生化检验 治疗药物浓度监测 第二十五章 学习资料

第二十五章

治疗药物浓度监测

南方医科大学第二临床医学院临床检验诊断学教研室彭永正yzpeng1981@126.com12主要内容一.治疗药物浓度监测的概念二.药物代谢动力学基础理论三.TDM的依据和检测方法评价四.TDM的主要临床应用五.常见药物浓度监测的药物34教学目标与要求1.掌握治疗性药物浓度监测的定义、目的和意义。血液和唾液样样品的采集和处理。2.熟悉治疗性药物浓度监测的药物代谢动力学基础理论、检测方法及其评价。3.重点了解常见药物浓度监测的药物。4.了解个性化医学的概念。治疗药物浓度监测的定义治疗药物浓度监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）是以灵敏可靠的方法，检测患者血液或其它体液中的药物浓度，在药物代谢动力学理论的指导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒性及不良反应的一门应用性学科。核心是保障药物治疗的有效性和安全性。5TDM的主要用途1.为临床制定合理性的给药方案，实现给药方案个体化。2.明确诊断，筛选出中毒药物；判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理研究。3.确定患者是否按医嘱用药，提高患者用药的依从性。6随着各种高灵敏度、特异性的检测方法的引入，使得仅微量存在的药物（ng、pg水平）检测得以进行。另一方面，越来越多的药物的有效血药浓度范围及中毒浓度也相继确定。以血药浓度为客观依据，运用药代动力学理论指导制定合理用药方案的优越性，日益为广大临床医生接受和采用，从而促进了TDM的发展。7

近年来，世界卫生组织(WHO)及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示，因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数。而用药不当死亡者中，大多是剂量不当所致。在TDM的指导下制定个体化的合理用药方案，是药物治疗学发展的必然趋势。8第一节概述药物的治疗作用：

调整疾病时失衡的生理、生化过程，杀灭病原体等。药物治疗的效果：

有效；

无效—药物浓度不足；

毒性反应甚至危及生命—药物浓度过量。

TDM—最佳个体化用药方案

9个体化给药方案的确定10一、药物的体内变化过程1.生物膜对药物的转运（1）主动转运（2）被动转运：扩散滤过易化扩散2.吸收3.分布4.生物转化5.排泄

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药物的体内过程模式图12二、药物代谢动力学模型药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是应用动力学原理药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的时间过程，并以数学模型和公式描述各种体液和排泄物中药物和代谢物随时间变化的动态过程。它是开展TDM的理论基础。13TDM

根据药动学理论，确定最适取样时间↓

测定药物浓度↓

了解取样前、后药物浓度变化规律↓

制定剂量调整方案

14一、药动学模型二、单室模型一级消除动力学：1、单剂静脉注射；2、恒速静脉滴；3、血管外单剂用药；4、多次用药。三、二室模型一级消除动力学1、模式图和药—时关系2、药代学参数计算四、非线性动力学15（一）房室模型房室（compartment）是指按药物的转运动力学特征划分的抽象模型，即将具有相同或相近的转运速率的器官、组织视作一个房室。可将机体在分布上视为由一个或多个相通的房室组成，从而将复杂的分布过程简单化。16（一）房室模型单房室模型：

在体内各部位均有较高且相近的转运速率的药物，在体内可迅速达到分布平衡，血药浓度只受吸收和消除的影响。多房室模型：

某药在不同部位间转运速率存在较大差异，则将血液和其它有较高转运速率的部分视作中央室，其余划归周边室，并可进一步分为第一周边室、第二周边室等。根据房室数，可分为二室模型、三室模型等。

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图24-1血药浓度-时间曲线A一室模型B二室模型18多房室模型

多室模型药物↓

中央室内达到分布平衡↓

周边室内达到分布平衡↓

中央室与周边室间达到分布平衡↓

按单房室模型处理

19（二）消除动力学模型药物在体内通过生物转化和排泄，均可使原型药减少，统称为消除（elimination）。消除动力学（eliminationkinetics）：研究体内药物浓度消除速率的规律。可用微分方程表示为：dC/dt=-kCn

C-药物浓度，t-时间，k-消除有关的常数，n-消除动力学级数。n=1一级消除动力学模型

n=0零级消除动力学模型20一级消除动力学一级消除动力学（firstordereliminationkinetics）的表达式为：dC/dt=-kC,积分得:C=C0e-kt。k-消除速率常数。

