小儿法罗培南研究分析

本资料仅供内部人员学习使用小儿法罗培南钠研究报告目录儿童抗菌药市场规模及现状010203细菌耐药形势分析小儿法罗培南钠儿童抗菌药

市场规模及现状PARTONE2022年中国抗生素市场规模约为460亿元人民币，其中儿科用抗生素的市场份额约占15%。2023年中国儿童口服抗生素市场规模约80亿元人民币，注射用抗生素市场规模约为60亿元人民币。儿童药品的种类占药物总量的比例不足10%，国内90%以上的儿童用药为非儿童专用药。存在临床试验数据缺乏、药品说明书不规范或缺失、儿童用药不合理，儿童药品短缺的现状。规模及现状儿童抗菌药市场规模及现状儿童抗菌药物临床可使用种类少儿童抗菌药市场规模及现状基于安全性问题，临床儿童抗菌药物主要使用头孢类、大环内酯类、碳青霉烯类及部分青霉素类。儿童抗菌药的严重不良反应磺胺类2个月以下婴儿、新生儿禁用,主要引起黄疸和粒细胞减少;氨基糖苷类不推荐儿童使用,引起肾毒性和耳毒性,以耳毒性更为严重,造成儿童永久性失聪;氯霉素类早产儿、新生儿禁用,主要引起灰婴综合征,即新生儿循环系统衰竭;四环素类不推荐儿童使用,主要引起四环素牙和儿童骨骼发育影响;喹诺酮类18岁以下未成年人均不推荐使用,主要引起骨骼受损,限制身高,骨关节软化变形等;林可霉素类因其在骨骼中浓度高,所以对常见细菌感染的效果一般。儿童不推荐使用抗生素类型细菌

耐药形势分析PARTTWO《2023年全国细菌耐药监测报告》监测覆盖全国1941所医院（三级医院占70.9%，二级医院占29.1%），共分析550.8万株细菌，其中革兰阳性菌占27.6%，革兰阴性菌占72.4%。细菌耐药形势分析细菌耐药形势分析革兰阳性菌耐药​MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）​：全国平均检出率29.1%，较2022年上升0.2%；上海市最高（44.6%），辽宁省最低（15.4%）​VRE（耐万古霉素肠球菌）​：粪肠球菌对万古霉素耐药率仅0.2%（北京最高为1.1%），屎肠球菌耐药率为0.7%细菌耐药形势分析革兰阴性菌耐药​肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率10.8%（较2022年上升0.8%），上海市最高（26.2%），青海最低（0.6%）鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率55.5%（较2022年上升2.1%），河南省最高（74.2%），青海最低（28.7%）铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药率16.3%（较2022年下降0.3%），北京最高（24.7%），宁夏最低（5.7%）细菌耐药形势分析儿童耐药情况2023年ISPED单位共分离到58335株临床有效菌株，革兰阳性菌和阴性菌分别占40%和60%。前5位分离株分别是：大肠埃希菌（14.5%）、肺炎链球菌（12.4%）、金黄色葡萄球菌（11.8%）、流感嗜血杆菌（10.2%）和卡他莫拉菌（6.4%）​MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）​：儿童中检出率为31.2%，高于全国平均水平（29.1%），且上海市最高达44.6%​碳青霉烯类耐药菌：肠杆菌目细菌（CRE）：3.7%（新生儿组与非新生儿组无显著差异）铜绿假单胞菌（CR-PA）：8.1%，新生儿组显著高于非新生儿组（19.7%vs7.4%）鲍曼不动杆菌（CR-AB）：30.8%，非新生儿组更高（32.1%vs23.2%）重点耐药菌检出率儿童细菌性呼吸道感染病菌：肺炎链球菌的占比最高流血嗜血杆菌、肺炎支原体、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌次之。儿童呼吸道细菌感染主要病原体2023年ISPED监测主要链球菌属细菌耐药情况(%）小儿法罗培南PARTTHREE小儿法罗培南发展历程2024年12月10日

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获批上市，为国内首仿国内上市情况​仿制药研发与BE试验：原研1家（菲若姆）已批1家（济川药业）在研1家（普洛药业）​医保与市场表现：该药于2020年纳入中国医保目录，限制用于头孢菌素耐药或重症感染患儿，2024年医保续约中进一步明确其儿童专用药地位2021年全国0-14岁人口为2.53亿人，占全国人口17.95%。但儿童药品目前存在品种、规格、剂型少，用药需求未被满足。临床上由于缺乏儿童专用药而不得不共用成人药品，成人药直接应用于儿童，剂量不准确、生物利用度改变等造成不良反应发生率高法罗培南的药理作用法罗培南是具青霉烯基本骨架的青霉烯类口服抗生素。它通过阻止细菌细胞壁合成而发挥抗菌、杀菌作用。对各种青霉素结合蛋白（PBPs）具有高亲和性，特别是对细菌增殖所必需的高分子PBP呈现高亲和性。对需氧性革兰阳性菌、需氧性革兰阴性菌及厌氧菌具有广泛抗菌谱。尤其对需氧性革兰阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰阴性菌中的枸橼酸杆菌、肠杆菌、百日咳菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌、普雷沃菌等显示较强杀菌作用。对不动杆菌属、铜绿假单胞菌抗菌活性差。临床用于敏感菌引起的儿童下列感染浅表皮肤及皮肤组织感染、深层皮肤及皮肤组织感染、淋巴管炎、淋巴结炎、慢性皮肤化脓性疾病、咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎、膀胱炎、肾盂肾炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织炎、猩红热、百日咳。青霉烯类和碳青霉烯类抗生素都具有：母核结构是青霉烷和头孢烯组合——决定了其有类似青霉素的强抗菌活性和头孢菌素的广泛抗菌谱。都具有共轭双键——对β内酰胺酶具有高度稳定性，6位α-羟乙基能提升耐β-内酰胺酶特性。青霉烯类分组单列，不受碳青霉烯类限制；法罗培南母核是青霉素和头孢菌素母核的组合兼具青霉素的强效和头孢的广谱，对β-内酰胺酶更稳定，耐药率更低研究证实法罗培南对许多β-内酰胺酶高度稳定，包括TEM-1、SHV-1、广谱β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶ESBL如TEM-3和TEM-9，以及金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶（NCTC11561）。法罗培南和青霉素结合蛋白PBP相结合发挥抗菌作用，同时还具备β-内酰胺酶抑制剂的作用。细菌产生的β-内酰胺酶能够高效水解进入活性口袋的β-内酰胺类抗菌药的β-内酰胺环，使抗菌药失活。法罗培南与β-内酰胺酶结合后，因其特征性结构而难以发生水解，最终反而会灭活β-内酰胺酶。法罗培南法罗培南难以水解Β-内酰胺酶失活法罗培南独特立体结构让水解需要的水分子无法侵入法罗培南对多种β-内酰胺酶高度稳定、且能抑制β-内酰胺酶，因此耐药率低。法罗培南耐药发生率低主要临床分离菌种分布（前20位）（n=236510）2014H1

