利伐沙班颗粒剂-药品临床应用解读

利伐沙班颗粒剂

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0504030201药品基本信息目录安全性有效性创新性公平性药品基本信息通用名称利伐沙班颗粒剂注册规格10mg、15mg中国大陆首次上市时间2009年6月是否为OTC否全球首个上市国家/地区及上市时间2008年9月在欧盟上市（片剂）2012年4月日本上市（细粒剂）目前大陆地通用名药品的上市情况江西施美药业股份有限公司：15mg浙江恒研医药科技有限公司：10mg、15mg适应症成人1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。2.用于治疗成人深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）；在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中，用于降低DVT和/或PE复发的风险。（血流动力学不稳定PE患者参见【注意事项】）3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和体循环栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。儿科人群用于18岁以下且体重为30kg-50kg及50kg以上的儿童和青少年静脉血栓栓塞症（VTE）患者经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的VTE治疗及预防VTE复发。用法用量患者适应症用法用量成人预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成10mg/天接受髋关节大手术的患者，推荐疗程为35天接受膝关节大手术的患者，推荐疗程为12天治疗和降低DVT和PE复发的风险第1天-第21天，15mg，每日两次从第22天起，20mg，每日一次对于完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在DVT和/或PE风险的患者10mg每日一次，或20mg每日一次非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险20mg每日一次15mg每日一次（低体重和高龄（>75岁）儿童VTE及预防VTE复发体重30-50kg：15mg，每日给药一次体重≥50kg：20mg，每日给药一次利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。疾病基本情况★在世界范围内，VTE仍然是导致死亡的第三位血管疾病。对2007年至2016年我国90家医院数据分析，十年来我国VTE的住院率从3.2/10万人上升到17.5/10万人，其中DVT住院率从3.2/10万人上升到10.5/10万人，PTE的住院率从1.2/10万人增加到7.1/10万人。★在我国，外科住院患者VTE的风险分别为低危13.9%，中危32.7%和高危53.4%；内科患者分别为低危63.4%和高危36.6%；而采取了合理预防措施的比例在外科仅为9.3%，内科为6.0%。高发生率高死亡率高复发率高治疗费1、«静脉血栓栓塞症机械预防中国专家共识»，中华医学杂志2020年2月25日第100卷第7期2、«儿童血栓性疾病防治药学实践指南»，《医药导报》网络首发论文3、2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南，中国临床药理学杂志，第37卷第21期2021年11月(总第347期)药品基本信息利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。参照品1：利伐沙班片（10mg、15mg）★两者适应症有相似之处

★国家医保目录内已收录利伐沙班片

★两者药理作用相似可填补未满足需求★利伐沙班颗粒因“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”纳入优先审评审批程序。用于成人和18岁以下青少年患者开始标准抗凝治疗后的静脉血栓栓塞(VTE)的治疗及预防VTE的复发及非瓣膜性房颤。利伐沙班片（国产）不用于30kg以下，18岁以下儿童VTE的治疗及预防。★利伐沙班颗粒适合管饲群体（鼻胃管或胃饲管给药）

以及吞咽困难患者以及神志昏迷者服用。片剂碾碎后管饲，一方面会因为颗粒粒度不均匀容易堵管，另外也会因为给药剂量不精准而造成减量疗效不佳或过量发生出血。与参照品相比的优势★我司颗粒剂参比制剂为仅在日本上市的利伐沙班细粒剂，相比传统颗粒剂，颗粒细度更小，更易吸收，即使是儿童鼻饲，也不会堵管。★相比片剂，利伐沙班颗粒增加了片剂没有的临床适应群体，填补了没有满足的临床需求：★1、

满足了低龄儿童的治疗需求：利伐沙班颗粒剂更方便于儿童尤其是低龄儿童服用，依从性较好。2、针对以下特殊人群，利伐沙班颗粒更方便通过鼻胃管或胃饲管给药，而片剂需要碾碎，依从性降低：1）吞咽困难者：脑梗死后遗症；脑干病变；帕金森病人；老年性痴呆的病人；长期卧床，无法正常进食者。2）不能张口者：如破伤风；神志昏迷者；口腔颌面手术者；耳鼻咽喉手术者；拒绝进食者（如精神病病人）或病情危重的婴幼儿。