该指数方程表明，一级消除动力学的特点是药物浓度按恒定比值e-kt

减少，即恒比消除。21零级消除动力学零级消除动力学（zeroordereliminationkinetics）时，n=0,微分方程为：dC/dt=-k，积分得:C=C0-kt。k-消除常数。

该方程表明，零级消除动力学的特点为药物浓度随时间以恒定的量k减少，即恒量消除。22非线性动力学消除

（nonlineareliminationkinetics）当体内药物浓度<机体的最大消除能力时，将按一级消除动力学方式消除；当体内药物浓度>机体的最大消除能力时，将只能按零级消除动力学方式消除，出现消除动力学模型转换。

存在消除动力学模型转换的药物消除，不能用一种统一的线性方程来表述，故称为非线性动力学消除。

23三、一级消除动力学主要介绍TDM中主要应用的单房室模型一级消除动力学不同用药方式血药浓度-时间关系的表达式、药动学参数。（一）单剂用药（二）多剂用药24（一）单剂用药1.静脉注射：由于为单室模型，并且直接注入血管，不考虑吸收和分布影响，药-时关系曲线的数学表达式为：

C=C0e-kt

①

或lgC=lgC0-kt/2.303②k-消除速率常数25（1）消除速率常数

（eliminationrateconstant,k）表示单位时间内机体能消除的药物固定比值。单位为时间的倒数。是反映体内药物消除快慢的重要参数。同一药物的k在不同个体间存在较大差异，但对同一个体，若无明显的影响药物体内过程的生理性、病理性改变，则是恒定的。且在一级消除动力学范围内与剂型、用药途径、剂量无关。26（2）半衰期（halflife,t1/2）如无特指，均指血浆药物消除半衰期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间，单位为时间单位。根据定义，当t=t1/2时，C0=2C，代入①整理可得t1/2=0.693/kt1/2也是反映体内药物消除快慢的指标。2728表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，V）为了根据可测定的血药浓度计算体内药量而引入的比例常数，即V=Xt/Ct=X0/C0Xt

：t时间的体内药量；X0：注射量；Ct：t时间的血药浓度；C0：刚注射完时的血药浓度。29（4）药-时曲线下面积

（areaundertheC-tcurve,AUC）指血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围的范围的面积，单位为浓度单位*时间单位。一种药物不论以何种剂型和方式用药，只要进入体内，都是同一种药物分子，其消除相同，因此，AUC可代表一次用药后药物的吸收程度和吸收总量。AUC常用积分法公式AUC0→∞=C0/k计算。该式算出的是直至体内药物完全消除的AUC。30（5）清除率（clearance,Cl）Cl表示单位时间内机体可将多少体积血浆中的药物消除，反映药物排泄器官和代谢器官消除药物的能力。单位为ml/min或ml/(min.kg)。由于体内药物视为按血浆浓度均匀分布时的总体积为表观分布容积，故Cl亦可定义为单位时间内机体消除药物的表观分布容积，即Cl=V/k。31清除率药物在体内的清除率即总消除率（Cl总），为肝消除率（Cl肝）、肾消除率（Cl肾）、肺消除率（Cl肺）和其它途径的消除率（Cl其）的总和，即

Cl总=Cl肝+Cl肾+Cl肺+Cl其。322.恒速静脉滴注恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。与单剂静脉注射不同，此时药物一方面以零级动力学的恒速方式进入体内，另一方面又按一级动力学的方式从体内恒比消除。其药-时关系表达式为:C=R0（1-e-kt）/Vk③R0:滴注速度k:消除速率常数t：滴注时间333.稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration,CSS）指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。若为恒速静脉滴注，CSS将维持在一坪值，多剂间隔用药则波动在一定范围内。恒速静脉滴注时，只要滴注速度（R0）能使体内药量保持在一级消除动力学范围内，当滴注时间t→∞时，③式中e-kt→0,可写作：CSS=R0/Vk④34稳态血药浓度上式中R0、k、V均为常数，故血药浓度亦为常数，即达到了CSS。要达到CSS,应使用的滴注速度R0=CSS*k*V。若时间以半衰期数n表示，即t=n*t1/2=0.693n/k。当n=6时，e-kt=0.0156，已趋近于0。所以，在临床上恒速静脉滴注时，经过6个半衰期后，可视已达稳态浓度。35第二节治疗药物浓度监测的

