毒物的生物转运与转化

关于毒物的生物转运与转化第1页，共43页，星期日，2025年，2月5日内容概要第一节毒物的生物膜转运方式第二节毒物的吸收途径第三节毒物的分布与贮存第四节毒物的排泄第五节毒物动力学概念第四章毒物的生物转化第2页，共43页，星期日，2025年，2月5日ADME过程：机体对化学物的处置（disposition）可简单的分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即外源化学物在体内的动态变化过程。注意这四个过程可能同时发生。吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）

生物转化Biotransformation生物转运Biotransprotation消除Elimination概述第3页，共43页，星期日，2025年，2月5日影响化学物对机体毒性作用的因素化学毒物固有毒性及接触量；化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间，其与化学毒物在体内的ADME过程有关。第4页，共43页，星期日，2025年，2月5日研究外源化学物ADME过程的意义有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的物种差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用；有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓度；可通过改变靶器官中外源化学物ADME过程，以治疗或预防和治疗外源化学物中毒。第5页，共43页，星期日，2025年，2月5日第一节毒物的生物膜转运方式生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌双层结构功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第6页，共43页，星期日，2025年，2月5日生物转运特殊转运(specialtransport)被动转运(passivetransport)膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)主动转运(activetransport)入胞作用(endocytosis)吞噬(phagocytosis)胞饮(pinocytosis)出胞作用(exocytosis)第7页，共43页，星期日，2025年，2月5日一、被动转运（passivetransport）

（一）简单扩散1、定义2、条件：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物有脂溶性；③外源化学物是非解离状态。3、特点：①不消耗能量；②不需载体；③不受饱和限速和竞争性抑制的影响。4、毒理学意义：简单扩散是外源化学物在体内生物转运的主要机理。一般情况下，大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运。（二）滤过1、影响因素：外源化学物分子量的大小2、毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可以通过滤过完成生物转运过程。第8页，共43页，星期日，2025年，2月5日二、主动转运（activetransport）1、定义：是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。

2、特点：①逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；②转运过程需要载体参加；③载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；④主动转运有特异选择性；⑤同一载体转运的两种外源化学物之间可出现竞争性抑制。3、毒理学意义：主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。第9页，共43页，星期日，2025年，2月5日三、膜动转运（cytosis）

1、入胞作用（endocytosis）：是将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程。在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则称为吞噬，如为液体则为胞饮。2、出胞作用（exocytosis）：是将颗粒物由细胞内运出的过程。胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。第10页，共43页，星期日，2025年，2月5日1、生物转运的特点：被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量；易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和；主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。2、影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。生物转运小结:第11页，共43页，星期日，2025年，2月5日

一、吸收（absorption）的定义：外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。二、吸收的途径：外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。毒理学实验中还采用特殊的染毒途径如腹腔注射、静脉注射、肌肉注射和皮下注射等。第二节毒物的吸收途径第12页，共43页，星期日，2025年，2月5日肝脏首过效应（first-passeffect）:外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。首过效应的意义：①可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应；②外源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。

第13页，共43页，星期日，2025年，2月5日1、经胃肠道吸收：特点：消化道的结构特点影响因素：①外源化学物本身的脂溶性和pKa；②胃肠液的pH值；③胃肠道内食物的量和质、胃肠蠕动和胃排空时间；③胃肠内的消化酶和茵丛的影响。肝肠循环（双重意义）：①毒理学意义：使外源化学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长；②生理学意义：可使一些机体需要的化合物被重新利用。第14页，共43页，星期日，2025年，2月5日2、经呼吸道吸收：影响气态物质经呼吸道吸收的因素：①气态物质的水溶性；②吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数。血／气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient)：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收人血液。影响气溶胶经胃肠道吸收的因素：气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。第15页，共43页，星期日，2025年，2月5日3、经皮肤吸收：吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。影响因素：①在穿透阶段主要有关因素是外源化学物分子量的大小、脂溶性及角质层厚度；②在吸收阶段，外源化学物必须具有一定的水溶性才易被吸收；③气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收；④凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素，均可影响经皮肤吸收。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊>腹部>额部>手掌>足底4、其它：注射吸收途径的毒理学意义：不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度、浓度以及毒效应。第16页，共43页，星期日，2025年，2月5日一、定义：分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀，研究分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。二、影响分布的因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率；再分布（redistribution）:

随时间延长，分布受外源化学物经膜扩散速率和器官组织对其亲和力的影响。第三节毒物的分布与贮存第17页，共43页，星期日，2025年，2月5日

三、体内特殊生理屏障⑴血脑屏障(blood-brainbarrier)血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。第18页，共43页，星期日，2025年，2月5日⑵胎盘屏障(placentalbarrier)

