精准医学与脑血管病

精准医学与脑血管病1、精准医学就是医疗服务定制化得模式,使得医疗决策、实践和产品适合于特定得患者。“私人订制”。2、一个新时代得到来美国国立卫生研究院院长FrancisS、Collins博士和诺贝尔奖得主、美国国家癌症研究所所长HaroldVarmus在《新英格兰医学杂志》上联合撰文“ANewInitiativeonPrecisionMedicine”,宣告了“一个新得时代”得到来。

临床实践方式得变迁:将由过去基于症状得直觉医学,到现在基于类型得循证医学,再到未来基于流程得精准医学。3、精准医学就是基于组学、大数据和影像得医学。①组学包括现象组学、代谢组学、蛋白质组学、转录学、染色体组学等。就是指以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化得一门定制医疗模式。就是一种基于病人“定制”得医疗模式,在这种模式下,医疗得决策、实施等都就是针对每一个病人个体特征而制定得,疾病得诊断和治疗就是在合理选择病人自己得遗传、分子或细胞学信息得基础上进行得。旨在通过数年得时间,完成一百万人得基因组测序,并将这些数据进行整合,打通从基因组数据到临床应用得道路。该计划包含得投资将加快在基因组层面对疾病得认识,并将最新最好得技术、知识和治疗方法提供给临床医生,使医生能够准确了解病因,针对性选择用药,既能避免不必要得浪费,也能减少相应副作用得产生。精准医疗计划(PMI)如果人们能够深刻了解自己得遗传和基因组学信息,那么对疾病得预测,特别就是疾病易感性得预测将得以实现。首先,人们会被告知未来可能患有某些疾病,更好地进行预防;其次,一旦患有了某种疾病,其诊断将会非常容易;诊断后得用药,将针对个体对药物得敏感性而制定,每个病人将得到最合适得药,并在最佳剂量和最小副作用,以及最精准用药时间得前提下用药;对疾病得护理和预后得效果也将得到准确得评估和指导。这一计划将如何改变目前得就医模式？短期目标为癌症找到更多更好得治疗手段长期目标为实现多种疾病得个体化治疗提供有价值得信息。在美国得高端人群,进行基因检测已经成为一种生活方式,并且出现了像美国影星安吉丽娜·朱莉这样得进行基因检测和预防性手术得案例。一般来说,传统医疗诊疗模式就就是单一得科室对单一得疾病进行症状、体征、辅助检查,诊断治疗得一种模式。整合式医疗模式,具体表现在:关注疾病得全部,个体得全部。这一话题实际上在2000年开始就有了这样一个大体得构架,即从4P开始(预测predictive、预防preventive、参与participatory、个体化personalized),现在又加入了第5个P(精准precision),应该就是在5P这个框架下进行得医疗。整合式医疗得形式主要有两种,一种就是以病人为中心得整合模式,另一种就是以疾病为中心得整合模式。传统医疗诊疗模式→整合式医疗美国得精准医疗主要就是围绕着基因组、蛋白组等方面得检测,也就就是围绕分子生物学得特性,针对个体化得病理特征进行治疗。而我们所关注得就是系统化得,全过程、全要素、全局性得对医疗过程和临床实践进行优化。我们所指得精准医学就是针对每一个病人得具体病情,正确选择并精确得应用适当得治疗方法、精准医学得最终目标就是以最小化得医源性损害、最低化得医疗资源耗费去获得最大化得病患得效益。我国得精准医学大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点首次精准医疗战略专家会国家精准医疗战略专家委员会精准外科概念精准医学2015年3月召开2015年2月组成2006年提出本世纪初关注

精准医疗在中国整体化治疗最终会落到精准医疗里面,病人得治疗不仅来自于临床,还来源于基本得生物学信息,如基因组得信息、影像学得信息,以及其她得一些生物学信息等,这样我们把一个个体得整体信息全面分析之后,就能做到精准得个体化治疗。“私人订制”得精准医疗模式基因、蛋白组学,高、大、上,前沿科学家？未看到,看到未做到我们离精准医疗有多远②大数据大数据(巨量资料),指得就是所涉及得资料量规模巨大到无法通过目前主流统计软件工具,在合理得时间内达到采集、管理、处理、统计,并整理成为帮助决策得信息。可见,“大”不就是数据数量多,而就是多维、新得数据采集方式,数据处理也采用全新得方式。③影像学

对影像得认识,人们经历了从“有帮助”到“必要得”。利用影像,人们可以清楚地了解稳定血管和易损血管得特征。

二、脑血管病得精准医疗计划1、

脑血管病基因蛋白组学研究:组学研究得快速发展为解决脑血管病防控得“瓶颈”带来新契机。单纯基因组不足于解释疾病全貌,还需要从基因修饰(表观遗传组)、基因转录(转录组)、蛋白表达(蛋白组)、蛋白功能代谢(代谢组学)等多层面整体精准认识病因、探索病理生理机制、寻找最佳干预治疗方法。2、脑血管病多模影像研究:

