2024年度雨露肝霖白皮书 -部分3

212有研究显示,基线HBSAg水平越低发生HCC的风险越低。并且HCC术后复发率高也与高HBSAg水平相关,HBSAg水平越低HCC患者的预后越好。干扰素单药或联合治疗降低HBVDNA的同时有效降低HBSAg水平以及进一步实现HBSAg清除,逆转肝硬化,降低HCC根治术后的复发。3.聚焦肝硬化,肝硬化患者的全治策略HBV相关HCC发生的最关键的危险因素即乙肝肝硬化。一项研究提示肝硬化患者疾病进展风险更高,即使是HBVDNA阴性的代偿期肝硬化患者如不进行抗病毒治疗,HCC累积发生率显著高于接受抗病毒治疗的其他患者,未接受任何抗病毒治疗患者HCC累积发生率高达26.4%。另一项美国的单中心回顾性研究显示HBVDNA阴性肝硬化患者抗病毒治疗后HCC发生率显著降低。《慢性乙型肝炎防治指南》2022版推荐:临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,无论其ALT和HBVDNA水平及HBeAg阳性与否,只要HBSAg阳性均建议抗病毒治疗。肝硬化代偿期患者首选PEG-IFN或联合NAs治疗,追求临床治愈,降低HCC的发生风险;失代偿肝硬化患者建议口服NAs治疗再代偿后可联合PEG-IFN治疗。另外,一项研究显示HBSAg阴性的乙肝肝硬化患者,累计HCC、死亡、肝移植的发生率均高于无肝硬化患者。213因此对于HBSAg阴性的乙肝肝硬化患者不要"一刀切",若已通过抗病毒治疗实现临床治愈的乙肝肝硬化患者,建议维持、巩固治疗至肝硬化逆转。隐匿性乙肝肝硬化患者(血清或肝组织HBVDNA阳性)立即治疗,HBvpre-S/S突变株感染导致的乙肝相关肝硬化患者HBVDNA阳性立即治疗,HBVDNA阴性根据肝活检后决定是否抗病毒治疗。由窦晓光教授牵头的全国前瞻性多中心临床研究"终结"计划于2023年正式启动,目的在于评价聚乙二醇干扰素2b(PEGIFNu-2b)治疗对于预防HBV相关肝癌高风险患者肝癌发生,以及肝癌根治术后患者肝癌复发的有效性和安全性,为临床实践提供依据。总结降低HBV相关HCC发生措施预防新发HBV感染筛查-诊断-治疗早诊-早治-全治临床治愈-逆转肝硬化乙肝肝硬化的全治策略乙肝肝硬化的患者疾病进展风险及肝细胞癌发生率高,应该积极抗病毒治疗·乙肝肝硬化患者停药标准:HBSAg阴转+抗-HBs阳性+肝硬化逆转本文图片引自窦晓光教授幻灯(大会现场拍摄)214【会议撷萃】王贵强教授:慢性HBV感染临床治愈研究进展编者:2024年11月21日-23日,由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的"中华医学会第十八次感染病学学术会议"在湖南长沙隆重召开。11月23日上午,来自北京大学第一医院的王贵强教授进行了有关"慢性HBV感染临床治愈研究进展"的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。我国最新发表的乙肝流调数据显示,2020年我国的HBSAg流行率为5.86%,全国有约7500万慢性HBV感染者。2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》将"临床治愈(或功能性治愈)"定义为:停止治疗后仍保持HBSAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBVDNA检测不到、肝脏生化学指标正常,肝脏组织病变改善。但因患者肝细胞核内CCCDNA未被清除,因此存在HBV再激活和发生肝癌(HCC)的风险。最新版AASLD和EASL指南定义"临床治愈"为:停止治疗后24周持续HBSAg<0.05IU/mL,HBVDNA(-),HBSAb+/-,HBeAg(-)。2022年《中国慢性乙型肝炎防治指南》正式将"追求临床治愈"写入推荐意见。此前已有大量研究表明,NAs经治的优势人群联合聚乙二醇干扰素a(pegIFNu)治疗可获得较高的临床治愈率。在AASLD2024大会上,全国多中心、随机对照、优效设计的派格宾注册III期临床试验结果发布,该研究的主要临床结局是停药后随访24周结束的HBSAg清除率。研究纳入:1)HBVDNA<100IUmL、HBeAg<10COI、HBSAg<1500IU/mL的核苷经治慢乙肝患者,随机分配至三个治疗组:TDF单药治疗 (组1)、TDF联合pegIFNu-2b180ygW(组2)和TDF联合pegIFNu-2b9OYgW(组3);2)初215治患者,接受TDF联合pegIFNu-2b180ugW治疗(组4)。组1中的患者在第48周可选择继续TDF单药治疗(组1a)或加用pegIFNu-2b180gW (组1b),大部分患者均选择加用pegIFNu-2b。为了降低患者的不良反应、提升患者依从性,pegIFNu-2b采用间歇给药方式,治疗8周,停药4周,以12周为一个治疗周期,反复进行。研究过程中患者依从性良好,脱落率较低。FAS分析显示,pegIFNu-2b180ugW联合TDF治疗组(组2)治疗结束时,33.9%获得HBSAg清除,停止所有药物后24周(EOF)HBSAg清除的维持率达90.2%,31.4%的患者维持HBSAg清除,而TDF单药治疗组(组1a)仅0.8%。pegIFNu-2b9OYgW联合TDF治疗组(组3)治疗结束时的HBSAg清除率为25.2%,相比TDF单药组(组1a)也达到了更高的HBSAg清除率,停止所有药物后24周HBSAg清除的维持率达96.8%。PPS分析得出了相似结果。所有获得HBSAg清除的患者HBVDNA均检测不到,因此获得HBSAg且HBVDNA检测的患者比例及持久性与获得HBSAg清除的数据相同。亚组分析显示,患者基线HBSAg水平越低,HBSAg清除率越高。停药后随访24周,HBSAg<100IUmL的患者中有66.7%获得HBSAg清除,HBSAg≥100IUmL且<500IU/mL的患者中有37.8%获得HBSAg清除。停药后随访24周,除了31.4%的患者获得HBSAg清除外,还有近30%的患者实现HBSAg<100IU/mL,这部分患者可能在后续随访过程中获得HBSAg清除。在HBeAg阳性初治患者中,治疗结束时46.4%的患者获得HBeAg清除、40.0%的患者获得HBeAg血清学转换,在停药后随访24周时分别升高至51.2%和46.7%。由于这部分患者的基线HBSAg水平较高,因216此目前疗程内的HBSAg清除率较低。FAS分析显示,治疗结束时,9.5%的患者获得HBSAg清除,停药后24周的HBSAg清除率为7.6%。PPS分析得出了相似结果。小结:·NA经治的慢乙肝患者经联合pegIFNu-2b治疗的HBSAg清除率超30%,停止所有药物后的持久性超90%,且所有患者的HBSAg清除均伴随HBVDNA检测不到。