关于胎盘屏障是否能够防止毒物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。如致畸物通过胎盘引起畸形；致癌物也可通过胎盘致癌。第19页，共43页，星期日，2025年，2月5日三、毒物在组织中的贮存：贮存库（storagedepot）:毒物的蓄积部位。毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用，减少靶器官中外源化学物的量；②当血浆中的游离性毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，具有潜在危害。第20页，共43页，星期日，2025年，2月5日与血浆蛋白质结合贮存：清蛋白特点：1、血浆蛋白是暂时贮存库；2、外源化学物与血浆蛋白的结合是可逆的，与血浆中游离型外源化学物形成动态平衡；3、不同的外源化学物与血浆蛋白的结合具有竞争性，结合力更强的外源化学物和取代已被结合的外源化学物，使之成为游离态而显示毒性。与机体中其他组织成分结合贮存：如肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织作为贮存库第21页，共43页，星期日，2025年，2月5日

一、概念：排泄（excretion）：是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

二、排泄的途径：1、肾脏排泄：肾小球过滤、肾小管重吸收、肾小管分泌2、经胆汁排泄3、经呼吸道排泄4、其他排泄途径：乳汁排泄、消化道排泄、汗、泪水等排泄第四节毒物的排泄第22页，共43页，星期日，2025年，2月5日外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图1外源化学物在体内的动态过程[分布]注：生物膜性屏障第23页，共43页，星期日，2025年，2月5日小结生物转运的毒理学意义：吸收与毒性：进入体内毒物的量（吸收途径、吸收部位）分布与毒性：器官组织中毒物的量；毒物分布不均匀，浓集点可能就是靶器官；贮存对急性中毒有保护作用，但是慢性中毒的一个重要条件。排泄与毒性：排出体外毒物的量；肝肠循环可使外源化学物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。第24页，共43页，星期日，2025年，2月5日第五节毒物动力学概念概念：以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。

目的：1、有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径选择）；2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；3、确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对动物的危险性评价。第25页，共43页，星期日，2025年，2月5日经典毒物动力学：基本理论是速率论和房室模型（compartmentmodel）。（一）时量曲线（concentration-timecurve）：在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地分析毒物在体内动态变化。第26页，共43页，星期日，2025年，2月5日（二）毒物动力学参数及其概念：

1、消除半减期（t1/2）：体内血毒物浓度下降一半所需的时间。

2、曲线下面积（AUC）：指时量曲线下覆盖的总面积。

3、表观分布容积（Vd）：在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。

4、消除速率常数（Ke）：表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示。第27页，共43页，星期日，2025年，2月5日（二）毒物动力学参数及其概念：5、清除率（CL）：

每单位时间多少升血中毒物量被清除。6、生物利用度（F）：生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间（Tm）：8、房室概念：第28页，共43页，星期日，2025年，2月5日（三）毒物消除动力学：

一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。

-dc/dt=kc

特征：1、毒物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比；2、血浆浓度的对数值对时间作图得一直线；3、毒物的半减期恒定，不因染毒剂量高低而变化；4、血浆和其他组织的毒物浓度恒比衰减。

（四）一室和二室开放模型：第29页，共43页，星期日，2025年，2月5日一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。Ⅰ相反应和Ⅱ相反应代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒(metabolicdetoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolicactivation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第四章化学毒物的生物转化第30页，共43页，星期日，2025年，2月5日生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性

某些酶具有多态性具有立体选择性

有结构酶和诱导酶之分

毒物代谢酶的分布：

肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）第31页，共43页，星期日，2025年，2月5日二、Ⅰ相反应：

Ⅰ相反应(phaseⅠbiotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。第32页，共43页，星期日，2025年，2月5日I相反应的类型氧化反应还原反应水解反应含氮基团还原反应羰基还原反应脱卤反应含硫基团还原反应硝基还原反应偶氮还原反应N—氧化物还原反应酯类水解反应酰胺类水解反应脂肪族水解脱卤反应环氧化物水解反应第33页，共43页，星期日，2025年，2月5日氧化反应酯裂解前列腺素合成酶催化的氧化反应微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应微粒体黄素单加氧酶催化的氧化反应非微粒体酶催化的氧化反应醇醛脱氢胺氧化环氧化氧化基团转移脱烷基S-氧化和N-羟化羟化第34页，共43页，星期日，2025年，2月5日

P-450第35页，共43页，星期日，2025年，2月5日三、Ⅱ相反应：

Ⅱ相反应(phaseⅡbiotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。第36页，共43页，星期日，2025年，2月5日结合反应的类型：葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)结合氨基酸结合结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽-S-转移酶酰基转移酶第37页，共43页，星期日，2025年，2月5日外源化学物代谢酶的诱导

诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。外源化学物代谢酶的抑制（inhibition）第38页，共43页，星期日，2025年，2月5日外源化学物代谢酶的诱导诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种：

(1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，