依据和检测方法评价一、血药浓度与药物效应二、药效学原因三、药动学原因四、检测方法评价36一、血药浓度与药物效应37需要进行TDM的前提条件1.药物治疗作用和毒性反应均呈血药浓度依赖性；2.药物的有效血药浓度范围及中毒浓度已知；3.已建立可靠实用的检测方法；4.药效学原因；5.药动学原因；6.涉及医学法律问题。38二、药效学原因1、治疗浓度范围窄、治疗指数低；2、以控制疾病发作或复发为目的的用药；3、不同治疗目的需要不同的血药浓度；

地高辛：慢性充血性心衰

0.8～1.6ng/ml,

心房纤颤或心房扑动≥2.0ng/ml。4、药物过量中毒；(苯妥英钠治疗癫痫)5、查找药物治疗无效原因。39三、药动学原因1、治疗浓度范围内存在消除动力学转换的药物如某药按恒量及间隔时间用药消除动力学由一级→零级，上升、中毒。2、首过消除强及生物利用度差异大的药物；3、存在影响药物体内过程的病理情况；4、长期用药及联合用药。40四、检测方法评价1.色谱法气相色谱法

高效液相色谱法（HPLC）推荐方法2.液质联用HPLC-串联质谱法HPLC-MS-MS（HPLC-tandemmassspectrometers）3.免疫学方法最常用

EMIT4.毛细管电泳5.离子选择电极法41第三节TDM的主要临床应用42TDM的主要用途1.为临床制定合理性的给药方案，实现给药方案个体化。2.明确诊断，筛选出中毒药物；判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理研究。3.确定患者是否按医嘱用药，提高患者用药的依从性。43第四节常见需TDM的药物1.强心苷类地高辛10天以上达稳态2.抗癫痫药3.免疫抑制药4.情感性精神障碍药5.抗心律失常药6.抗生素7.茶碱8.抗肿瘤药等44Syva----药物浓度检测仪（能检测47种药物）治疗药物检测

抗癫痫药物

抗哮喘药物

抗生素

心脏激动药物抗肿瘤药物麻醉药物

免疫抑制药物

滥用药物检测毒品Syva®

快速检测毒物学检测

45Syva----药物浓度检测仪（能检测47种药物）免疫抑制药物

西罗莫斯（SIR,RAP）抗生素万古霉素（VAN）庆大霉素（GEN）抗癫痫药物苯巴比妥（PBT）滥用药物美沙酮（MMT）酒精（ACO）46Syva----已在国内获注册受理的药物浓度检测项目免疫抑制药物

西罗莫斯（SIR,RAP）抗生素万古霉素（VAN）庆大霉素（GEN）抗癫痫药物苯巴比妥（PBT）滥用药物美沙酮（MMT）酒精（ACO）47酶放大免疫检测技术

(EMIT)

介绍48

酶放大免疫检测技术(EMIT)++=样品试剂A试剂B结果EnzymeMultipliedImmunoassayTechnique49

EMIT方法的试剂组成葡萄糖-6-磷酸盐(G6P)

辅因子(NAD)

针对药物的抗体(Ab)试剂A药物标记的G6P-DHE试剂B缓冲液pH7.2的Tris缓冲液50

EMIT中的酶反应(葡萄糖-6-磷酸盐)(NAD+)(NADH)(葡萄糖酸盐)底物产物辅因子(G6P-DH)酶产物51为药物浓度检测量身定做的方案为使用SyvaEmit药物浓度检测试剂而设计的仪器公认的可靠的设计易于操作VivaEV-Twin52VivaE和V-Twin用于药物浓度检测的特点可靠全球广泛应用的EMIT检测平台机内自动质控,软件自动检测流程灵活可同时进行多种项目的检测具连续进样和随机进样能力快捷每小时最高可达260测试(V-Twin)

可在10分钟后出第一个结果

STAT能力即开即用的液体试剂测试仪具冷藏功能省时省力一台分析仪可进行最多的药物项目检测，减少设备维护时间经济重复使用的反应杯和最优化的试剂消耗量更低的总操作成本53免疫抑制药物(ISD)检测介绍54现有的免疫抑制药物CyclosporineTacrolimusSirolimusMPA55未来的免疫抑制药物FK778MPAEverolimusFTY720ISAtx247ERLMyfortic®SDZRADCertican®56免疫抑制药物的作用机理CyclosporineTacrolimusISAtx247SirolimusEverolimusMPAFTY720Antibody57为什么要进行药物浓度监测？??????????58ISD可能带来的危害ISD

