血浆置换治疗在急性坏死性脑病中的应用2025

血浆置换治疗在急性坏死性脑病中的应用2025急性坏死性脑病(acutenecrotizingencephalopathy,ANE)由Mizuguchi等[1]在1995年首次描述，是感染触发的脑病综合征的常见类型[2]。ANE常见于亚裔儿童，成人也有报道。大多数ANE患者的典型临床病程可分为3个阶段：前驱感染期、急性脑病期和恢复期。前驱感染期患者表现为感染中毒症状，以急性高下来的1~3d内，患者进入急性脑病期，神经系统功能快速进行性恶化，表现为精神状态改变、意识障碍加重、昏迷甚至痫持续状态等[3]。多数患者预后较差，病死率可达14.3%~70%[4-6]。1ANE的病理生理机制ANE的发病机制至今尚未完全明确[7]。感染是ANE明确的诱发因素，但临床研究并未发现病毒直接侵害神经系统的证据身性免疫应答异常引起的细胞因子风暴可能是ANE的重要发病机制[8-9]。研究发现，ANE患者急性期血清和脑脊液中多种炎症细胞因子明显升高，伴有自然杀伤细胞激活[9]。炎症造成病变部位血管壁通透增加兴奋性毒性风险，脑组织脂肪在线粒体中毒和(或)代谢损害相关。重度ANE患者除了严重的神经系统受损，能异常[10]。2ANE的治疗方案括免疫调节治疗、抗细胞因子治疗及对症支持治疗等[11-12]。其中常用的免疫调节治疗包括糖皮质激素冲击治疗、静脉用丙种球蛋白exchange,PLEX)。多项研究表明，早期(24h内)类固醇、IVIG治疗可能会改善ANE患者预后。在无脑干病变的患者中，ANE预后较好与早期(24h内)类固醇治疗之间存在明显的相关性。但这些治疗在减轻的风险。3PLEX的原理和临床应用离器将患者血液中的血浆与细胞成分分离，并用胶体置换溶液鲜冷冻血浆和白蛋白)替换患者血浆和血液其他成分如特定血浆蛋白仅可以清除体内中、小分子物质，同时清除大分子血浆蛋白成分(自身抗体、免疫复合物、脂蛋白、纤维蛋白原、冷球蛋白、内毒素、细胞因子、a2-巨球蛋白)等致病性物质[13]。双重滤过血浆置换是在PLEX技术的基础上形成的一种新型血将一级分离出来的致病血浆再通过更小孔径的膜型血浆成分分离器进行免疫吸附是在PLEX的基础上发展起来的另肾脏疾病等，取得了令人满意的效果[14]。神经系统疾病是PLEX在儿科年龄组中的一个重要适应证[15-16]。2023年美国单采治疗协会 (ASFA)发布的第九版指南[17]中，推荐17种神经内科疾病可以将PLEX作为治疗选择：包括急/慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病、急性症、自身免疫性自主神经功能障碍等。此外，也药性癫痫等疾病患者治疗有效的文献报道[15-16]。4PLEX治疗杀伤病原菌的作用，理论上对ANE患者有效，特别是病情严重[如ANE应差的患者[18]。ANE患者也常合并肝功能衰竭和弥散性血管内凝血，通过外源血浆，有助于补充凝血因子。但目前有关PLEX治疗ANE的研Li等[18]对我国4个PICU进行的一项多中心回顾性研究中，纳入2014至2020年的29例ANE患儿，其中PLEX组10例，非PLEX组19例。8例患儿在入住PICU24h内进行了首次PLEX,2调节治疗反应不佳，在入院后48~72h接受了PLEX。在PLEX治疗3d亡的9例患儿均为非PLEX组。非PLEX组死亡人数多于PLEX组，虽报道了2007至2020年土耳其一家医院PICU住院的9例ANE患儿，接受免疫调节治疗和PLEX的6例患儿均存活，其中2例在免疫调节治疗无临床改善时接受了PLEX治疗，但均遗留轻至重度神经系统后遗症；3例仅接受免疫调节治疗但未行PLEX的患儿因子水平。Ranganathan等[20]对美国3例新型冠状病毒感染相关成人脑病患者进行了PLEX治疗，临床表现和脑电图均显著改善。Kawashima等[21]对日本3例流感相关脑病患者使用了甲强龙冲击和PLEX治疗，患者血清白细胞介素(interleukin,IL)-6水平显著下降，最终均康复且无严重后遗症。Okajima等[22]对日本2例流感相关ANE患儿使用了静脉注射甲泼尼龙联合PLEX治疗，2例患儿升高的IL-6和IL-10水平在治疗后均降低，且分别在4周内和3个月后神经功能完全恢复。