较低的基线HBSAg水平与较高的HBSAg清除率显著相关。HBeAg阳性的初治慢乙肝患者经pegIFNu-2b联合TDF治疗可诱导高HBeAg清除率和HBeAg血清学转换率。该研究证明,基于pegIFNu-2b的治疗可使部分患者获得临床治愈,且停药半年后仍有较高的持续应答率。目前在研的抗HBV药物靶点主要包括靶向病毒或靶向人体免疫应答。所有药物的研发都是在抗病毒治疗有效的基础上联合新药以追求临床治愈。目前小核酸类药物是新药研究的热点,包括siRNA(小干扰RNA)和ASO(反义寡核苷酸)。小核酸类药物可以通过靶向mRNA和pgRNA,抑制HBV抗原产生和病毒复制,在降低HBSAg方面初见效果。Elebsiran(BRll-835,VIR-2218)在本次AASLD2024大会中也发表了最新研究结果。研究纳入NA经治、HBVDNA<10ru/mL、HBSAg>100且≤3000IU/mL的慢乙肝患者。随机分为三组:pegIFN单药治疗;Elebsiran200mg+pegIFNa;Elebsiran100mg+pegIFN。217患者接受治疗后HBSAg快速下降,48周治疗结束时,Elebsiran200mg+pegIFNu组、Elebsiran100mg+pegIFNu组和pegIFN单药组分别降低2.47logOIu/mL、3.011ogOIu/mL和1log1oIU/mL。Elebsiran联合pegIFN治疗显著提高了HBSAg的降幅。48周治疗结束时,Elebsiran200mg+pegIFNu组、Elebsiran100mg+pegIFN组和pegIFN单药组分别有26.3%、33.3%和5.6%的患者获得HBSAg清除。实现HBSAg清除的患者其基线HBSAg水平均<1500IU/mL。HBSAg清除的患者中有83.3%同时获得了HBSAg血清学转换。小结:·在获得病毒学抑制、基线HBSAg>100且≤3000IU/mL的慢乙肝患者中,Elebsiran联合pegIFNu治疗的HBSAg清除率近30%。·200mg或100mgElebsiran联合pegIFNu治疗可获得相似的HBSAg清除率和HBSAg血清学转换率。·所有实现HBSAg清除的患者其基线HBSAg水平均<1500IU/mL。·Elebsiran和pegIFNu联合治疗在获得病毒学抑制的慢乙肝患者中通常是安全且可耐受由于本研究未进行停药随访,因此对于患者停药后的复发情况仍未知。BepirovirsenIIb期B-clear研究:纳入HBVDNA<90IU/mL、HBSAg>100IU/mL的核苷经治患者及HBVDNA>2000IU/mL、HBSAg>100IU/mL的初治患者。在治疗结束时,26%的患者获得HBSAg清除,治疗结束后随访24周降至10%以内,复发率较高。B-TogetherIIb期研究:与Bepirovirsen单药治疗(B-clear)相比,Bepirovirsen序贯pegIFNu显著降低停药后复发率,且更早序贯pegIFNa的复发率更低。218与Bepirovirsen单药治疗相比,JNJ-3989 (siRNA)序贯Bepirovirsen可进一步提高HBSAg清除率。用于治疗肝癌的TCR-T细胞疗法也在慢乙肝治疗中带来新的希望。SCG101在AASLD2024大会中发布的最新临床数据表明,SCG101治疗可诱导11112晚期HBV-HCC患者血清HBSAg降低1.0-4·6log1OIU/mL,并维持HBSAg<100IU/mL达1年无反弹,33%的患者获得HBSAg清除。总结:当前慢乙肝的治疗策略已明确:靶向病毒复制+靶向宿主免疫。以NAs等抗病毒药物为基础,快速抑制病毒,使免疫治疗发挥最大的疗效,协同清除HBV病毒。本文图片引自王贵强教授幻灯(大会现场拍摄)219【会议撷萃】张文宏教授:慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索编者:2024年11月21日-23日,由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的"中华医学会第十八次感染病学学术会议"在湖南长沙隆重召开。11月22日下午,复旦大学附属华山医院张文宏教授进行了有关"慢性乙型肝炎功能性治愈理念及治疗探索"的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。功能性治愈是当前慢乙肝治疗的理想目标,"功能性治愈"的最新定义为:停止治疗后24周,维持HBSAg<最低检测下限(LLOD),无论是否伴有抗-HBs的产生,且HBVDNA<LLOD。一项新加坡的荟萃分析表明,核苷(酸)类似物(NAs)停药后,亚洲人相较于白种人更难获得HBSAg清除,并且亚洲人与白种人停用NA的HBSAg临界值不同。相比于NAs停药时HBSAg<100IU/mL的亚洲患者,HBSAg<1000IU/mL的患者HBSAg清除率更低。停药时的qHBSAg临界值、种族和随访时间可预测HBSAg清除,但对于病毒学复发和生化学复发并非如此,因此应谨慎考虑NAs停药。已有大量的研究就HBSAg清除开展了一系列探索,PEGIFN治疗的真实世界数据表明,HBSAg低水平的HBV感染者可受益于RGT策略,且基线HBSAg水平越低,HBSAg清除率越高。在基线HBSAgs100IU/mL的患者中,HBSAg清除率可高达65.6%。"绿洲"项目基于来自中国的大规模真实世界数据,旨在评估聚乙二醇干扰素α(PEGIFNu)治疗对具有不同抗病毒治疗史和基线HBSAg水平的慢乙肝患者在功能性治愈和肝癌风险降低方面的效果。项目阶段性数据显示,在基线HBSAg500IU/mL的患者中,无论治疗史如何,无论是PEG220IFN单药治疗还是PEGIFN+NA联合治疗,基于PEGIFN治疗48周时患者的HBSAg清除率都很高(单药:28.0%-33.3%;联合:18.1%-28.6%)。在基线HBSAg>1500IU/mL的患者中,通过基于PEGIFN的治疗后可以显著降低HBSAg水平,但治疗48周的HBSAg清除率较低。因此,目前迫切需要开发针对非优势人群、以功能性治愈为目标的新药,以满足临床需求。现有的治疗药物围绕HBSAg清除开展探索性研究,但部分药物的持久性不佳、复发率高。因此选择停止所有治疗药物后24周作为评估持续应答的时间点,如果HBSAg持续24周均为阴 性,则不论是自发性的、还是NAs或PEGIFN治疗所实现的HBSAg清除持久性可以达到约90%。新药的研发也应立足以"功能性治愈"作为临床研究终点。正在探索中的慢乙肝功能性治愈药物:靶向抑制病毒药物和免疫调节药物。现有的NAs主要通过抑制DNA聚合酶来阻碍HBV病毒复制,但对于CCCDNA无抑制作用,病毒仍持续转录、翻译,导致HBSAg难以清除。