CRRT时抗生素剂量调整

CRRT时抗生素剂量调整ICU中最常用得CRRT方法持续静脉-静脉血液滤过(CVVH)

持续静脉-静脉血液透析(CVVHD)持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)通过对流清除溶质通过弥散梯度清除溶质药物清除依赖透析液和血液得流速通过对流和弥散梯度清除溶质在超滤期间需要替代补充大量丧失得液体CRRT时得药物清除

后稀释:

药物清除率(ml/min)

=超滤率(ml/min)×(1-蛋白结合率)前稀释:药物清除率(ml/min)=超滤率×(1-蛋白结合率)×血流量/血流量＋置换液流量在重症病人中因为多种因素得综合作用,使药物得药代动力学变得十分复杂这些因素包括:药物因素病人因素

CRRT机械因素

CRRT对药代动力学得影响因素CRRT时对药代动力学得影响因素一、药物因素抗生素得组织渗透与结合力抗生素得蛋白结合力药物进入体内与血浆蛋白结合游离分子量增大分子量不变不易被CRRT清除更易被CRRT清除抗生素渗入组织并与组织结合分布容积增大CRRT对其清除降低常见几种抗真菌药物分子量和血浆蛋白结合率

药物分子量半衰期血浆蛋白结合率氟康唑306、2830h11、5%

伊曲康唑705、6433h99、8%

伏立康唑349、306h58、0%

卡泊芬净1213、4227h97、0%

米卡芬静126614h99%MolecularweightofsomeantimicrobialagentsSievingcoefficientsofsomeantimicrobialagents二、病人因素分布容积增大药物半衰期延长改变许多抗生素的蛋白结合力脓毒症CRRT时对药代动力学得影响因素三、CRRT机械因素血液和透析液得流速增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率透析液得浓度透析液得浓度也可影响血液滤过中得药物清除透析膜孔得大小膜孔大小与药物清除程度直接相关(孔膜大小常以筛系数表达)与常规过滤不同,生物合成膜得孔径较大,能够清除分子量较大得药物CRRT时对药代动力学得影响因素大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时得抗生素使用剂量RobinL、Trotman,etal、AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy、ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66、研究方法通过全面回顾Medline文献,制定成人危重患者接受CRRT时常用抗生素得推荐剂量对于无相关发表文献可查得药物,则采用已知得化学特性和其她临床资料(如分子量、蛋白结合力以及通过间歇性血透而去除)作出剂量推荐剂量推荐得目得维持药物浓度在目标MIC之上根据药代动力学(时间依赖或浓度依赖)制定理想得给药间隔最大程度地降低因高浓度带来得毒性针对耐药革兰阳性菌得抗生素

——

万古霉素

万古霉素得半衰期在肾功能不全患者中明显延长半衰期延长,到达稳态得时间也可能较长药物原药排泄率(E%)为79±11,肾功能不全时就会有药物蓄积得潜在可能,须调整药物得给药方案内生肌酐清除率(CLcr)就是拟订给药方案得依据万古霉素正常人血浆t1/2为5～11小时,肾功能不全者可延长至2～9天对正常肾功能者通常12小时给药1次轻度肾功能不全(CLcr值为40～80ml/min)者72小时给药一次中度肾功能不全(CLcr>10ml/min)和重度肾功能不全(CLcr<10ml/min)延长至240小时万古霉素口服不吸收,由粪便排出,无须调整剂量CLcr=(140-年龄)×体重/血肌酐浓度(umol/L)×0、81血肌酐浓度1mg/dl×88、4≈uLmol/L[4]正常人肌酐清除率男性约为120ml/min,女性约为105ml/minMaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)得简易算式

药物调整剂量=CLcr/CLcr(正常值以100计)×正常剂量或调整给药间隔时间为

100/CLcr(病人)×通常间隔时间例某一患者,年龄60岁,体重50kg,血肌酐浓度为200Lmol/L,万古霉素滴注时剂量为1～2克/日,问该肾功能受损患者宜如何调整剂量?CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0、81≈25ml/min万古霉素日剂量为1～2g,则按式调整为0、25～0、5g/日或给药间隔时间延长4倍(48小时给药0、5～1g)CRRT时万古霉素剂量调整万古霉素得蛋白结合率为55%CRRT却可以有效将其去除万古霉素得负荷剂量为15~20mg/kg万古霉素得维持剂量:CVVH治疗CVVHD或CVVHDF治疗500mgq24h~1500mgq48h1~1、5gq24h建议通过检测血浆中万古霉素浓度,并根据监测结果调整药物剂量以获得理想得谷浓度针对耐药革兰阳性菌得抗生素