16种对对法罗培南敏感敏感耐药菌排名前5位分离菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌均对法罗培南敏感。耐药菌排名前20位：16种菌种对法罗培南敏感。法罗培南对临床前20位耐药菌中有16种敏感（儿童<14岁中最流行的19A血清型中分离出的）肺炎链球菌的抗菌药物敏感性分离株百分比抗菌药MIC90(μg/ml)敏感中介耐药法罗培南1阿莫西林/克拉维酸862335头孢地尼>846253头孢呋辛1646252盘尼西林4133650阿奇霉素>1636064磺胺甲唑-甲氧苄啶>822573泰利霉素19910左氧氟沙星110000在口服β-内酰胺类药物中，法罗培南对肺炎链球菌MIC90，比阿莫西林克拉维酸（35%分离株耐药）低8倍；头孢地尼、头孢呋辛、阿奇霉素和磺胺甲唑-甲氧苄啶MIC90较高，耐药发生率分别为67%、67%、71%、53%。法罗培南对肺炎链球菌有较高敏感性法罗培南对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA)、化脓性链球菌、肺炎球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌都具有良好的抗菌活性；抗菌活性高于对照品，头孢类、喹诺酮等、大环内酯类等药物；法罗培南对粘膜炎莫拉菌（粘膜炎布兰汉球菌）埃希氏大肠杆菌、肺炎杆菌（肺炎克雷伯杆菌）流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌具有抗菌活性。法罗培南对G+、G-均有较好抗菌活性琼脂平板稀释法（接种菌量：106CFU/spot）脆弱拟杆菌（75株*1）多形拟杆菌（64株*2）普雷沃菌属※（74株*3）厌氧型革兰氏阳性球菌（75株*4）痤疮丙酸杆菌（75株*4）法罗培南对厌氧菌如拟杆菌属、痤疮丙酸杆菌等具有良好的抗菌活性。耐青霉素肺炎球菌（PRSP）（40株）微量液体稀释法（接种菌量：约5×104CFU/孔）法罗培南对耐青霉素肺炎球菌（PRSP）抗菌活性优于其他包括头孢类等药物。对厌氧菌、以及耐青霉素肺炎球菌活性均较好MSSA:甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌；MRSA:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；CNS:凝固酶阴性葡萄球菌；PSSP:青霉素敏感肺炎链球菌；PRSP:青霉素耐药肺炎链球菌。

*为静脉给药MIC:++++=0.008~0.015mg/l；+++=0.03~0.06mg/L；++=0.12~0.25mg/l；+=0.5~1.0mg/L；+/-=2~8mg/L；-=16~64mg/l。与常见口服β-内酰胺类抗菌药相比，法罗培南抗菌作用更强在获得批准时的临床试验中，共计587例中48例（8.2%）出现不良反应，主要不良反应有腹泻35例（6.0%）、稀便9例（1.5%）。上市后的使用调查结果：在共计3613例中367例（10.2%）出现不良反应，主要不良反应有腹泻、稀便349例（9.7%）、皮疹10例（0.3%）、呕吐4例（0.1%），荨麻疹3例（0.1%）。在试验中，未见因为发生腹泻、软便而导致必须终止服用本制剂的病例，在使用本制剂过程中多数情况下均可见大便性状的改善，给药结束后没有出现长时间持续腹泻的情况，所有的病例症状均得以恢复。另外，没有出现脱水等影响到全身状态的病例或怀疑为假膜性结肠炎的病例。数据来源：说明书上市前临床试验48/587例（8.2%）上市后使用调查367/3613例（10.2%）小儿法罗培南钠颗粒安全性优【血药浓度】：儿童患者于饭后口服５、10mg/kg，约1小时后血药浓度达峰，半衰期约为1小时，体内无蓄积，安全性好。【体内分布】：口服以原型吸收，可分布于痰液、皮肤组织、扁桃体组织、上颌窦黏膜组织、女性生殖系统组织、眼睑皮下组织和前列腺组织等。【血浆蛋白结合率】：89.1%，高【排泄】：主要经肾脏排泄，其中部分以原型随尿排泄。注意：食物不影响吸收，可以随餐服用1药代动力学数据小儿法罗培南钠颗粒半衰期短，体内无蓄积，安全性好《优先审评审批的儿童用药品种目录（第一批）》医保乙类，2020年国谈品种已转常规目录《中国儿童合理使用抗菌药物行动计划2017-2020》指出，可供儿童使用的安全、有效的抗菌药物品种较