目前,进入II期临床试验的乙肝新药仅有3项:Bepirovirsen、Morphothiadin、NASVAC(中国退出研究)。Bepirovirsen是其中唯一一个以功能性治愈为主要研究终点的药物。BepirovirsenIIb期B-clear研究:纳入的核苷经治患者中有72%的患者HBSAg≥1000IU/mL,而在初治患者中有83%。在治疗结束时,分别有26%和29%的患者获得HBSAg清除,但治疗结束后随访24周降至10%以内,复发率较高。Bepirovirsen目前已启动以基线HBSAg≤3000IU/mL患者实现功能性治愈的比例为主要终点的III期临床试验。预计单独使用Bepirovirsen治疗可能无法获得较高的功能性治愈率,但作为快速降低HBSAg的药物,或许可以成为联合治疗的基石。221免疫调节治疗的方法包括调控适应性免疫及先天免疫。探索中的适应性免疫调节方法包括通过治疗性疫苗接种、检查点抑制(如阻断PD1/PDL1或CTLA4,/CD28相互作用)以及通过提供工程化T细胞或抗体进行补充。先天免疫调节剂包括IFNu(已在临床上使用,具有多效性抗病毒和免疫调节作用)、toll样受体激动剂(如TLR7/8)、RIG-I、STING激动剂和淋巴毒素。华山医院团队近期发表的RCT研究表明,对于非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者,从NAs转为PEGIFN治疗48周的HBSAg清除率显著高于NUC停药组(21.5%VS.9.0%)。所有获得HBSAg清除的患者的基线HBSAg均在1500ru/mL以下,因此仍有广阔的功能性治愈药物联合治疗的研究空间。实现功能性治愈的目标需要满足:完全抑制HBVDNA复制、抑制CCCDNA和整合HBVDNA产生的HBSAg、恢复宿主固有免疫和整合HBVDNA特异性免疫。联合治疗策略:抑制复制士降低抗原士刺激免疫。目前以ASO和siRNA为核心的联合治疗方案共有5项进入临床II期研究阶段。Bepirovirsen和Daptom(siRNA)将开展联合治疗探索B-UNITED,旨在评估Bepirovirsen和两种不同剂量Daptom的序贯用药在NA经治慢乙肝患者中的安全性和有效性,主要研究终点是实现功能性治愈的受试者人数。222PBGENE-HBV是进入临床阶段的首个靶向HBV的体内基因编辑疗法,旨在通过消除CCCDNA,同时灭活整合在肝细胞中的HBVDNA,从而实现持久HBSAg清除和功能性治愈,目前已启动I期临床项目,但该药物仍处于较早期阶段。总结:功能性治愈是慢乙肝治疗的理想目标,其最新定义为停药24周后维持HBVDNA阴性和HBSAg清除。功能性治愈为终点的新药研究进展中,ASO类药物是首个进入II期临床试验的药物。BepirovirsonIII期研究立足功能性治愈进行设计,期待更多研究结果出炉。围绕基石药物开展的联合治疗是功能性治愈的探索方向,初步结果显示某些联合方案能进一步提高HBSAg清除率,拓宽治疗人群,期待探索更多更有效的联合治疗方案。本文图片引自张文宏教授幻灯(大会现场拍摄)223【会议撷萃]王福生院士:儿童慢乙肝抗病毒治疗和临床治愈编者:2024年12月13日-15日由《中华医学杂志》社有限责任公司、中华肝脏病杂志编辑委员会主办的"第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议"在云南昆明召开。12月14日下午,来自解放军总医院第五医学中心的王福生院士进行了有关"儿童慢乙肝抗病毒治疗和临床治愈"的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。1.现慢乙肝临床治愈率低,部分问题待解决我国乙肝现诊断率不足25%,治疗率仅10%,乙肝负担仍然严重。90-95%的成人急性HBV感染可自愈,对于慢乙肝患者,抗病毒治疗能有效抑制病毒、控制疾病进展,但临床治愈率仅3-7%,现有药物的乙肝临床治愈率急需提高。慢乙肝治疗仍存在未解决的病毒学和免疫学问题,比如:为何部分病人容易获得功能性治愈?慢乙肝免疫耐受的关键因素?临床功能性治愈与免疫治疗?为何低龄儿童慢乙肝治愈率高?2.慢乙肝临床治愈在研新型药物2002年报道了首例过继免疫细胞治愈慢乙肝的病例,但此方案风险较高、供体难求、术后需长期免疫抑制治疗,重复难度大。不过仍提示免疫治疗在乙肝临床治愈中的价值。224目前乙肝临床治愈存在如何抑制乙肝病毒的复制、清除病毒库、清除HBSAg这3方面的问题,核苷类药物及干扰素对于抑制病毒复制疗效较好,现在研药物多针对后两方面,如在研的siRNAs、入胞抑制剂等。3.慢乙肝儿童应尽早治疗以追求更高临床治愈率乙肝病毒慢性感染多起始于围产期或婴幼儿时期感染,慢性化率整体较高。对于免疫控制期慢乙肝儿童,抗病毒治疗时年龄越小,乙肝临床治愈率越高,且复发率低。湖南省儿童医院的研究也支持该观点,研究示起始治疗年龄越小,临床应答率越高,1-3岁组较其他较大年龄组患儿治疗后出现HBSAg转阴时间更早。曾庆磊教授团队的研究纳入10名2-8岁慢乙肝儿童,予以TAF联合聚乙二醇干扰素-2b (pegIFNu-2b)治疗,4人达临床治愈,另2人HBSAg转阴。同样提示儿童抗病毒治疗有较高临床治愈率。既往研究纳入32名高病毒血症、ALT正常或轻度升高的儿童,基于干扰素u(IFNu)治疗后18例获得临床治愈,所有患儿均未出现严重不良反应,低龄期免疫耐受期(IT期)患儿抗病毒治疗更容易实现临床治愈,IT期患儿抗病毒治疗安全、有效。4.1岁以下HBV感染患儿早发现早治疗,获更高治愈机会6个月内的婴儿感染HBV,属于急性感染,基于我们前期发现,尽早抗病毒治疗,临床治愈率高,转归越好,因此我们提出科学假设:婴幼儿尽早抗病毒治疗,更有可能实现治愈。225近期我们团队的研究纳入28例HBeAg阳性慢乙肝婴儿,在其出生6个月后进行抗病毒治疗,发现HBVDNA清除可达100%,HBeAg血清学转换率为96.4%。28例患者HBVDNA清除平均时间为6个月,HBeAg清除平均时间为7个月,HBSAg清除平均时间为6个月,显著快于成人。进一步证实1岁以下婴儿慢乙肝治疗效果佳。尽早发现慢乙肝尤为重要,但HBSAg筛查较晚,多于8月龄时进行。现建议在出生后、1月龄时注射完第1、2针乙肝疫苗后,3月龄时进行HBSAg筛查,早评估早治疗,抓住临床治愈机会。5.儿童抗病毒治疗效果佳的可能机制与展望儿童与成人慢乙肝比较,HBV特点、免疫特点、肝细胞增殖和肝脏生长、抗病毒治疗这4个方面均存在差异,简言之婴儿肝脏较小,乙肝病毒被抑制后新生肝细胞无病毒感染;病毒库小,在肝脏生长过程中CCCDNA浓度降低。但现仍存在一些需要回答的问题,如为什么临床治愈与儿童的更小年龄呈正相关,儿童抗病毒治疗高应答率的原因,最佳抗病毒治疗时机,具体治疗方案等;多中心、大样本研究仍值得期待。