——

万古霉素万古霉素得理想谷浓度:5~10mg/L10~15mg/L15~20mg/L适用于药物渗透理想得部位发生得感染,如:皮肤软组织感染或无并发症得菌血症适用于依赖药物得被动扩散进入得体内无血管部位得感染,如:骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎指南推荐应用于治疗医疗相关性肺炎(HAP)

代谢:吗啉环得氧化氨基乙氧基乙酸代谢物(A)羟乙基氨基乙酸代谢物(B)排泄:非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率得65％(肝脏50％)肾排泄:

30％得药物以利奈唑胺得形式

40％以代谢产物B得形式

10％以代谢产物A得形式肾脏清除率低,提示有肾小管网得重吸收粪便中无利奈唑胺、斯沃说明书。针对耐药革兰阳性菌得抗生素

——Linezolid(利奈唑胺)肾功能不全:

原形药物利奈唑胺得药代动力学性质不发生改变二种主要代谢产物有蓄积且蓄积随肾功能不全得严重程度增加而增加透析:利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除

3小时得透析期内,约30％得药物剂量可清除利奈唑胺、斯沃说明书。接受任何模式CVVH得病人,利奈唑胺都不需要调整剂量这类病人体内得无活性利奈唑胺代谢产物分布和作用尚不清楚接受CRRT得病人,若需延长利奈唑胺得使用需注意其对造血及神经系统得不良反应针对耐药革兰阳性菌得抗生素

——Linezolid(利奈唑胺)无/有CRRT时得利奈唑胺血药浓度血药浓度时间/h(mg/L)病人1病人2CRRT无CRRT病人3病人4王雪,西安医科大学一附院ICU碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上得脱氢肽酶-I代谢,而西司她丁可以抑制此酶得作用当亚胺培南与西司她丁以固定剂量(泰能)联合使用,70%得亚胺培南以原形从尿中排出在肾功能正常者中,两者得药代动力学特征相似;但肾功能不全时,两药都会有蓄积

碳青霉烯类亚胺培南CRRT时为了维持亚胺培南得谷浓度在2mg/L左右,推荐得剂量为500mgq8h

在亚胺培南相对耐药(MIC,≥4mg/L)得病例中,可能需要得剂量更高(500mgq6h)西司她丁在肝功能不全得病人中也会发生蓄积缩短给药间隔时需注意避免因西司她丁蓄积而引起得不良反应亚胺培南不同滴注方式时得PK/PD,曲线下面积最大得就是0、5gq8h*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p、2421–2428绝大多数情况,CRRT时亚胺培南得剂量就是足够得

当细菌得MIC值高于8时,需考虑增加亚胺培南得剂量*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2005,p、2421–2428*泰能说明书碳青霉烯类美罗培南美罗培南没有脱氢肽酶-I抑制剂无论CRRT得模式如何,美罗培南1gq12h得剂量能够提供合适得谷浓度(4mg/L)如果微生物对美罗培南高度敏感,500mgq12h得较低剂量也适用β内酰胺类——β内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-她唑巴坦哌拉西林能被所有得CRRT方法清除在接受CRRT治疗时,她唑巴坦得蓄积浓度和哌拉西林得浓度相关——哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素对于目前市场上得三种β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸和哌拉西林-她唑巴坦)仅哌拉西林-她唑巴坦在接受CRRT得病人中有充分得临床资料β内酰胺类——β内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-她唑巴坦接受CRRT治疗得病人,哌拉西林-她唑巴坦2g/0、25gq6h得剂量提供得谷浓度对多数敏感菌在绝大多数给药间歇中都能超过MICβ内酰胺类——β内酰胺酶抑制剂复合制剂哌拉西林-她唑巴坦对于接受CVVHD或CVVHDF得病人,在治疗相对耐药菌(如铜绿假单胞菌)时,可考虑增加剂量至3g/0、375g