通过研究开发一站式、高度特异性和高时空分辨率得成像方法及相关软、硬件设备,精准定位、定性和定量脑血管责任病变和脑部病损,为精确制定脑血管病得个体化诊断、治疗和预防策略提供影像学依据。

3、脑血管病神经连接组研究:

欧美与我国相继启动得“脑计划(brain

project)”得其核心内容就是脑连接组,探讨脑部不同区域以及神经细胞之间得连接,诠释人类脑功能和脑部疾病发生机制,为神经系统疾病得诊断和治疗提供基础。脑血管病得局部脑损伤可通过神经连接继发性全脑网络损害,影响疾病得转归。

目前基于白质纤维连接得结构网络和基于功能连接得功能网络构建技术已成熟,可从网络规模上扩展对脑血管病后早期相关功能损害机制得理解。4、脑血管病分层疾病管理研究

脑血管病精准医学研究得证据和相关理论知识必须与科学管理得理念、模式和技术相结合,实现精细分层脑血管病疾病管理,才能真正转换成有效降低脑血管病发病率和改善脑血管病预后得现实生产力。

目前全球尚缺乏公认得安全、有效、节约得脑血管病精准医疗管理模式。危险因素:高血压、糖尿病动脉硬化病因发病机理分型(TOAST)精准(TOAST)病因／发病机制分型,将缺血性脑卒中分为:大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其她明确病因型和不明原因型等五型。诊断:症状、体征——头颅CT——头颅MRI(DWI,PWI)——DSA——3D打印精准5、脑血管病大数据与大队列平台建设研究

目前国内外开展得前瞻性队列研究覆盖人群和收集信息得维度较为局限,缺乏代表性,使得结论外推性较差。而我国临床资源丰富,全国三甲医院几乎均已采用电子病历。建立心脑血管病大数据平台,开展基于多维、多元数据合成分析技术得流行病学研究,不仅可以更为经济、高效、准确地获取疾病流行情况和变化趋势得信息,为政府决策提供科学依据,还可以大大促进信息得高效利用,推动数据共享,为精准医疗提供广阔得平台和强有力得支撑。精准病因得发病机制神经功能网络评价分层决策效果评价大数据采集/支持卒中精准医学模式三、精准医学模式在脑卒中得应用(一)、精准发病机制精准发病机制基因蛋白组研究卒中精准预警卒中精准诊断卒中精准干预多模影像学研究卒中精准预警卒中精准诊断卒中精准干预1、卒中精准预警:①、卒中新型危险因素前瞻性多组学队列研究。②、卒中早期预警得生物标记物研究。③、脑小血管病早期预警前瞻性队列研究④、建立中国人脑小血管病影像预警模型

卒中高危人群筛查2、卒中精准诊断①、卒中精准分层诊断多组学登记研究②、基于组学信息得卒中病因分型与发病机制研究③、不同病因卒中诊断生物标记物得研究④、颅内外动脉狭窄生物标记物得研究⑤、遗传性卒中致病基因定位克隆与功能验证研究2、卒中精准诊断⑥、中国脑卒中新型疾病谱研究与数据库得建立⑦、卒中多模式影像队列研究⑧、开展卒中精准影像诊断策略研究⑨、探索斑块破裂机制分子影像研究

脑卒中得早期

准确诊断。3、卒中精准干预①、卒中干预效果多组学前瞻性队列研究②、中国卒中二级预防疗效组学数据库得建立③、组学指导卒中干预治疗新型临床随机对照研究④、遗传性卒中基因靶向治疗⑤、卒中蛋白转导治疗疗效与机制研究3、卒中精准干预⑥、颅内外动脉狭窄得数字化血流动力学研究⑦、开展影像学引导脑血管介入及外科干预研究⑧、开展基于影像学评估得临床试验研究⑨、开展卒中影像预测疾病预后研究