针对儿童乙肝治疗存在的求治无门、诊治无据问题,2024年3月发布了《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》实现我国乙肝防治"有据可依"。目前证据多支持IFN联合NAs的治疗方案优于IFN单药,与NAs单药的差异需进一步评估。现仍存在一些尚待研究和解决的问题:2261.对HBV高暴露风险的婴幼儿,进一步完善和优化HBV感染的早筛早诊、规范治疗的管理策略,降低疾病进展风险。2.待开展多中心队列研究,阐明儿童HBV感染自然史和临床分期特点,为儿童CHB的诊治提供更高质量的循证医学证据。3.仍需完善和优化12岁以下儿童HBV感染抗病毒治疗方案,明确其长期安全性和有效性。探索现有抗病毒药物用于2岁以下HBV感染婴幼儿治疗的安全性和有效性。2024年7月20日启动的"幸福一生"儿童乙肝临床治愈公益项目,旨在通过优化治疗方案来帮助更多乙肝儿童获得临床治愈,摆脱疾病困扰。(本文图片引自王福生院士幻灯)227【会议撷萃]窦晓光教授:慢性乙型肝炎临床治愈优势人群、中华肝脏病杂志编辑委员会主办的"第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议"于云南昆明隆重召开。12月14日上午,来自中国医科大学附属盛京医院的窦晓光教授进行了有关"慢性乙型肝炎临床治愈优势人群"的专题报告。肝霖君与您分享其中精彩内容。1.慢乙肝患者的治疗目标慢乙肝(CHB)患者治疗的基本目标是通过最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生(肝功能恢复正常),延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症发生,改善生活质量、延长生存时间,降低传播,最终实现临床治愈。与HIV的"功能性治愈"概念不同,庄辉院士在2024年的全国感染病年会提出的CHB患者的临床治愈标准包括:HBVDNA<10IU/mL;HBSAg<0.05IU/mL(伴或不伴抗-HBs阳转);HBeAg血清学转换(抗-HBe阳性或阴性);ALT<正常值上限;肝组织病理学改善;巩固治疗24周;停药后24周的上述指标仍维持不变。2.指南推荐慢乙肝的治疗方案《慢性乙型肝炎防治指南》2022版中对于CHB的治疗药物包括核苷(酸)类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素(PEGIFN)。对于失代偿的乙肝肝硬化患者,再代偿的比例较高,因此可以再次使用PEGIFN进行治疗。NAs治疗后HBVDNA定量<检测下限、HBeAg阴转,且HBSAg<1500ru/mL时,结合患者意愿可考虑加用PEGIFN-治疗,以追求临床治愈。另外,指南需要不断更新以适应新的治疗进展,而选择优势人群进行治疗是提高临床治愈率的关键策略。3.慢乙肝临床治愈的优势人群结合"珠峰"、"破冰"等多项临床研究项目,《加速消除乙型肝炎病毒感染:扩大预防和治疗专家建议》提出,NAs治疗后HBVDNA定量<LLOQ,HBeAg阴性,HBSAg<1500ru/mL为临床治愈的优势人群结合患者意愿,可考虑加用PEGIFN-o治疗,以追求临床(功能性)治愈。228对于CHB初治患者,如HBeAg阴性,且HBVDNA<1000lu/mL特别是HBSAg<500lu/mL,为临床治愈的优势人群,结合患者意愿,可用PEGIFN-o单药和联合NAs治疗,以追求临床治愈。慢乙肝儿童也是临床治愈的优势人群,多项研究证据表明,慢乙肝儿童经IFN治疗的疗效优,临床治愈率可达40%以上,且年龄越低临床治愈率越高。对于复发再治疗患者,包括核苷停药复发患者和临床治愈后复发患者,复发后接受PEGIFN-再治疗后的临床治愈率较高。总结:基于PEGIFN-u单药或联合NAs的治疗策略,慢乙肝临床治愈优势人群包括NAs经治患者、停药复发再治疗患者以及部分初治患者,其中初治患者中有HBeAg阴性患者、前期定义的所谓"IHCs"人群和儿童CHB患者。未来也希望多靶点药物联合治疗的中国方案能够尽快落地实施,以治愈更多患者。本文图片引自窦晓光教授幻灯(大会现场拍摄)229【会议撷萃耿嘉蔚教授:慢乙肝免疫耐受期诊疗进展及临床研究、中华肝脏病杂志编辑委员会主办的"第十六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议"在云南昆明隆重召开。12月14日上午,来自云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授进行了有关"慢乙肝免疫耐受期诊疗进展及临床研究"的专题报告,报告中也介绍了"启航项目"的阶段性成果,肝霖君与您分享相关精彩内容。一、免疫耐受期患者的诊疗概况免疫耐受期是指机体免疫系统接受特定抗原作用后产生的特异性无应答状态,具体原因尚未完全阐明。但目前临床上还没有特定的免疫学指标来界定这种无应答状态,因此各指南均以血清学指标来界定,总体来说通常是指HBeAg阳性、HBVDNA高水平、ALT持续正常、肝脏组织病理学检查无明显炎症或纤维化,但各指标的具体数值又因指南的不同而略有差异。根据庄辉院士团队的一项研究,全球约有5940万例免疫耐受期患者,我国免疫耐受期患者约占总感染人数的18%,总计超过1500万人。各国指南对于免疫耐受期患者是否应积极抗病毒治疗尚存在争议。尽管有证据显示,免疫耐受期患者接受抗病毒治疗可以防止疾病进展,降低终末期肝病事件的发生。但仍有部分质疑的声音不赞成免疫耐受期患者接受抗病毒治疗,总结来说存在两个尚待解决的重要关注点:230关注点一:从终末期肝病事件发生风险的角度来看,免疫耐受期患者是否需要积极抗病毒治疗?2018年韩国的一项单中心队列研究显示,未治免疫耐受期患者发生肝癌及死亡/肝移植的风险是经治免疫活动期患者的2.23-2.73倍。2023年另一项来自韩国的meta分析表明,未治免疫耐受期患者的肝癌发病率及死亡率与经治免疫活动期患者相似。尽管两项研究的结论有所差异,但证实一点:未治疗的免疫耐受期患者的终末期肝病发生风险不低于经治免疫活动期患者。而2017年的一项韩国单中心队列研究比较了87例经治与397例未治免疫耐受期患者的肝硬化及肝癌风险,结果显示经过抗病毒治疗,免疫耐受期患者发生终末期肝病事件的风险明显降低。上述研究表明免疫耐受期患者应该积极抗病毒治疗以降低远期不良结局事件的发生风险。关注点二:免疫耐受期患者接受抗病毒治疗的疗效如何?回顾免疫耐受期患者接受抗病毒治疗的文献发现,免疫耐受期患者仅接受核苷类药物治疗的疗效不佳,且停药后易复发。国内一项随机对照研究显示,46例免疫耐受期儿童经干扰素c(IFNu)治疗12周再联合或不联合拉米夫定治疗72周,最终有32.6%的患者实现HBeAg血清学转换,21.7%的患者实现HBSAg阴转,提示先接受(PEG)lIFN治疗,再加用核苷类药物治疗可能可以提高疗效。