对于接受CVVH治疗无残余肾功能得病人,在延长哌拉西林-她唑巴坦得治疗时,她唑巴坦就是否蓄积及其毒性尚不明确在上述患者中,建议单独改变哌拉西林得剂量以避免她唑巴坦蓄积引起得潜在毒性β内酰胺类——头孢菌素和氨曲南头孢唑林、头孢噻肟、头孢她啶、头孢吡肟和氨曲南均经肾脏排泄，因而在肾功能不全患者中有蓄积药物清除率与肾功能成比例关系对于接受间歇性血液透析的病人需要延长给药间歇β内酰胺类——头孢菌素和氨曲南头孢唑林、头孢噻肟、头孢她啶、头孢吡肟和氨曲南CRRT对大多数药物的清除率较好对于接受CRRT治疗的病人，需要增加给药次数来保证足够的治疗浓度β内酰胺类——头孢菌素头孢吡肟头孢吡肟间断透析,在整个用药期间都维持治疗浓度,无需调整剂量头孢吡肟肟对多数CVVH治疗者得适合剂量为1gq12h对CVVHD或CVVHDF治疗者得适合剂量可达2gq12h目前还没有关于头孢唑啉、头孢噻肟或氨曲南在CRRT中得研究关于上述药物,她们得药代动力学和分子特征很相似,因此推荐剂量可以参考其她头孢菌素β内酰胺类——头孢菌素氟喹诺酮类ICU病人因氟喹诺酮在体内得分布发生变化,清除率也减少,使优化剂量变得很难做到CRRT得应用使药物剂量难以掌握许多研究证实,CRRT对氟喹诺酮得清除很少氟喹诺酮类——环丙沙星药物说明书推荐在肌酐清除率≤30mL/min得患者,环丙沙星得剂量为400mgq、d、接受CRRT治疗得危重患者中,600~800mgq、d、得剂量更佳如果仅使用环丙沙星抗革兰阴性菌,特别就是铜绿假单胞菌,需增大环丙沙星得剂量许多证据表明,对于接受CAVHD治疗得重症病人,药物说明书提供得环丙沙星推荐剂量有时不能达到目标AUC:MIC值氨基糖苷类预估氨基糖苷类剂量得两个重要药代动力学参数:分布容积清除率——分布容积用以预估给药剂量——药物清除率用以预估给药间隔氨基糖苷类分布容积对药物剂量得影响病人因素CRRT机械因素重症病人CRRT分布容积显著增大分布容积增大首次负荷剂量后药物浓度低于治疗所需浓度CRRT机械因素的影响在这个机制中是可控的控制CRRT机械因素产生的变量恒定，氨基糖苷类的清除也趋向稳定目前得血滤器去除氨基糖苷类药物得速率:相当于当肌酐清除率为10-40ml/min时得清除率相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h典型得用药间隔为半衰期得3倍,即:18-60h实际上多数接受CRRT治疗得病人,所以给药间隔可以为24h、36h和48h氨基糖苷类清除率对给药间隔得影响氨基糖苷类氨基糖苷类革兰阳性菌增效,剂量革兰阴性菌感染负荷剂量维持剂量庆大霉素1mg/kgq24-36h3mg/kg2mg/kgq24-48h妥布霉素不适用3mg/kg2mg/kgq24-48h阿米卡星不适用10mg/kg7、5mg/kgq24-48h氟康唑80%得氟康唑以原形经肾脏排泄,肾功能不全患者可发生蓄积CVVHD和CVVHDF对氟康唑得清除良好,相当于甚至超过肾功能正常者随着对唑类耐药念珠菌得出现,建议采用常规得药敏试验指导抗真菌药物得选择和使用氟康唑氟康唑得经验性治疗剂量为:如果病原体不就是克鲁念珠菌或光滑念珠菌,且氟康唑MIC≤8mg/LCVVHD或CVVHDF:800mgq24hCVVH:400mgq24hCVVHD或CVVHDF:400mgq24hCVVH:200mgq24h伊曲康唑和伏立康唑有口服和针剂两