心力衰竭与糖尿病

心力衰竭与糖尿病刘乃丰东南大学心血管病研究所附属中大医院心血管内科3/9/20251东南大学附属中大医院01234正常血糖糖尿病前期2型糖尿病心血管病发生率冠心病

2-3倍

脑梗死

2-3倍

周围血管疾病

3-5倍

空腹血糖增高，糖耐量低减,代谢综合征糖尿病患者70%死于心血管疾病

随着血糖的上升心血管危险性显著增加3/9/20252东南大学附属中大医院高血糖对心血管病患者造成严重危害HaffnerSM,LehtoS,RonnemaaT,etal.NEnglJMed1998,339:229-334冠心病的累积生存率%糖尿病-,心肌梗死-糖尿病-,心肌梗死+糖尿病+,心肌梗死-糖尿病+,心肌梗死+3/9/20253东南大学附属中大医院累积生存率出院后随访时间(天)P=0.001SR.Wilson,etal.DiabetesCare27:1137–1142,2004PCI治疗后糖尿病患者远期生存率显著低于非糖尿病人群合并糖代谢异常的心血管病患者生存率显著降低非糖尿病患者糖尿病患者3/9/20254东南大学附属中大医院心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.

4321043210样本人数(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相对危险DECODE研究3/9/20255东南大学附属中大医院心血管疾病是糖尿病重要的并发症与合并症。越来越多的研究证明，糖尿病与心血管疾病之间可能存在共同的发病根底。目前医学界已根本达成了“2型糖尿病是冠心病等危症〞这一共识，其中美国心脏学会甚至发出了“糖尿病就是心血管疾病〞的呼声。糖尿病是冠心病的等危症3/9/20256东南大学附属中大医院糖尿病不仅是动脉粥样硬化、

同时也是心力衰竭的重要独立危险因素糖尿病是动脉粥样硬化重要危险因素,但人们尚未充分认识到糖尿病是心力衰竭的重要独立危险因素糖尿病可进一步恶化心力衰竭病人的预后,显著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。二者并存,预后极差RamachandranA.Epidemiologyofheartdiseaseintype2diabetes.Medicographia,2007,29:207-2123/9/20257东南大学附属中大医院KannelWBandMcGeeDLDiabetesandcardiovasculardisease.JAMA1979,241:2035-2038Framingham研究糖尿病患者更易并发冠心病和心衰3/9/20258东南大学附属中大医院ZannadF,BrainconS,JuilliereY,etal.JAmCollCardiol1999,33:734-742

RydenL,ArmstrongPW,ClelandJG,etal.EurHeartJ.2000;21(23):1902-3

DrisDL,SweitzerNK,DraznerMH,etal.JAmCollCardiol.2001；38(2):421-8.EPICAL，ATLAS和SOLVD研究心衰患者中高血糖现象非常普遍3/9/20259东南大学附属中大医院中国心脏调查我国7城市、52家医院入选3513例冠心病患者，发现高血糖比例高达约80%，其中糖尿病52.9%〔1859例：已诊断1153例，本研究新诊断706例，其中609例通过OGTT诊断〕。糖尿病前期26.36%(927例〕。结果还提示：单纯检测空腹血糖〔FPG〕会漏诊80%的新发糖尿病和70%糖尿病前期。3/9/202510东南大学附属中大医院血糖水平可以预测心梗发生HaffnerSM,LehtoS,RonnemaaT,etal.NEnglJMed1998,339:229-3343/9/202511东南大学附属中大医院台湾学者发现，急性心梗患者就诊时的血糖水平与预后独立相关与血糖正常者相比，血糖为140mg－200mg/dl和≥200mg/dl的心梗患者30天内发生不良事件的危险显著升高〔OR分别为3.87和5.16〕、三组患者1年内死亡率分别为3％、15％和18％AnnEmergMed2007,49(5):618血糖水平可以预示心梗转归

3/9/202512东南大学附属中大医院糖耐量试验预测心肌梗死患者长期生存BartnikM,etal.EurHeartJ.2004;25(22):1990-7.