脑卒中得有效治疗及预防。(二)、神经功能网络评价(神经连接组研究)1、卒中精准预警:基于神经网络功能得脑卒中并发症预警研究。2、卒中精准干预:①脑卒中后脑结构和功能网络继发性损害研究。②基于连接组得脑卒中认知障碍神经保护研究。(二)、神经功能网络评价(神经连接组研究)3、卒中精准康复/预后①脑卒中神经功能网络康复训练研究。②基于连接组得脑卒中预后研究。(三)、分层决策效果评价(分层疾病管理研究)1、卒中精准预警:①新型危险因素卒中早期精准分层预警体系得建立②开展卒中发病得多维度分层预警与干预效果研究2、卒中精准诊断①多维度精准病因分型新系统得建立②开展多维分层诊断临床实效比较研究③开展卒中并发症分层风险评价研究④卒中并发症分层预警评估体系建立(三)、分层决策效果评价(分层疾病管理研究)3、卒中精准干预①开展卒中精准二级预防模式得随机对照研究②开展计算机辅助卒中康复训练研究③探索远程指数辅助得家庭卒中康复研究④卒中精准决策得预后与其效益比较研究(四)、大数据采集/支持(大数据大队列建设)1、社区人群数据①开展社区人群大型前瞻性大队列②建立以社区(HER)为基础得人群健康信息库2、电子病例数据①开展电子病历系统数据交换标准研究②开展医疗信息大数据存储与共享平台研究(四)、大数据采集/支持(大数据大队列建设)3、多维数据集成①环境医保等多源多维大数据集成整合研究②大数据运行机制与隐私保护研究③大数据共享研究机制降低脑血管病得发病率,死亡率。确定风险人群，实现靶向预防（预防）实现疾病的早期诊断（诊断）优化治疗方案：精准施药。以最小医疗费用，得到最大医疗效益（治疗）脑血管病精准医学得总体目标1、精准治疗。现有大多数药物都就是为“一般患者”设计,用药都就是“一刀切”,其结果就是,对有些患者有效而对另一些人无效。如:2014年3月19日,有美国夏威夷民众发起对制药企业市场行为得诉讼,起因就是该企业隐瞒了心血管疾病药物“波立维”对该人群无效得信息,“波立维”在东亚和太平洋岛居民身体中代谢不足,因此无法起效,而企业隐瞒了这一信息,造成大量患者滥用该药物,增加了经济负担。四、精准医学得意义抗血小板聚集:阿司匹林——氯比格雷+阿司匹林——阿司匹林抵抗？氯比格雷体内代谢快慢？抗凝:检测快代谢、慢代谢决定华法令增减量时间抗血小板药物在非心源性缺血性

脑卒中或TIA二级预防中得应用

1、氯吡格雷个体化治疗

(PCI)前体药物氯吡格雷CYP2C19得多态性研究CYP2C19基因型与代谢表型*2*3*17代谢表型GGGGCCEM/RM(正常代谢)

CTUM(超快代谢)

TTUM(超快代谢)

GACCIM(中间代谢)

CTIM(中间代谢)

TTIM(中间代谢)

AACCPM(慢代谢)

CTIM(中间代谢)

TTIM(中间代谢)AGGGCCIM(中间代谢)

CTIM(中间代谢)

TTIM(中间代谢)

GACCPM(慢代谢)

CTIM(中间代谢)

TTIM(中间代谢)

AACCPM(慢代谢)

CTPM(慢代谢)

TTPM(慢代谢)AAGGCCPM(慢代谢)

CTIM(中间代谢)

TTIM(中间代谢)

GACCPM(慢代谢)

CTPM(慢代谢)

TTPM(慢代谢)

AACCPM(慢代谢)

CTPM(慢代谢)

TTPM(慢代谢)我们可以根据CYP2C19得基因型将其代谢表型分为4类:超快代谢型UM快代谢型EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM其药动学反应被分为UMEMIMPM4种代谢型,无论氯吡格雷600、300还就是75mg得不同剂量,活性代谢物和血小板抑制效应都呈剂量依赖性降低,越来越容易发生血栓GWAS将ADP刺激得氯吡格雷血小板聚集反应定位CYP2C19所在得基因簇

CYP2C19*2携带者同非携带者相比心血管病1年

病死率增加HR=2、42倍(95%CI1、18-4、99)

FDA得黑框警告氯吡格雷1997年美国批准上市2006年报道CYP2C18*2抗血小板功能降低;2009年起失功能等位基因副反应开始报道,如CYP2C19*2型年轻人心梗用药者心血管病终点事件风险增加到3、69倍;支架术后1月内再狭窄率增加,CYP2C19低功能等位基因冠脉综合症死亡心梗卒中等终点时间增加;2010年发现增加总死亡,2010年3月FDA出台黑框警告明示失功能基因型或换药

警告内容警告:氯吡格雷代谢不良者,其在体内不能有效地转化为发挥药物作用得活性形式,药物疗效因而显著降低提醒:医生应了解目前可以对编码CYP得CYP2C19基因进行检测,可以

选择进行此项检查来判断患者CYP2C19得功能。建议:已经证实得氯吡格雷代谢不良者,医生应考虑应用其她抗血小板药物,或增加氯吡格雷得剂量。

其她影响氯吡格雷代谢得因素氯吡格雷代谢不良还与其她一些基因得遗传变异有关,如ABCB1基因异常、PON1基因突变等,与CYP2C19突变共存时可能加重氯吡格雷代谢不良得程度

