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中。8二氯霉素生产工艺对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程氯霉素的生产工艺原理及其过程91对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程对硝基乙苯的制备对硝基苯乙酮的制备10A对硝基乙苯的制备11工艺混酸的制备先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。对硝基乙苯先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温至然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。40℃~45℃，继续保温1h，使反应完全。12B对硝基苯乙酮的制13工艺将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。14二对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程对硝基-α-溴代苯乙酮的制备对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备151对硝基-α-溴代苯乙酮的制备原理16反应历程17工艺将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。182对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制原理19工艺1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。3）加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。203对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备原理21工艺加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反应1h测定反应终点。反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。224对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮

的制备原理23工艺将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终点。反应完毕，降温至0℃~5℃，离心、过滤，干燥得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮。24三氯霉素的生产工艺原理及其过程DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分氯霉素的制备251DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备原理26工艺异丙醇铝的制备；缩合反应，形成六元环过度态；还原反应，把羰基还原成仲醇基；水解，把乙酰基除去；氨基游离。272DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分原理28工艺将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆分罐内，升温至50℃~55℃，加入活性炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力2.1×104Pa（160mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至35℃，冷却，过滤，母液变为左旋。将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入“氨基醇”消旋体，操作同上。293氯霉素的制备原理30工艺将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65℃左右反应1h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤、干燥，得到氯霉素成品。317.2头孢氨苄的生产工艺32主要内容头孢氨苄简介头孢氨苄生产工艺33一头孢氨苄简介发展过程结构名称药理性质理化性质341发展过程美国EilLilly公司和英国Glaxo公司日本盐野义制药和鸟居药品公司1970年10月销售胶囊剂35发展过程青霉素头孢菌素一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素36发展过程头孢菌素C7-氨基头孢烷酸(7-ACA)头孢氨苄372头孢菌素C的结构387-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构39头孢氨苄的结构\名称又称先锋Ⅳ\头孢力新(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物404药理性质抗菌谱：对G+菌效果较好对G-菌效果较差临床用途：呼吸道泌尿道皮肤和软组织生殖器官不良反应：过敏反应胃肠功能紊乱41剂型胶囊剂片剂糖浆剂颗粒剂复粒胶囊剂42头孢氨苄理化性质白色或乳黄色结晶性粉末，微臭；水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强酸、强碱和紫外线均易分解；pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。43二头孢氨苄生产工艺微生物酶酰化法苯甘氨酸无水酰化法苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)缩合法441微生物酶酰化法452苯甘氨酸无水酰化法原理:1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应a）+b）头孢氨苄46过程473苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法原理以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA)，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。4849反应全过程501）酯化51工艺522）氧化53工艺543）开环重排5556工艺574）氯化58工艺将重排物溶入二氯乙烷，冷却至-10℃，加入吡啶和五氯化磷，于-5℃反应2h。595）醚化水解60工艺616）成盐62工艺637）酰化64工艺658）水解66工艺67生产工艺流程687.3

氢化可的松的生产工艺69一概述氢化可的松（Hydrocortisone)化学名：11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮(11β，17α，21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)70性质氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点212～222℃，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（1：80）71药理作用氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。72二合成路线及其选择全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、β－谷甾醇作原料的比例已上升。7374薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。薯芋制氢化可的松75反应过程76这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3位的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11β－羟基的引入。由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。77犁头霉菌黑根霉菌工艺路线78三以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺Δ5.16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备16α-17α-环氧黄体酮的制备17α-羟基黄体酮的制备Δ4-孕甾烯-17α，21-二醇-3，20-二酮的制备氢化可的松的制备79氧化开环，水解，消除等过程80工艺将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，195～200℃，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水组成），急剧升温，在60～70℃保温反应20min，加热到90～95℃，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。818283工艺将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕，降温到22±2℃,逐渐加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。8485工艺将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度不超过24~26℃,加毕，反应1.5h，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96×104Pa的压力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%。8687工艺过程在反应罐内投入氯仿及氯化钙－甲醇溶液的1/3量，搅拌下投入17α－羟基黄体酮，待全溶后加入氧化钙，搅拌冷至0℃。将碘溶于其余2/3的氯化钙－甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在0±2℃,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加入预冷至－10℃的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀，减压浓缩至干，即为17α－21-碘羟基黄体酮。加入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10℃左右，加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到90℃,再保温反应0.5h，冷却到－10℃,过滤，用水洗涤，干燥得醋酸化合物。熔点226℃,收率95%。8889工艺过程将犁头霉菌（Absidia

orchidis)在无菌操作条件下于培养基上培养7~9天，在26~28℃温度下，待菌丝生长丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.7~6.3,加入0.3%的豆油。在120℃灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到27~28℃,接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88×104Pa。通气搅拌28~32h。镜检菌丝生长，无杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.5~6.0,投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化8~14h，