耿嘉蔚教授团队多年来持续关注免疫耐受期患者的诊疗,曾于2020年在《中华传染病杂志》上发表综述。又于2024年在ReviewsinMedicalvirology上发表了有关免疫耐受期(包括儿童和成人)的治疗和肝癌发生率的系统综述及荟萃分析,该研究共纳入23项研究,其中7项儿童相关,16项成人相关,共包含5471例免疫耐受期患者 (321例儿童,5150例成人),研究结果表明,从肝癌发生风险角度来看,免疫耐受期患者仍有发生肝癌的风险(3.03例/1000人年),若不予治疗,转换为HBeAg阳性不确定期患者,其肝癌发生风险明显增加。231从是否抗病毒治疗的角度来看,相较于随访观察,抗病毒治疗可有效提高免疫耐受期患儿的HBVDNA阴转率(RR=6.83)及HBSAg阴转率 (RR=9.49)。在成人患者中观察到相似的结果,抗病毒治疗可使成人患者的病毒学应答率提高25.84倍,HBSAg阴转率提高7.35倍。该结果表明对于免疫耐受期患者,无论是儿童还是成人,仅依靠随访观察来实现自发病毒学控制和临床治愈的可能性都微乎其微,只有启动抗病毒治疗,才有治愈的希望。SSVS.;S从治疗效果来看,对于未治疗的免疫耐受期患者SSVS.;S从治疗效果来看,对于未治疗的免疫耐受期患者,约有4%的患者可实现自发HBeAg阴转,但自发清除病毒和自发清除HBSAg的可能性几乎为0。接受抗病毒治疗的成人和儿童免疫耐受期患者的病毒学应答率约为43%-48%,但儿童的HBSAg阴转率高于成人(9%VS.2%);成人患者接受IFN联合核苷治疗的疗效更佳,HBeAg阴转率为26%,HBSAg阴转率为9%,均高于核苷单药治疗策略(分别为6%和0%)。提示儿童的整体疗效优于成人,而成人免疫耐受期患者启动IFN联合核苷的治疗策略或是更优方案。二、"启航项目"单中心数据分享作为项目发起方,耿嘉蔚教授还分享了"启航项目"中关于免疫耐受期患者的研究成果。1.研究设计及患者基线该单中心、探索性、前瞻性的开放队列研究,纳入近半年无抗病毒治疗史的18-60岁的免疫耐受期(2017版EASL标准)患者,分为3组:联合组:PEGIFN2b单药治疗12周,之后序贯联合TDF治疗36周,再停止PEGIFNo-2b治疗,或根据患者意愿延长PEGIFNu-2b治疗至72-96周,TDF持续治疗至96周;TDF单药组:TDF持续治疗至96周;对照组:随访观察。研究终点是96周时三组患者的完全病毒学应答率、HBeAg血清学转换率以及HBSAg阴转率。研究初期旨在探讨PEGIFNu-2b先导治疗后再序贯联合TDF这个方案能否有效打破患者的免疫耐受屏障,提高后续疗效;后期则观察经治的低病毒血症(LLV)患者VS.未治免疫耐受期患者的终末期肝病事件发生风险。共纳入286例免疫耐受期患者,联合组103例,单药组125例,对照组58例。ITT人群中位年龄29岁,女性占54.9%,无创检查及FIB-4均提示患者无明显肝脏炎症及纤维化。2322.免疫耐受期患者接受PEGIFNO-2b联合治疗的病毒学应答率、HBeAg血清学转换率及治疗48周时PEGIFNu-2b联合组的病毒学应答率(54.4%VS.41.6%VS.0%)、HBeAg血清学转换率(5.8%VS.0%VS.0%)以及HBSAg阴转率 (4.9%VS.0%VS.0%)均高于TDF单药组和对照组。延长治疗至96周时PEGIFNu-2b联合组的完全病毒学应答率、HBeAg血清学转换率以及HBSAg阴转率均显著高于TDF单药组(P均<0.05)。在ITT人群及PP人群中,PEGIFNu-2b联合组的累积HBeAg血清学转换率及HBSAg阴转率均进行性升高。观察各随访节点的HBSAg变化发现,联合组停止PEGIFNu-2b治疗48周后,患者的HBSAg水平较停药时无明显升高。而整个随访期间TDF单药组的HBSAg降幅明显更低,在PEGIFNu-2b停药48周后,联合组的HBSAg水平仍显著低于TDF单药组(P<0.001)。3.基线年龄<30岁、治疗24周时HBSAg较基多因素分析发现,基线时年龄<30岁是PEGIFNu-2b联合组患者实现HBeAg和或HBSAg血清学转换的强预测因素(OR=0.183,95%CIO.044-0.754,P-0.019)。此外,治疗24周时HBSAg较基线下降>1log1o也是联合组实现HBeAg和/或HBSAg血清学转换的强预测因素(OR=13.976,95%CI2.506-77.932,P=0.019)。4.PEGIFNO-2b联合治疗组的低病毒血症发生风险有所降低本研究中96周时联合组的LLV发生率为28.2%,TDF单药组的LLV发生率为46.4%;在2023年美肝年会壁报上发表的一项三期临床数据显示,免疫活动期慢乙肝患者经TDF单药治疗96周时的LLV发生率为28.2%,与本研究中PEGIFNu-2b联合治疗组相似,但低于免疫耐受期患者233接受TDF单药治疗组,提示PEGIFN2b联合治疗可能实现了免疫激活,降低了免疫耐受期患者的LLV发生风险。此外,三组患者随访期间均未发生肝功能衰竭、肝硬化、肝细胞癌、死亡等严重不良事件的发生风险。三、总结与展望PEGIFNu-2b先导治疗后序贯联合一线核苷药物的方案,能帮助免疫耐受期患者在有限疗程内打破免疫耐受屏障,激活免疫应答,提高疗效。对于年龄<30岁,有强烈抗病毒治疗意愿的患者,可推荐早期以PEGIFN-2b为基础的联合治疗策略。PEGIFNu-2b治疗48周后停药,在持续TDF治疗的基础上,大部分患者不会恢复到治疗前的"免疫耐受状态",对于联合治疗48周后HBSAg<1000IU/mL的患者,延长治疗至96周,患者的累积HBeAg血清学转换率及HBSAg转阴率可进一步提高。基于该单中心研究数据,顺利开展了全国的多中心、前瞻性、开放标签的队列研究("启航项目"),目前该研究正在积极开展,期待继续优化免疫耐受期患者抗病毒治疗方案,让更多免疫耐受期患者获益。本文图片引自耿嘉蔚教授幻灯234:【会议撷萃】陈新月教授:慢乙肝非优势人群转化为优势人群的治疗策略及管理:【会议撷萃】陈新月教授:慢乙肝非优势人群转化为优势人群的治疗策略及管理编者:2024年9月27-29日"第五届国际医疗质量与安全大会暨中国医疗技术大会"在四川成都隆重召开,其中特设立"乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目分论坛"分享慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者临床治愈经验。来自首都医科大学附属北京佑安医院的陈新月教授在会上进行了"慢乙肝非优势人群转化为优势人群的治疗策略及管理"主题报告,肝霖君与您分享精彩内容。1.