(4年)3/9/202513东南大学附属中大医院SOLVD研究说明：高血糖增加心衰患者的死亡率DriesDL,SweitzerNK,DraznerMH,etal.JAmCollCardiol2001,38:421-4283/9/202514东南大学附属中大医院RiskofHeartFailureinPatientsWithRecent-OnsetType2Diabetes:

Population-BasedCohortStudy(JCardiacFail2021;15:152-157)Heartfailure(HF)andtype2diabetescommonlycoexist.1/3patientswithHFhavetype2diabetesPrevalenceofHFindiabeticpopulationsis9%and22%ReportedincidenceofHFinpatientswithdiabeteshasrangedfrom1.2per100patient-yearsintheFraminghamdatato12.6per100patient-yearsinelderlyMedicarerecipientsConclusions:TheincidenceofHFisrelativelyhighwithin5yearsofdiabetesonset,callingintoquestiontheeasewithwhichindividualswithdiabetes‘‘atlowriskofHF’’canbeidentified.1/3心衰病人患糖尿病，糖尿病人中心衰流行率为9-22%。老年人群已从1.2/100病人/年上升到12.6/100病人/年。3/9/202515东南大学附属中大医院TableI.PrevalenceofdiabetesinpatientswithheartfailureenrolledinclinicaltrialsClinicaltrial Prevalence(%)SOVLD 25.8MERIT-HF 24.5ELITEII 24.0Val-HeFT 25.4COPERNICUS 25.7OPTIME(hospitalized) 44.2VMAC(hospitalized) 47.0COPERNICUS,CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalstudy;ELITEII,EvaluationofLosartanintheElderlystudy;MERIT-HF,MetoprololControlled-ReleaseRandomizedInterventionTrialinHeartFailure;OPTIME,OutcomesofaProspectiveTrialofIntravenousMilrinoneforExacerbationsofChronicHeartFailurestudy;SOLVD,StudiesofLeftVentricularDysfunction;Val-HeFT,ValsartanHeartFailureTrial;VMAC,VasodilationintheManagementofAcuteCHF.3/9/202516东南大学附属中大医院多元醇途径激活AGE增加PKC激活己糖胺途径激活高血糖高血糖通过以上四种途径引起血管功能结构改变糖尿病引起血管并发症的传统观点3/9/202517东南大学附属中大医院多元醇途径多元醇途径：－氧化应激反响被放大

－果糖增加，产生自由基－山梨醇沉积于纤维，产生神经毒性3/9/202518东南大学附属中大医院AGE途径：胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能细胞外基质蛋白发生异常交联

AGE前体与AGE受体结合，改变基因表达AGE途径3/9/202519东南大学附属中大医院PKC途径eNOS血糖DAGPKC↑〔亚型和亚型〕ET-1VEGFTGF

胶原

纤维蛋白形成PAI-1纤维蛋白溶解NF-kB炎性基因表达NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流异常毛细血管堵塞血管堵塞ROS氧化应激3/9/202520东南大学附属中大医院己糖胺途径激活：－eNOSPKC亚型激活－PAI-1、TGFβ1的产生糖尿病血管并发症发生己糖胺途径3/9/202521东南大学附属中大医院高血糖引起的细胞内氧化应激的后果AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件

糖耐量低减(IGT)3/9/202522东南大学附属中大医院糖尿病合并心力衰竭：发病机制

除冠心病心肌缺血与高血压左室劳损使之恶化外，主要与糖尿病性心肌病有关。包括：①糖尿病性心肌病变②糖尿病性心肌微血管病变③糖尿病性心脏自主神经病变此外，糖尿病高动力循环、高循环血容量，也是易发心力衰的重要因素HayatSA,PatelB,KhattarRS,etal.Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatment.ClinicalScience,2004,107:539-557