3）需要饲管给药的患者：如慢性呼吸衰竭患者，需要长期机械通气者等，目前随着进入老龄化社会，依赖管饲患者人群数量逐年上升。与参照品相比的不足★利伐沙班颗粒剂与片剂主要为剂型上的区别，为不同的患者人群提供更多更方便的选择，其有效性和安全性均相同。参考文献：1.利伐沙班片（国产）说明书2.利伐沙班颗粒（我司）说明书药品基本信息利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。参照品2：利伐沙班干混悬剂（51.7mg、103.4mg）★患者人群有部分重合之处

★2022年获批，至今国内未上市销售、无法满足临床需求可填补未满足需求★利伐沙班干混悬剂仅用于足月新生儿、婴幼儿、儿童和18岁以下青少年静脉血栓栓塞症(VTE)患者，经过初始非口服抗凝治疗至少5天后的VTE的治疗及预防VTE复发，无成人应用。而《儿童血栓性疾病防治药学实践指南》指出：新生儿时VTE风险最高，随后下降，约13岁再次上升，16岁时达到与成人相同的水平。已经确定了儿童VTE的两个峰值：新生儿期（20%）和11~18岁（50%），<2岁患者建议使用LMWH而非其他抗凝药物（推荐强度及证据质量：1B）。LMWH优于NOACs是因为LMWH在该年龄段患者中的使用经验更丰富，且有效性及安全性十分明确。相比之下，NOACs在此类患者中的有效性及安全性仍不确定，因为2岁以下患者在儿童NOACs试验中的占比不足。故利伐沙班主要针对的用药人群是成人及儿童（>2岁儿童，非新生儿、非婴幼儿），而颗粒剂完全能满足这两类人群需求。干混悬剂服用方式较为繁琐，对稀释后的混悬液有储存条件（＜30℃，勿冷冻）及使用时间的限制（室温下，可使用14天）。与参照品相比的优势★相比干混悬剂，利伐沙班颗粒剂具有更广适应症群体。★由于干混悬剂的给药装置及使用过程较颗粒剂复杂，处理不当易造成污染，增加用药风险。★目前干混悬剂仅在国外上市，价格高，在国内也没有上市销售。美国地区售价：$609.27/155ml（折算为$3.93/ml，按1美元≈7.261人民币，则51.7mg售价为1475元)(具体见/price-guide/xarelto）与参照品相比的不足★利伐沙班干混悬剂适应症可用于足月新生儿、婴幼儿静脉血栓栓塞症患者。参考文献：1.利伐沙班干混悬剂（拜瑞妥）说明书2.利伐沙班颗粒（我司）说明书3、《儿童血栓性疾病防治药学实践指南》，医药导报安全性利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。药品说明书收载的安全性信息【1】★上市后报告不良反应：血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少胃肠道疾病：腹膜后出血肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）与目录内同类药品安全性方面的优势【3】1)与依诺肝素相比（RECORD试验）：利伐沙班可显著降低症状性VTE和死亡的发生率，并且在达到有效的同时并未显著增加大出血发生风险。在临床试验中，利伐沙班均显示良好的耐受性，出血事件发生率较低，不引起心率、血压以及心电图的明显改变，转氨酶升高的发生率与对照组相似。2)与华法林相比（ROCKET-AF研究）：对于房颤患者预防卒中和全身性栓塞而言，利伐沙班不劣于华法林，在大出血的风险方面没有显著的组间差异，但是利伐沙班组更少发生颅内出血和致死性出血。该研究预示利伐沙班可成为房颤抗凝治疗的重要选择。

与目录内同类药品安全性方面的不足【1】★利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者，其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫皮肤及皮下组织疾病：Stevens-Johnson综合征，药物反应伴嗜酸粒细胞增多

和全身性症状（DRESS）参考文献：1、利伐沙班颗粒（我司）说明书2、«利伐沙班致出血不良反应的国内外文献分析»，中国新药杂志2021年第30卷第21期3、«新型口服抗凝药物达比加群酯及利伐沙班的研究进展与临床应用评价»在国内外不良反应发生情况【2】★使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血。检索利伐沙班上市以来国内外关于利伐沙班致出血不良反应的有效文献报道共51篇,涉及59例患者;患者年龄分布以60岁以上居多(51例,86.44%);出血多发生在用药后30d内(27例,45.76%);以脑出血多见(15例,25.42%);目前以常规治疗最为普遍(26例,44.07%);从治疗转归情况来看,1~7d停止出血病例最多(29例,49.15%);死亡病例共6例。有效性利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。与对照药品疗效方面优势和不足★与利伐沙班片剂无疗效方面的差异与同治疗领域药品疗效方面不足【1】★对于非瓣膜性房颤成年患者，在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。与同治疗领域药品疗效方面优势【2】1）与传统口服抗凝药（华法林）比较：华法林：起效缓慢、治疗窗窄、个体差异大、需要定期监测凝血指标、药物之间或药物与食物之间相互作用多等多种原因，临床使用受到制约。利伐沙班：单靶点、高选择性，起效快、半衰期长、治疗窗宽、无需定期监测凝血指标、药效不受年龄、性别、体重、药物和食物影响，依从性较好。2）与其他新型口服抗凝药（阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯）比较：