治疗-

走钢丝死亡过量器官受损器官失效剂量不足急性排斥器官排斥移植失败重新移植透析ISD治疗药物毒害59优化个性化治疗方案60VivaE和V-Twin用于免疫抑制药物检测最常用的4种免疫移植药物检测环孢霉素(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸(MPA)西罗莫司(Rap)：即将上市

一台分析仪一家试剂供应商一套技术支持环孢霉素

最先在1976年从孢子木霉菌中分离得到的不溶于水的环状十一肽

器官移植的革命和里程碑

商品名:新山地明®(诺华),金格福

®(雅培)

全球销量超过10亿美元

钙调神经抑制剂

主要由肝内CytP450进行代谢25种以上已知的代谢产物

代谢产物无活性

必须要监测血药浓度

C2VsC062环孢霉素的副作用

肾毒性;

高血压;

高钙血症;低镁血症;高尿酸血症

头痛,震颤,腿部抽筋,抽搐

多毛症痤疮

恶心/呕吐,腹痛,腹泻

牙龈增生

63患者对新山地明的吸收情况

峰值基本上在服药后1∽2小时之间，但也有少部分在3∽4小时Cyclosporin

µg/L64环孢霉素的检测方法

样本:EDTA抗凝的全血样本

对母药的较特异性检测方法

谷值(C0),峰值(C2)

可参与质量评估体系

:AnalyticalServicesInternationalLtd

频率:

手术后初期

-每天（2∽3周）

长期

-每周，每月65Emit®2000环孢霉素特异检测

目前最特异的环孢霉素检测方法

与主要代谢产物无交叉反应

与HPLC(参考方法)有良好的相关性

出结果快(第一个结果10min)可提供C2测试方案66环孢霉素

–

为什么要进行

特异检测环孢霉素的代谢产物基本都没有活性

67

AM1AM9AM4NAM19Emit<0.37.3<0.33.0TDx(单)6.719.4不明显不明显Axsym6.910.8不明显不明显TDx(多)9619629与环孢霉素代谢产物的交叉反应(%)有关环孢霉素测定的几个问题测量钙调蛋白（Calmodulin）的活动在临床中不太可能测量曲线下面积（AUC）必须连续采集12份血液样本

–可操作性差测量C2(或C3

或C4)作为AUC的指标只对诺华的新山地明有效需要注意有吸收慢的病人需要保证时间准确(2h±10min)测量C0

值(谷值)最常用对于所有环孢霉素都容易操作69环孢霉素测定方法的评估结果

全血样本

Spiked样本

70常用的抗癫痫药物癫痫的发病率一般以每年每10万人口中有多少新发现的癫痫病人数来计算。国外报道数字每年为40～70/10万人口我国报道每年为35/10万左右，由此可以推断我国每年新发病癫痫患者约为40余万例。