3/9/202523东南大学附属中大医院高血糖↑细胞内血糖过剩↑超氧化物生成↑多元醇旁路↑AGEs生成↑PKC活化↑己糖胺旁路糖尿病性心肌病变糖尿病性心肌微血管病变糖尿病性心脏自主神经病变3/9/202524东南大学附属中大医院

糖尿病心脏自主神经病变早期:

心脏迷走神经末梢受损害，心交感神经张力相对优势,，心率常常偏快晚期:

心脏迷走和交感神经末梢均受损，而心率不快，且心率变异性减低

应激状态易发生猝死、无痛性心肌梗死，使糖尿病病人存活率下降44%~85%

3/9/202525东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：临床相关因素危险因素:年龄大、病程长、血糖控制差、合并高血压及糖尿病并发症多者,心力衰竭发生率高应激状态下:如感染、酮症更易发生心力衰竭微量白蛋白尿:是糖尿病合并症的危险因素,也是心力衰竭的危险因素HbA1c水平:舒张功能障碍的严重程度正相关ECG左室肥大:是预后不良的指标3/9/202526东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：临床特征早期呈无病症性舒张功能障碍一旦出现心衰,以急性左心衰竭(舒张性心衰)为主晚期心室腔扩张,出现慢性充血性心力衰竭。顽固心衰和(或)猝死更为常见3/9/202527东南大学附属中大医院糖尿病性心肌病左室舒张功能曲线左室舒张末期容积(前负荷)肺毛细血管楔嵌压正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前负荷的因素均可导致急性左心衰竭3/9/202528东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：预防多种危险因素综合控制

强化治疗，微血管病/大血管病风险↓40~60%血糖控制

有效抑制AGEs生成

UKPDS显示:HbA1c减少1%

糖尿病死亡风险↓21%，心梗减少14%餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/LHbA1c:<6.5%UKPDS:靶标<6mmol/L，可显著↓心衰发生率3/9/202529东南大学附属中大医院血压控制UKPDs研究：控制血压，心衰发生率↓56%建议糖尿病患者:<130/80mmHg，伴肾病(尿蛋白>1g/24h)或CVD时：<125/75mmHg为达标常需3种药联合，ACEI、ARBs和长效钙拮抗剂是首选Opie等荟萃58010例高血压治疗4年,ACEI和ARBs新发DM↓20%,钙拮抗剂↓16%;而β-B/利尿剂↑新发DM，是对照组4倍。替米沙坦具有PPAR-冲动剂作用，除降压还可改善胰岛素抵抗OpieLH,SchallR.Oldantihypertensiveandnewdiabetes.JHypertens,2004,22:1453-1458

3/9/202530东南大学附属中大医院血脂控制

强化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS证明:他汀治疗使糖尿病主要CV事件风险降低37%。和非糖尿病人群相比,糖尿病人群获益更大CHO<4.0mmol/L，LDL-C<2.0mmol/L，TG<1.7mmol/L

FIELD研究:非诺贝特降低TG,并未降低2型糖尿病心血管事件风险WoodmanRJ,ChewGT,WattsGF.Mechanisms,significanceandtreatmentofvasculardysfunctionintype2diabetesmellitus:focusonlipid-regulatingtherapy.Drugs,2005,65:31-743/9/202531东南大学附属中大医院亚临床糖尿病心肌病的防治抗纤维化治疗ACEI/ARBs/醛固酮受体拮抗剂醛糖复原酶(AR)抑制剂抑制AR活性，纠正多元醇代谢紊乱依帕司他已在欧洲/日本上市；雷尼司他的一项多中心/随机/双盲/抚慰剂对照研究，可有效改善DM周围神经病变3/9/202532东南大学附属中大医院糖基化终产物(AGEs)抑制剂

四氢噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等AGEs中和抗体:正在研究中

己糖胺途径(HBP)抑制剂

中药大黄酸通过抑制细胞葡萄糖转运蛋白，抑制糖尿病大鼠细胞己糖胺通路。尚待大量临床实验证据Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,etal.AttenuationofextracellularmatrixaccumulationindiabeticnephropathybytheAGEcross-linkbreakerALT-711viaaproteinkinaseCalphadependentpathway.[J].Diabetes,2004,53(11):2921-2930.3/9/202533东南大学附属中大医院转化生长因子β(TGF-β)抑制剂日本已将曲尼司特(tranilast)用于临床,治疗后间质纤维化减轻。然而研究处于早期.