临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗目标慢乙肝患者经过长期有效的抗病毒治疗可显著降低肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌风险,改善不良预后、延长生存时间。从2015年版到2022年最新版《慢性乙型肝炎防治指南》,均建议将追求临床治愈作为部分适合条件的慢乙肝患者理想治疗目标。慢乙肝临床治愈即完成有限疗程治疗后,血清HBSAg和HBV-DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBSAg血清学转换,肝脏炎症缓解和组织病理学改善,终末期肝病发生率显著降低。2.如何达到临床治愈提高临床治愈率的方法仍处于探索之中,多项研究表明NAs联合pegIFN-o、延长pegIFN-u治疗时间、pegIFN间歇治疗均可能有效。发表在Gastroenterology(IF25.7)上的研究显示慢乙肝患者中TDF单药治疗组无患者出现HBSAg清除;TDF联合pegIFN-u短疗程治疗后TDF维持治疗组、pegIFN-u单药治疗组虽出现HBSAg清除,但其清除率均显著低于TDF联合pegIFN-OU长疗程治疗组(2.8VS.9.1%P=0.002,2.8VS.9.1%P-0.003)。TDF联合pegIFN-a治疗48周,显著提高治疗终点时HBSAg清除率。NAs序贯pegIFN-a治疗慢乙肝的Newswitch研究中指出延长pegIFN-a治疗时间从48周至96周可将HBSAg清除率从14.4%提高至20.7%,将235HBSAg血清学转换率从13.1%提高至16.0%。2022年《慢性乙型肝炎防治指南》提出NA经治后HBV-DNA定量低于检测值下限、HBeAg转阴、HBSAg<1500ru/mL的患者可联合pegIFN-u以追求临床治愈,且对于治疗24周后HBSAg<200IU/mL或下降>1logOIu/mL的患者可继续联合治疗至48-96周。患者2022年《慢性乙型肝炎防治指南》基于多项临床研究结果提出在干扰素治疗前HBSAg<1500IU/mL且HBeAg阴性的优势患者接受pegIFN-u序贯治疗更有可能实现临床治愈。在ETV序贯pegIFN-a治疗慢乙肝的OSST研究中,基线HBSAg<1500ru/mL的慢乙肝患者有更高HBSAg清除率,此结论在Newswitch研究中同样适用。但以上研究中仅有小部分患者基线HBSAg<1500IU/mL,虽然HBSAg清除率在这部分人群中更高,但非优势人群有更大患者基数,遂将非优势人群转化为优势人群,对提高全人群HBSAg清除率至关重要。4.非优势人群转化为优势人群应考虑4.1NAS维持治疗是乙肝临床治愈的基础,长效干针对HBV-DNA阳性慢乙肝患者NA可抑制HBV-DNA复制,保持长期无病毒血症持续耗竭肝细胞中CCCDNA,减少耐药和复发。peg-IFN可降低HBSAg水平,实现非优势人群向优势人群转化,逐步提升HBSAg清除率。且NA和pegIFN-a对固有免疫和适应性免疫影响不同,NAs强效抑制病毒复制可协助pegIFN-u的免疫调节作用,pegIFN-u联合NAs治疗可以最大程度恢复宿主免疫功能,为两类药物合理联用提供理论依据。固定pegIFN-a治疗疗程可能会限制其疗效的最大化,虽然在HBSAg低水平患者中延长治疗疗程有助于提升HBSAg清除率,但这种提升是有限的。在Newswitch研究中48周到96周的HBSAg清除率为6.3%,远低于前48周的14.3%;此现象在AnchorA研究中同样可见,延长疗程一倍但HBSAg清除率未见同比例上升。故在治疗48周后如何选择延长治疗的优势患者值得思考。既往重庆医科大学胡鹏教授发表的研究显示基线HBSAg<1500IU/mL且在治疗24周时评估对药物反应性良好(HBSAg<200rumL)的慢乙肝患者在继续治疗达48周、96周时的HBSAg清除率分别为37%和58.7%。治疗早期病毒学应答情况 (24周时HBSAg<200IU/mL或下降>1log1OIU/mL)可帮助预测联合治疗48-96周后可能获益的患者236陈新月教授团队既往的研究使用ROC曲线分析NAs联合pegIFN-OU治疗48周时HBSAg定量、HBSAg较基线下降幅度对120周时(疗程共96周,随访至120周)HBSAg清除的预测作用,曲线下面积分别为0.931和0.881,cut-off值分别为2.070和0.991,提示48周时HBSAg定量2.070log1OIU/mL、HBSAg较基线下降20.991log1OIU/mL均对120周时HBSAg清除有良好预测作用。除以往的节点分析外,区间分析也值得考虑。陈教授团队研究显示联合治疗48周时将HBSAg<1000IU/mL的人群进一步划分为<10IU/mL、10-100IU/mL、100-1000IU/mL三个区间,发现HBSAg越低的区间患者越容易出现HBSAg清除。节点水平分析因重叠人群而影响疗效预测,将节点变成区间分析,可使预测更精准。并提出在48周末HBSAg≤100ru/mL是慢乙肝延长治疗的优势人群。4.3非优势人群追求临床治愈治疗方案定目标不定疗程在非优势人群中仍建议使用定目标不定疗程的治疗方案,以临床治愈为目标,在NAs基础上加用pegIFN-u治疗48周后停用干扰素12周为一个阶段,在每一阶段末晋级为优势人群的患者中延长治疗价值更大。4.4定目标不定疗程治疗策略的意义新的抗病毒策略:满足临床个体化实际需求新的治疗目标:追求HBSAg清除新的治疗人群:使优势人群疗效最大化本文图片引自陈新月教授幻灯(大会现场拍摄)237【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年12月,独家整理)为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息,肝霖君结合12月HepatitisBFoundation网站乙肝新药表单更新,查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料中的乙肝新药报道做了系统整理,并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。本期表单更新有:新增处于临床前研究阶段的治疗性疫苗AHB-201和AHB-837;Roche停止siRNA药物RG6346、TLR-7激动剂RG7854、PD-L1抑制剂RG6084和单克隆抗体RG6449的进一步开发。新药联合治疗的探索明显加速,包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标,企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。全球乙肝新药进展238239新药相关联合用药临床研究汇总部分新药进展1.AHB-201AHB-837AHB-201和AHB-837是浩博医药开发的两款治疗性疫苗,用于联合用药以追求乙肝治愈,目前均处于临床前研究阶段。