目前，常用且需监测的抗癫痫药物主要有：

卡马西平（Carbamazepine)丙戊酸（ValproicAcid）苯妥英（Phenytoin)苯巴比妥（Phenobarbital）普里米酮（Primidone）乙琥胺（Ethosuximide）71为什么需要对抗癫痫药物进行浓度监测通过对抗癫痫药物血清浓度的监测来调整和控制病人的用药，从而获得更好的临床治疗效果确保病人服药的依从性确定药物间的相互作用为病人建立剂量与血药浓度间的关系抗癫痫药物的治疗指数（有效治疗浓度范围）窄不同的癫痫发作类型对药物治疗的反应是不同的蛋白结合情况对抗癫痫药物的治疗反应也会产生重要的影响72何时需要对抗癫痫药物进行浓度监测癫痫临床治疗中的常规血药浓度监测是指测定规律服用某抗癫痫药物6个半衰期后已达稳定的血药浓度，这属常规监测用一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作时，通过监测可以了解病人是否规律用药、代谢率是否加快、有无耐药现象等在临床上不易区分毒性反应和确定剂量时，特别是有效量和中毒量接近的药物，通过测定可以及时调整药量开始疗效尚可，治疗中突然无原因发作频繁时联合应用抗癫痫药物，需了解药物间的相互作用时伴发其他疾病(如肝、肾、胃、肠道疾病和低蛋白血症)时癫痫持续状态已用过一些药物，发作仍不能控制，再次用药需了解血中药物浓度，以决定再次给药剂量和速度时加服其它药物，有可能影响抗癫痫药物代谢时出现特殊的神经精神症状和不自主运动，怀疑是药物中毒时73抗癫痫药物的有效治疗浓度范围有些病人血药浓度可以比较低但不发作有些病人血药浓度可以比较高但不发生中毒每个病人都有各自的药物剂量反应曲线给出的每个药物的有效治疗浓度范围只是一种参考，每个病人的具体范围应该通过药物浓度的监测并结合临床表现来确定需要考虑的因素：药物的药代动力学参数、药物的代谢产物、药物与蛋白的结合情况、药物间的相互作用以及病人的代谢类型等。74卡马西平简介卡马西平是强效肝微粒酶诱导剂该药的治疗血药浓度及半衰期个体差异很大，容易出现不良反应其自身诱导的代谢和其他药物诱导的代谢，都能使卡马西平的血药浓度和药代动力学过程发生较大的改变75卡马西平的临床应用卡马西平是治疗癫痫简单部分性发作、复杂部分性发作及全身性强直-阵挛发作的首选药物该药也是治疗儿童癫痫伴中央颞区棘波的首选药物对复杂部分性发作疗效优于其他抗癫痫药，对神经运动性发作疗效好76卡马西平的不良反应不良反应临床表现心血管系统老年人，可诱致窦性心动过缓或完全性心脏阻滞呼吸系统诱发急性肺过敏反应神经系统共济失调、头晕、头痛消化系统食欲不振、口干、恶心、呕吐、腹泻或便秘泌尿系统1%的用药患者出现蛋白尿，个例有急性肾曲管坏死，急性非少尿性肾衰造血系统白细胞减少，再生障碍性贫血内分泌、代谢引起抗利尿剂激素异常分泌，出现低钠血症，血浆渗透压降低及水中毒特殊感官视觉障碍，一般见于大剂量时皮肤出现丘疹或伴有水泡，红斑疹等剥脱性皮炎

77卡马西平药物浓度检测的必要性临床上卡马西平时常单独给药或合并其他抗癫痫药物来治疗癫痫、周围神经痛、精神性疾病等卡马西平的有效浓度范围窄，个体差异大，血药浓度与其疗效和毒副作用的关系密切仅依靠临床观察，短期内难以判断疗效或毒性卡马西平的治疗一般从小剂量（如5mg/kg.d)开始，在血药浓度监测下1周左右开始逐渐加量，到2周左右加大剂量至10～20mg/(kg.d)78卡马西平药物浓度检测有效治疗血药浓度范围：

单用卡马西平时：4-12mg/L与其它药物合用时：4-10mg/LSyvaEMIT卡马西平检测试剂检测范围：

2-20mg/L采血时间：测谷值浓度，在下一次服药前抽血测峰值浓度，应在最后一次服药后6-8小时抽血79卡马西平与其它药物的联合使用卡马西平与苯妥因或苯巴比妥联用：

苯妥英和苯巴比妥为强药酶诱导剂，可加速卡马西平的代谢；而卡马西平本身又是一种酶诱导剂，可自身诱导，使代谢增加，血药浓度降低卡马西平与丙戌酸联用：

卡马西平的酶诱导作用可干扰丙戍酸的代谢，使其血药浓度降低。丙戍酸可增加卡马西平代谢物CBZ-E的血浓度，但并不增加卡马西平的血药浓度。因此这两种药物经常合用。80甲氨蝶呤简介甲氨蝶呤（MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似，是叶酸拮抗剂，属于抗代谢药物。甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的竞争性抑制作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5，10-亚甲基四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）的合成受阻，影响DNA的合成。81甲氨蝶呤的临床应用甲氨蝶呤（MTX）主要用于急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗常规剂量：30-40mg/m2

0.035W+0.1(W≤30)

小儿（W-体重，Kg)

1.05+(W-30)×0.02(W>30)成人大剂量：20mg/Kg/次或

1g/m2/次82甲氨蝶呤剂量与疗效的关系MTX抗肿瘤的作用强度与肿瘤对MTX的敏感程度有关；与给药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。大剂量MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障，血眼屏障，血睾屏障）；可扩散到血循环较差的实体瘤；可直接由血渗透至细胞膜内，维持有效的杀伤浓度，克服耐药。MTX有治疗作用的血清浓度：治疗开始后24小时为10μmol/L。83甲氨蝶呤的不良反应