PKC抑制剂PKC-β亚型主要参与糖尿病微血管病发病,Arxxant是其特异抑制剂。多个随机/双盲/抚慰剂对照临床试验:能改善、延缓/逆转DM视网膜病变/肾脏病变/糖尿病神经病变BrilV,BuchananRA.Long-termeffectsofranirestat(AS-3201)onperipheralnervefunctioninpatientswithdiabeticsensorimotorpolyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72

3/9/202534东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭－治疗策略A期〔无器质性心脏病〕降糖、降压、调脂、改变生活方式B期〔器质性心脏病无病症〕A期所有措施，加ACEI、β受体阻滞剂C期〔器质性改变及病症〕A、B期所有措施、限盐、利尿、ARBs,洋地黄、醛固酮受体拮抗剂等；双室起搏、ICD。D期〔难治性心衰〕A、B、C期所有措施；心脏移植、机械性辅助装置、慢性正性肌力药物3/9/202535东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：治疗急性左心衰竭处理治疗:吸氧、利尿、血管扩张剂〔硝酸盐类/硝普钠〕吗啡；一般不用洋地黄预防:低盐、限制活动量、适当利尿剂/硝酸盐类3/9/202536东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：长期治疗ACEI/ARBs除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均应使用。HOPE研究心衰发病率↓33%,新发2型糖尿病风险↓44%。ARBs作用与ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滞剂

大量证据β1阻滞剂↓糖尿病患者心衰死亡率及猝死。醛固酮受体拮抗剂

EPHESUS试验证实糖尿病和非糖尿病患者同样获益3/9/202537东南大学附属中大医院糖尿病心力衰竭：降糖药物影响胰岛素促分泌剂磺脲类:格列苯脲(优降糖)、格列齐特(达美康)格列美脲(亚莫利)

优降糖同时与胰腺β细胞和心肌细胞位点结合；而达美康、亚莫利仅与胰腺β细胞结合。非磺脲类促分泌剂:

如瑞格列奈(诺和龙)和那格列奈(糖力)的心血管影响报道尚少优降糖对缺血心肌影响：治疗后LVEF明显↓，室壁运动显著恶化。新一代达美康/亚莫利治疗糖尿病，其急性心梗死亡率与非糖尿病相似；而优降糖治疗后急性心梗死亡率增高EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5033/9/202538东南大学附属中大医院Congestiveheartfailureandcardiovasculardeathinpatientswithprediabetesandtype2diabetesgiventhiazolidinediones:ameta-analysisofrandomisedclinicaltrialsCongestiveheartfailureinpatientsgivenTZDsmightnotcarrytheriskthatisusuallyassociatedwithcongestiveheartfailurewhichiscausedbyprogressivesystolicordiastolicdysfunctionoftheleftventricle.Longerfollow-upandbettercharacterizationofsuchpatientsisneededtodeterminetheeffectofTZDsonoverallcardiovascularoutcome.thelancetVol370September29,20073/9/202539东南大学附属中大医院胰岛素增敏剂

双胍类:

UKPDS34研究:二甲双胍与磺脲类或胰岛素相比,发生糖尿病心血管事件和死亡均低，特别是与任何原因的心衰住院增加无关

Metforministheonlyantidiabeticagent

notassociatedwithanymeasurableharminpatientswithdiabetes

andheartfailure.

但二甲双胍致乳酸酸中毒，在严重心衰相对禁忌EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5033/9/202540东南大学附属中大医院噻唑烷二酮(TZDs)类:PPAR-冲动剂匹格列