2.RG6346RG7854RG6084RG6449据Roche更新的最新药物研发管线信息,Roche已将所有进入临床试验I期和II期的在研乙肝新药剔除,包括siRNA药物RG6346、TLR-7激动剂RG7854、PD-L1抑制剂RG6084以及单克隆抗体RG6449,这些药物之间及与聚乙二醇干扰素的联合治疗研究在clinicalT网站上显示已完成,部分结果待披露。处于临床前研究阶段的HBVCCCDNA抑制剂CCCR08是否终止开发暂未披露。240【数据阅独】2006-2018年我国乙肝发病率整体呈下降趋势,但每年新发仍接近100万编者:乙型肝炎病毒(HBV)因其高传染性及高流行率已成为世界公共卫生问题,2022年全球约有2.575亿HBV感染者。HBV感染易引起慢性乙型肝炎,可进一步发展为肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌,造成每年约80万人死亡。2022年中国HBV流行率为5.6%,乙肝表面抗原阳性人数达到7974.7万,乙肝防控仍至关重要。近期渭南市疾病预防控制中心在BMCInfectiousDiseases上发表的研究显示:2006-2018年我国乙肝发病率整体呈下降趋势,但在华南、华东地区呈上升趋势,且乙肝发病存在地域聚集性。2013年后乙肝患病率在华南地区最高,特别是广东省现累计患病人数超174万。乙肝发病年龄高峰已由青年转为中年。研究方法:本研究从中国疾病预防控制中心公共卫生科学数据中心收集2006-2018年我国31个省HBV感染者人口学数据。从5个方面(年发病率大于100/10万的省份个数、季节、年龄组、地理区域、乙型肝炎病例发展动态)利用地理信息系统和saTscan扫描技术进行空间自相关分析和时空扫描分析,绘制乙型肝炎发病率分布图和可视化图,来评估乙型肝炎变化趋势。研究结果1.2006-2018年我国乙肝发病率整体呈下降趋势2006-2018年间乙肝发病率在2009年最高,2015年最低,2011年和2017年乙肝发病率有所反弹,但总体呈下降趋势。乙肝发病率超100/10万的省份数量从2006年的13个逐渐下降到2014-2016年期间的7个。2006年乙肝新发病例数为1109130例,2018年为999985例,下降了10.91%。图12006-2018年乙肝发病率及发病率超过100/10万的省份数量2.乙肝发病年龄高峰由青年转为中年2006-2011年,乙肝发病率在青年组(20-45岁)最高,峰值在2007年为127.36/10万;2011后青年组乙肝发病率整体呈下降趋势,乙肝发病率在中年组(46-59岁)最高。虽然中年组和老年组(60岁及以上)的发病率在2015年较前略下降但总体仍呈上升趋势。241图22006-2018年按年龄组划分的乙肝发病例数及发病率3.乙肝发病率在华南、华东地区呈上升趋势2006-2018年,乙肝发病率在华北、华中、西南、西北及东北地区总体呈下降趋势,而在华南、华东地区总体呈上升趋势。2013年前乙肝患病率在西北地区最高,2013年后在华南地区最高。全国累计报告乙肝病例数在广东省最多(1748392人),其次是河南省、湖北省、河北省和四川省。图32006-2018年按地域划分的乙肝发病例数及发病率4.我国不同省份乙肝发病情况乙肝发病率具有明显空间相关性,2006-2018年,青海、新疆、甘肃、广东、福建、山西的乙肝发病率最高,而江苏、北京、天津、上海和西藏的乙肝发病率最低。空间聚类图上看,2006-2018年,共鉴定出新疆、青海、甘肃、宁夏、广东5个H-H聚集区(热点,表示自身及周围均为高发病率地区),广东自2015年起连续被鉴定为乙肝发病热点地区;江苏在其中4年鉴定为L-L聚集区(冷点,表示自身及周围均为低发病率地区)。从2006-2012年,西藏连续7年被鉴定为L-H聚集区(低发病率地区被高发病率地区包围)。时空聚类分析显示2011年前,乙肝高发病率省份主要为新疆和河南,而2011年后,乙肝高发病率省份为湖南、广东、湖北,其次是安徽,福建、河南、山东、新疆。图42006-2018年中国不同省份乙肝年发病率情况图52006-2018年乙肝年度时空聚类分析肝霖君有话说:本研究显示2006-2018年我国乙肝发病率整体呈下降趋势,但由于人口基数大,每年乙肝新发病例数仍维持在100万左右,现我国乙肝负荷仍较重。为实现"2030年消除病毒性肝炎公共卫242生危害"目标,我国积极推行新生儿乙肝疫苗接种、母婴传播阻断等乙肝防控策略,2011年后乙肝发病高峰由青年组转为中年组,青年组的乙肝发病率有所下降,提示乙肝防控工作取得一定成果。而针对现存慢乙肝患者,建议积极采取有效的抗病毒治疗策略,追求临床治愈以实现更好的临床获益,目前临床上有"珠峰"、"萌芽"、"绿洲"、"星光"、"未名"等项目为患者提供了更多获得临床治愈的机会。空间分布上看,华南、华东地区乙肝发病率上升,广东省为乙肝发病热点地区,针对乙肝地区聚集性发病现象,应该推行更全面的防控措施,扩大筛查,积极治疗。参考文献:JiaoL,shenT,HanY,etal·Thespatial-temporaldistributionofhepatitisBVirusinfectioninchina,2006-2018[J].BMCInfectDis,2024,24(1):811.243【数据阅独】最新数据:我国约有7500万HBV感染者,应治患者中仅17.33%开始抗病毒治疗编者:乙型肝炎病毒(HBV)流行对全球健康构成持续威胁,是肝硬化、肝癌和病毒性肝炎相关死亡的最常见原因之一。据2019年世界卫生组织估计,中国慢性HBV感染者数量约占全球的近三分之一,带来了沉重的医疗、社会和经济负担。我国慢性乙型肝炎患者就诊率低,临床和流行病学特征不明确,影响了慢性乙型肝炎管理的循证决策。近期,中国肝炎防治基金会联合疾病预防控制中心在TheLancetRegionalHealth-westernpacific发表中国第四次乙肝血清流行病学调查,结果显示:2020年我国1-69岁人群中HBSAg流行率从1992年的9.72%下降到2020年的5.86%,1-4岁儿童中HBSAg流行率降幅最大,从1992年的9.67%下降到2020年的0.30%,估算全国约有7500万HBV感染者,其中约有3000万不知道自己已经感染,已确诊的感染人群中约有1700万人需要抗病毒治疗,但仅有300万(17.33%)人正在接受抗病毒药物治疗。研究方法:本研究由中国疾病预防控制中心传染病智能追踪与预测国家重点实验室牵头,从31个省份120个国家疾病监测点(DSP)中,采用分层、三阶段整体随机抽样方法选择在DSP居住超过6个月的1-69岁当地居民,共91896名受试者,采用ELISA试剂检测乙肝病毒血清学标志物水平,HBSAg阳性患者根据《中国慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》进一步进行ALT、AST、TBli、肝脏超声、瞬时肝脏弹性测试等明确诊断。