利伐沙班拥有更广的临床适应症，可以满足更广泛临床需求，在我国被批准用于a、非瓣膜性房颤卒中预防。b、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防。c、髋膝关节置换术后抗凝，在美国和欧盟还获批用于冠状动脉疾病和外周动脉疾病的预防。

阿哌沙班在我国仅批准用于髋膝关节术后抗凝。

艾多沙班、达比加群酯在我国被批准用于a、非瓣膜性房颤卒中预防。b、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防。参考文献：1、利伐沙班颗粒（我司）说明书2、«我国已上市新型抗凝药物的特点及临床应用进展»，临床药物治疗杂志，2017年1月第15卷第1期有效性利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班前体药物否是否否否生物利用度~100%3~7%66%~100%（食物）50%62%达峰时间（h）41~32~43~41~2食物对吸收影响导致吸收延迟进食使达峰时间延后2小时增加39%无增加6~22%半衰期（h）0~6012~175~9（年轻人）11~13（老年人）9~1410~14肾清除率92%80%33%27%50%给药方式每日1次（2）每日2次（1.5）每日一次（2）每日2次（1.5）每日一次（2）服用方便性需定期监测，调整剂量无需监测固定剂量无需监测固定剂量无需监测固定剂量无需监测固定剂量参考文献：基于《中国医疗机构药品评价与遴选快速指南(第二版)》的口服抗凝药物临床综合评价，医药导报2024年2月第43卷第2期指南出处常见静脉疾病诊治规范（2022年版）中华血管外科杂志2022年2月第7卷第1期2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南中国临床药理学杂志，第37卷第21期2021年11月(总第347期)骨科大手术加速康复围手术期静脉血栓栓塞症防治专家共识《中华骨与关节外科杂志》2022年10月第15卷第10期利伐沙班临床应用中国专家建议——深静脉血栓形成治疗分册中国血管外科杂志电子版2013年12月第5卷第4期利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册中华内科杂志2013年10月第52卷第10期指南推荐创新性利伐沙班:拥有最多适应症的NOACs

中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。是否为自主知识产权的创新药否药品注册分类化学药品3类主要创新点1、满足了儿童和不能口服用药的成年患者的用药需求，填补了片剂无法满足的临床需求。2、双规格满足不同适应症，不同用法用量的需求。该创新带来的疗效或安全性方面的优势：1、口服给药，安全便利，抗凝治疗药物主要通过非胃肠给药（注射）（低分子肝素、普通肝素、依诺肝素钠、磺达肝癸钠、比伐芦定、阿加曲班等）与口服给药（利伐沙班、达比加群酯、华法林）。而利伐沙班是目前中国唯一拥有儿童VTE治疗及预防复发适应症的口服抗凝药物。

由于抗凝治疗是一个长期过程，一般都是三个月以上甚至更长，所以口服给药比注射给药具有更好的依从性，特别是儿童，注射给药既不便也存在一定的风险。2、多规格便于用药剂量选择：

本产品具有10mg、15mg两个规格，便于临床治疗中剂量选择，可满足不同临床治疗的需求。3、颗粒剂与现有片剂比较，颗粒具有以下优势：1）我司利伐沙班颗粒剂的参比制剂为利伐沙班细粒剂（バイエル薬品株式会社，仅在日本上市），采用国内领先尖端品牌设备，保证粒径在105-500微米范围内，为细粒剂。粒度比传统颗粒剂更细小，更易吸收。既可以直接吞服也可以用温水兑付，比较方便。用细粒剂鼻饲不会堵管，如果儿童使用传统颗粒剂鼻饲会堵管。我司研发的该品种填补了国内该剂型空缺。2）相比片剂，利伐沙班颗粒满足了需要管饲给药人群的特殊需求，如果片剂碾碎后鼻饲，容易堵管或因给药剂量不精准影响疗效及安全性。3）相比利伐沙班干混悬剂，利伐沙班颗粒满足了成人抗凝的用药需求（注：利伐沙班干混悬剂仅限于儿童使用）4）相比同类已上市的利伐沙班颗