Erdogan等[23]为土耳其1例7岁的呼吸道合胞病毒感染相关ANE患儿进行了5次PLEX,患儿的神经系统症状明显改善。Sekhar等[24]对印度1例11岁登革热相关ANE患儿进行了甲泼尼龙联合PLEX治疗，还有一些研究中，虽然提及在ANE患儿治疗过程中使用了PLEX,但是未进行分组，也未明确说明死亡患儿是否接受了PLEX[25-27],无法评估PLEX的临床价值。在较早的一些报道中，仅给予甲泼尼龙联合IVIG治疗的ANE病例中，预后结果不一。任长红等[28]报道了3例新型冠状病毒感染相关ANE患儿，均未行PLEX治疗，仅通过糖皮质激素联合IVIG治疗，所有患儿均存活。Lee等[29]报道了韩国12例发病年龄在6~93个月的ANE儿童，均使用了类固醇，其中4例给予IVIG;最终2例出现严重的神经系统后遗症，3例死亡。许丹等[4]报道的10例ANE患儿中，均给予甲泼尼龙及IVIG抑制炎症反应，未行PLEX治疗，最终7例死亡。5PLEX治疗的实施鉴于ANE的脑损伤在数小时内进展，早期和积极的免疫调节治疗对改善预后至关重要[30]。如果临床怀疑ANE,即使影像学异常轻微，也应及生前进行皮质类固醇等免疫调节治疗可能会改变疾病进程并改善临床结局，治疗最好在ANE发作后12~24h内尽快开始[31-32]。神经系统恢复时间与PLEX开始时机的相关性良好。但是，临床上对ANE患者及始CT扫描经常未见异常或者显示轻微的丘脑异常；其次，通常这些患儿诊的基层医院儿科因为设备和技术的限制，往往难以迅速实施PLEX。因此，有必要提高广大基层医务人员对ANE的认识，同时为危重患儿建立一个快速和安全的医院间转运系统，让患儿在入住重症监护病房后24h疗效果不佳的新型冠状病毒感染相关ANE病例，在第20天开始PLEX治疗，患者的神经系统状况逐渐改善，在第35天拔管并出院接受康复治疗。提示PLEX治疗也不必拘泥于时间，可以根据临床需要做出选择。5.2PLEX治疗方式选择膜式血浆分离法是目前临床最常用的PLEX治疗方式。在PLEX技术附，相比较PLEX,其清除炎症因子的选择性更强，效率更高，因无需补浆过程中有效循环血容量的波动。但目前尚未见到应用于ANE的相关研究报道。5.3PLEX治疗剂量和疗程PLEX的疗效通常与患者血浆置换量有关。对于大多数PLEX适应证，每次治疗的血浆置换量为患者血浆量的1~1.5倍。单次PLEX治疗后，致病炎症因子浓度降低，但其生成可能因血中浓度议间隔24~48h再次行PLEX治疗，维持持续清除。大多数情况下，两弹速度和治疗间隔则由半衰期决定。一般来说，如果产生速度适中，在7~10d内，清除超过90%的致病物质至少需要5次治疗；若致病物质生成迅速，可能需增加治疗剂量[34]。在2023版本的ANE诊治方案中推荐实施1~3次PLEX[6]。临床也经常会根据患者病情的复杂性采取集成血液净化技术。对接受报道了1例5岁的ANE患儿接受持续肾脏替代治疗成功的案例，患儿体研究发现，内毒素吸附除了可吸附内毒素外，因子，减轻其引起的器官损伤，改善血流动力学和预后。王莹等[36]对3例ANE患儿确诊8h内予甲泼尼龙冲击治疗联合PLEX,2例在8hIL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-a等炎症因子均显著下降，这2例患儿最终存活，但遗留不同程度后遗症，另1例患儿常规治疗7d后签字离院，失2001年起采取联合治疗，包括抗病毒药物、大剂量IVIG、激素冲击、大剂量抗凝血酶Ⅲ、头部低温和PLEX,使病死率从2001年的30%降至5.6PLEX的不良反应PLEX相对安全，但技术本身需要留置中心静脉血传染病传播等[14]。此外，PLEX也会对某些药物的血药浓度产生不同药之前进行PLEX。6目前存在的问题对ANE疗效的研究仍存在诸多局限性，可能导致结果偏倚：(1)均为回顾性研究和病例报道，样本量小，数据是基于患者并未被随机分配到PLEX组和非PL接受启动PLEX;且发现PLEX治疗益处的研究更有可能被发表。(3)并没有对患儿进行ANE亚型分析，不同亚型对治疗反应不同；也没有对患儿进行ANE-SS评分比较，导致基础情况不同。(4)未具体介绍PLEX方案细节。(5)部分ANE患者是从基层医院转入，技术限制可