研究结果:势,但仍有约7500万HBV感染者数据显示,中国1-69岁人群中HBSAg流行率从1992年的9.72%下降到2006年的7.18%,2020年进一步下降到5.86%(表1),估算全国仍约有7500万HBV感染者,年龄分层分析显示,35岁以上人群的HBSAg流行趋势与既往调查相比无显著变化。(图1)表11992年-2020年4次HBV感染率流行病学调查结果244图11992-2020年HBV感染率年龄分层流行趋势2、1992年-2020年育龄期妇女及1-4岁儿童中国1549岁育龄妇女的HBSAg流行率显著下降,从1992年的8.18%下降到2006年的6.61%,再下降到2020年的5.87%。年龄分层分析显示,2020年20-29岁和30-39岁女性的HBSAg流行率分别为2.83%和5.89%,较1992年分别下降了65.02%和27.91%,较2006年分别下降了60.91%和12.87%(表2)。妊娠、分娩期间的母婴传播是儿童HBV感染的主要来源,数据显示,1-4岁儿童HBSAg流行率由9.67%(1992年)下降到0.30% (2020年),降幅达96.89%。3、HBV感染者中的应治人群仅17.33%开始抗病毒治疗本研究对2977例15岁及以上HBSAg阳性者进行问卷调查及诊断分期,仅1801人此前已检查发现HBSAg阳性,筛查或检测的加权后比例为59.78%。在既往检测过的人群中,共681例具有抗病毒治疗的适应症,加权后比例约占38.25%,但仅106例开始抗病毒治疗,加权后比例占17.33%。(图2)图22977例HBV感染者追踪调查结果肝霖君有话说:该调查显示中国慢性乙型肝炎感染者最新估计人数为7500万,虽然我国乙肝流行率整体呈下降趋势,但每年仍有新发病例近100万,呈较明显的地域聚集性,且根据本研究估计,在7500万慢性乙型肝炎感染者中,约有3000万不知道自己已经感染,已明确感染的人群中约有1700万人需要抗病毒治疗,但仅有300万人正在接受抗病毒药物治疗。当前和未来的工作重点是改善HBV感染者的筛查、治疗和临床管理,以降低肝硬化、肝癌和乙型肝炎相关死亡的风险。许多研究显示基于聚乙二醇干扰素u(pegIFNu)的治疗提高了临床治愈的可能性,加快了"健康中国2030"的前进步伐,中国肝炎防治基金会也发起了"珠峰"、"绿洲"、"未名"等多项慢乙肝临床治愈项目推进了中国作为"乙肝大国"实现世卫组织提出的"2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁"的目标。参考文献:Huiz,YuW,FuzhenW,etal·NewprogressinHBVControlandthecascadeofhealthcareforpeoplelivingwithHBvinchina:evidencefromthefourthnationalserologicalsurvey,2020[J].TheLancetRegionalHealth-westernpacific,2024,51.245【数据阅独】近30年来,全球合并2型糖尿病的HBV感染者的肝癌负担增加编者:据报道,合并2型糖尿病(T2DM)是慢乙肝患者肝癌发生的独立危险因素,这可能与T2DM导致的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和炎症过程增强有关。先前,中山大学公共卫生学院的顾菁教授团队发表研究表明:我国HBV感染者的肝癌和肝脏相关死亡的累积发病数及年发病数均不断增加,合并T2DM后将进一步加剧HBV感染者的疾病负担。近期该团队发布研究显示:1990年至2019年,全球范围内大多数地区,HBV感染者中合并T2DM导致的肝癌负担呈现增加的趋势。应在HBV感染者中实施针对2型糖尿病的预防策略。研究方法:计算HBV相关肝癌负担中由合并T2DM引起的肝癌人群归因分数(PAFs)。将PAFs应用于来自全球疾病负担(GBD)2019数据库的HBV相关肝癌负担,从而评估HBV-T2DM合并症导致的肝癌负担。研究1990年至2019年在全球、地区和国家层面由HBV-T2DM合并症导致的肝癌患病率、伤残调整生命年(DALYs)和死亡人数,然后根据社会人口指数(SDI)、性别和年龄进行分层。计算估计的年度百分比变化(EAPCs)以量化时间趋势。研究结果:1.2019年因HBV-T2DM合并症导致的全球肝癌2019年,全球因HBV-T2DM合并症导致的肝癌年龄标准化患病率和DALYs率分别为9.9/1000万人(95%UI,8.4-11.5)和182.4/1000万人(95%UI,154.9-212.7)。在21个GBD地区中,肝癌年龄标准化患病率最高的是高收入亚太地区(34.8;95%UI,28.2-41.9),最低的是撒哈拉以南非洲东部(0.6;95%UI,0.5-0.9)。肝癌年龄标准化DALYs率最高的是东亚地区(519.1;95%UI,423.7-634.7),最低的是撒哈拉以南非洲东部(17.7;95%UI,12.9-23.8)。根据SDI分层,中等SDI地区的肝癌年龄标准化患病率(15.2;95%UI,12.5-18.3),DALY (301.8;95%UI,250.1-361.3)和死亡率(10.2;95%UI,8.5-12.3)最高。表1:1990年和2019年因HBV-T2DM合并症导致的肝癌年龄标准化患病率和DALYS率(每1000万人),以及1990年至2019年根据SDI和地区分层的EAPCS246247在分层结果中,高SDI地区的年龄标准化患病率(EAPC=4.27;95%UI,3.78-4.77),DALY率(EAPC=1.55;95%UI,1.10-2.01)和死亡率 (EAPC=2.01;95%UI,1.57-2.45)的年增长率最高。在低-中、中、高-中SDI地区,年龄标准化患病率和DALY率在1990年至1995年呈上升趋势,随后十年急剧下降,2005年以后略有上升。1990年至2019年,按SDI分层的年龄标准化死亡率和死亡病例数的趋势与DALYs的趋势相似。图5:1990年至2019年,按SDI分层的HBV-T2DM合并症导致的肝癌年龄标准化患病率(A)和DALYS率(B)(每1000万人)的趋势肝霖君有话说:在过去30年中,全球HBV-T2DM合并症导致的肝癌负担存在较大的地区差异,在大多数地区,尤其是高SDI地区呈现明显增加趋势。此外,男性和老年人是需要干预以减轻HBV-T2DM合并症导致肝癌负担的关键人群。先前,该团队的研究表明HBV感染合并T2DM会增加HBV并发症的发病率