不良反应发生率临床表现

消化道反应

7-39%恶心，呕吐，腹泻消化道粘膜炎

6-9%口腔溃疡，胃炎骨髓抑制

5-8%

全血减少肝功能受损2-8%一时性转氨酶胆红素升高肾功能受损1-7%血肌酐升高，少尿,无尿皮肤异常

1-4%红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏性皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发眼刺激症~1%眼烧灼感，痒，视力模糊中枢神经症状~1%头晕，头痛，抽搐，脑病84甲氨蝶呤剂量与毒性的关系MTX抑制恶性细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性作用。细胞中毒的严重程度和接触时间的关系比和浓度的关系更大；即作用时间长短比血药浓度更重要。MTX中毒的血药浓度：24小时

10μmol/L；48小时

1μmol/L；72小时

0.1μmol/L。MTX浓度在0.1μmol/L以下，既无疗效，也无明显的毒性作用。已受MTX抑制的细胞，要在血清MTX浓度低于0.02μmol/L时才能恢复合成DNA的能力。85甲氨蝶呤药物浓度检测的必要性病人的甲氨蝶呤代谢水平个体化差异大；MTX治疗不良反应多，且发生率高；大剂量使用MTX后，如果救援剂使用不及时或剂量不足，对于正常细胞的损伤将不可逆转;救援剂使用过量，又会大幅影响MTX的治疗效果；剂量使用不当会降低病人五年生存率，甚至造成直接死亡。86万古霉素简介盐酸万古霉素是来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素。国内由放线菌万23号所得产品主要含N-去甲基万古霉素，与万古霉素区别不太。1956年用于临床，但后来随着抗葡萄球菌半合成青霉素和头孢菌素的相继问世，以其经济安全的优势，出现了取代万古霉素的趋势。近年来，由于抗生素的滥用，耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及伪膜性肠炎日渐增多，万古霉素的应用又受到青睐。87作用机制对多数革兰阳性菌具有杀菌作用，抑制肠球菌属生长；抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同；本品与细胞壁前体D-丙氨酰-丙氨酸紧密结合，导致细菌细胞溶解；也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA合成。88临床应用耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，可作为临床治疗MRSA的首选用药；耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)感染，可作为MRSE感染首选用药；难辨梭菌(CD)感染，认为万古霉素是治疗伪膜性肠炎最有效的药物，需适时选用；（粪便移植）肠球菌感染，尤其在万古霉素敏感肠球菌所致的重症感染时仍应首选万古霉素。89主要不良反应据报道万古霉素不良反应发生率约8.29%；耳毒性是万古霉素最严重的不良反应，表现为听神经损害和听觉缺失，重者可致耳聋；肾毒性是万古霉素另一主要毒副作用，主要损伤肾小管，早期可有蛋白尿、管型尿，继之可出现血尿及尿量改变等；周围血白细胞减少、中性粒细胞减少以及血小板减少；过敏反应、药物热、腹痛、心脏骤停、尿崩症等；万古霉素为治疗MRSA等感染的首选药物，但其副作用大，通常不作为一线药物使用，只在常用抗菌药物无效或不能应用时使用。90监测万古霉素浓度的必要性万古霉素的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，血药浓度的治疗范围是血药浓度监测的重要指标；万古霉素峰浓度大于80mg/L时较常见听力损害，同时或相继使用其他耳毒性或肾毒性药物可使发生率升高；万古霉素血清谷浓变超过10mg/L是肾毒性发生率上升的危险因素之一；进行血药浓度监测，有利于实行个体化给药方案，减少肾毒性、耳毒性的发生率，缩短用药时间；有充分证据表明，对肾功能不全患者、老年患者、儿童患者、合并使用其它有肾毒性、耳毒性药物的患者、延长用药时间的患者进行TDM是必要的。91常用检测方法高效液相色谱法（HPLC）荧光偏振法（FPIA）均相酶放大免疫检测（EMIT）92监测指标AUC/MIC比值是判定万古霉素疗效的最好指标，AUC/MIC比值大于400时效果最好（往往MIC小于0.5mg/L）。临床上一般用谷浓度来替代该比值。传统上万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度25～40mg/L，谷浓度5～10mg/L。但现在一般要求谷浓度达到10mg/L以上。峰浓度血标本一般在静脉滴注结束后60min留取，谷浓度血标本则在给药前留取（4个服药周期左右达到稳态）治疗方案为万古霉素0.5g，q8h，静脉滴注。所有病例均进行血药浓度监测，对未达到血药峰、谷浓度的患者调整为1.0g，q12h。对高于血药峰、谷浓度的患者调整为0.5g，q12h。调整后3d再监测其血药浓度，经过1次或数次调整，直至血药浓度达到安全、有效范围。93相关政策卫生部颁发