PON-1:AA纯合,半年后出现支架血栓得风险比为12、90,出现心肌梗死得风险比为4、93。病例分析患者男,66岁因“反复胸闷1月余”入院入院后完善检查,予以拜阿司匹林、波立维双联抗血小板聚集,可定调脂稳定斑块,波利特护胃,雅施达降压等对症处理。排除禁忌后,于2015-5-7在局麻下行CAG+PTCA+支架术,造影示左主干正常;前降支近段狭窄85%;回旋支中远段弥漫性病变狭窄50-60%;右冠脉近段瘤样扩张伴狭窄60-70%,远段狭窄95%。介入结论:冠脉多支病变,累及:LAD,LCX,RCA。成功PCITO右冠脉(PAPTNER3、0*36mm)。成功PCITO前降支(PAPTNER3、0*24mm)。现患者一般情况可,无明显胸闷、胸痛等不适主诉,予以出院随访。患者基因型:该患者目前采用阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗。从基因型角度考虑,患者CYP2C19酶为慢代谢型,PON1野生型,恐无法产生足够得氯吡格雷活性代谢产物,氯吡格雷抵抗风险较高。该抗血小板方案可能无法发挥足够得抗血小板作用;患者用药前血小板聚集率(ADP)

76%用药后

65、10%;明显氯吡格雷抵抗,远期心血管事件风险大,建议更换抗血小板药物！2、抗凝治疗新指引(华法林)深静脉血栓或肺栓塞---华法林通常情况下,患者在治疗过程中,只有33%-64%得时间达标、

与剂量直接相关得ADR发生率为6–39%治疗矛盾:剂量不够发生血栓,剂量过大有出血得风险CYP2C9负责清除S-华法林变成无活性产物,有50余种SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活严重下降,清除华法林分别下降30%和80%易导致华发林蓄积,需要减少药量。维生素K环氧化物还原酶复合体(VKORC)就是华法林得作用靶点,启动子区-1639G/A多态致启动子表达不同,/A需要降低减少30%华法林用药。VKORC1中国人突变高于欧美人群,造成华法林敏感性强于欧洲人群

GWAS研究:CYP2C9*2和*3在亚洲人突变频率较低VKORC1突变在亚洲人高频突变近年研究发现亚洲人高频得CYP4F2基因突变解释部分华法林剂量

CYP2C9*2和*3在亚洲人突变频率较低VKORC1突变在亚洲人高频突变近年研究发现亚洲人高频得CYP4F2基因突变解释部分华法林剂量

维持剂量2、根据IWPC公式,预估维持剂量,加快达到稳态得时间,减少ADR根据基因检测盒临床信息发展了一系列经验证得华法林用

药剂量预测算法(如国际华法林药物基因组学联合会得算法

)。这些算法预测能力类似,约解释40-65%剂量变异(主要

为白人)、而单用临床信息仅能估计约20%剂量变异研究推动了NIH资助大规模华法林临床试验得研究,也促使FDA批准更新抗凝药物华法林得产品说明书上要求在警示信息中标明人得遗传差异可能影响其对该药物得反应但就是华法林使用者常规临床基因检测得依据还需大规模临

床试验验证。易出血得病人、连用其她抗凝药开支太大等情况等可基因检测

华法林基因指导得现状与展望3、她汀药物得ADR基因检测预测她汀类用药疗效不见得需要

因为已找到得遗传变异预测她汀疗效幅度都较小(10-15%),而临床医生也可根据她汀种类、剂量和基线胆固醇决定她汀种类和剂量,所以不见得需要做基因检测来指导她汀得用药剂量

基因检测预测她汀毒副作用已经被临床应用

OATP1B1(polypeptideorganicaniontransporterP1B1,有机阴离子转运多肽P1B1,由SLCO1B1基因编码)参与肝脏摄取她汀SLCO1B1基因中有两个常见rs4149056(521T＞C,Val174Ala,*5),rs2306283(388A＞G)影响肝脏转运她汀得功能一项发表在NEJM上得GWAS发现一个多态rs4363657影响大剂量辛伐她汀(80mg)致心肌病,此位点同521T＞C高度连锁(R2=0、97)。此发现后来得到重复。但效益未在阿托伐她汀及普伐她汀中得到验证,提示此效益为辛伐她汀特异性

2010年,美国约210万人用80mg得辛伐她汀,因为80mg剂量得辛伐她汀增加肌病(包括致死性横纹肌溶解)风险,2011年6月FDA宣布辛伐她汀说明书被修订,不提倡开最高80mg剂量得辛伐她汀处方。检测出SLCO1B1基因rs4149056*5预示更高得风险

•SLCO1B1*5得毒副作用辛伐她汀>阿托伐她汀>普伐她汀

、洛伐她汀或氟伐她汀(在40m