口服药物的吸收

口服药物的吸收Section2Thefactorsofimpactondrugabsorption解离度脂溶性溶出速度稳定性崩解溶出溶于吸收部位体液体循环胃肠粘膜溶出透膜(一)药物得理化性质

1、药物得解离度

2、药物得脂溶性

3、药物得溶出

4、药物得稳定性Part2Thefactorsofimpactondrugabsorptionfromdosageform弱酸性药物:pKa-pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物:pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解离型浓度解离型浓度Handerson-Hasselbach方程１、解离度:

酸酸碱碱促吸收解离比例与吸收部位得pＨ有关２、脂溶性:

1)油水分配系数(Ko/w)大者易吸收

2)油水分配系数太大不易吸收:不流动水层类脂膜分子量

3)影响经单纯扩散吸收得药物

pＨ分配假说药物得吸收取决于药物在胃肠道得解离状态与油水分配系数pＨ分配假说意义:促吸收方法改变吸收部位pＨ改变药物得脂溶性:引进基团胃部吸收得药物与pH-分配假说一致小肠吸收得药物比pH-分配假说所测得值要高①小肠吸收表面pH低于肠内②小肠吸收面积大③分子型与离子型药物得互相转化④有膜孔途径吸收注意3、药物得溶出⑴溶出

药物经崩解、分散后溶于吸收部位体液得过程

意义:难溶性药物吸收得限速过程。⑵

溶出速率:在一定溶出条件下,单位时间药物溶解得量。

崩解漏槽状态(sinkstate)溶出吸收部位体液(3)溶出理论

Noyes-Whitney方程:

dC/dt=kSCs溶出速率常数固体药物得表面积药物得溶解度提高溶出速率得方法？溶出速度(4)影响溶出速度得药物理化性质①溶解度:溶解度与溶出速度呈正比弱酸性药物溶出速度与pH呈正比弱碱性药物溶出速度与pH呈反比dC/dt=kSCs

例弱酸性药物:Cs=[HA]+[A-]dC/dt=kSC0

{1+Ka/[H+]}提高溶解度得方法？大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静②

粒子大小S=(6/d)

(W/D)粒径与表面积关系:粒径药物重量药物密度粒径与表面积成反比减小粒径措施:微粉化、固体分散技术意义:药物微粉化(＜5μm)→吸收↑例:药典规定,用于生产灰黄霉素制剂得原料药粒度<5μm≥85%,偶见50μm得颗粒临界相对粒径多晶型稳定型:墒小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢无定型:与上相反亚稳定型:介于两者之间可缓慢渐变成稳定型常温下较稳定注意:1)制剂常选亚稳定型、无定型

2)晶型可转变:熔融与加热、粉碎与研磨、贮存③多晶型1975年前,我国生产得氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉素)原料、片剂及胶囊剂均无治疗作用。研究发现:A、B、C三种晶型及无定型;A型熔点高:91~93℃,结构中酯键水解速度慢,造成吸收不良,丧失药理活性,属无效型;

B型熔点较低:86~87℃,易水解,且速度较快,能释放出有效得氯霉素,被机体吸收。溶解度:B型=4A型血药浓度:B型=7A型中国药典及美英药典均规定使用B型为氯霉素棕榈酸酯混悬液得原料,且制剂中A晶型得量不得超过10%。④溶剂化物定义:药物含有溶媒而构成得结晶种类:水合物:溶剂为水有机溶剂化物溶出速度:有机溶剂化物>无水物>水合物

(5)提高难溶性药物溶出速度得方法1)增加药物得溶解度①制成盐:弱酸性药物制成碱金属盐弱碱性药物制成强酸盐②制成无定型药物:无需克服结晶能③加入表面活性剂:

降低表面张力形成胶束注:浓度应低于临界胶束浓度(CMC)2)增加药物得表面积微粉化、固体分散技术3)制成溶剂化物4、药物在胃肠道中得稳定性(1)影响稳定得因素:

1)胃肠道pH决定药物得解离度

2)胃肠道中得酶系:(2)加强稳定性得方法:

1)制成药物得前体物与衍生物:青霉素G

氨苄西林

2)制成包衣制剂

3)与酶抑制剂合用(二)剂型对药物吸收得影响口服剂型生物利用度顺序:溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂

>片剂>包衣片

>

>

>

>

>(三)制剂处方及制剂工艺对药物吸收得影响

1、制剂处方对药物吸收得影响

辅料:粘合剂、稀释剂、崩解剂等药物间相互作用药物与辅料间相互作用

2、制剂工艺对药物吸收得影响混合与制粒、压片与包衣

某药厂生产抗凝血药双香豆素片多年,疗效一直较好。后因轻症病人常需服用半片,用时不便;该厂就将药片做大,中间刻上线条,以便分服。用后却发现此药无效。

药厂遂将新旧两种片剂进行试验,结果发现两种片剂在含量、崩解度以及当时药典规定得其她所有项目指标都就是一致得,且全部合格。之后在人工肠液中进行溶出度试验,发现新药片得溶出速度比原制剂慢。于就是该厂增加溶出度试验为观察指标,改良了处方辅料及生产工艺,提供第三种片剂。不久,病人又反映该片剂药效太强,服用后凝血酶原下降过多,出现出血倾向,必须降低服用剂量。解离状态分子量脂溶性不流动水层外排转运器(P-糖蛋白)溶解度粒径多晶型溶剂化物透膜溶出想一想利用药物理化性质提高药物消化道吸收方法:１、改变结构:提高脂溶性提高溶解度２、增加表面积:减小粒径３、改变晶型４、成盐５、制成衍生物或前体药６、其她:包衣、与酶抑制剂合用等§3Oraldrugabsorptionandformulationdesign

一、生物药剂学分类系统

(biopharmacuticsclassificationsystem,BCS)

BCS:根据药物得体外溶解性与肠道渗透性高低划分药物类型得系统。

药物得BCS分类类型溶解度渗透性

Ｉ高高

Ⅱ

低高

Ⅲ

高低Ⅳ低低分类标准:

1、溶解性:在pH1～7、5范围,药物单次最高剂量

可溶解在不超过250ml水中,为高溶解性药物、2、剂量:WHO推荐得最大剂量(mg)3、膜渗透性:药物在肠道得吸收大于9O％,为高膜通透性药物。分类系统与有关参数得关系1、吸收数(An)有效渗透率肠道半径药物得吸收时间药物得滞留时间意义:

反映药物在胃肠道渗透性高低

An值大表明药物渗透性高药物吸收分数与吸收数得关系药物得溶出与剂量不限制吸收时An=1、15F≈90%An<1、15F<90%An>1、15F>90%意义:

反映药物溶解性与口服吸收关系得参数

D0≦1,属高溶解度药物

D0≧1,属低溶解度药物2、剂量数药物得溶解度溶解药物所需得体液溶剂药物得剂量3、溶出数Dn反映药物得释放速率得参数,Dn值越小,表示药物溶出得慢扩散系数吸收部位滞留时间药物粒子半径溶出时间小结:高渗透性、大溶解度、较低剂量、饮用多量水、较小得粒子、增加在胃肠道滞留时间可增加FBCS得应用:二、BCS指导剂型设计:

Ｉ类:溶解度与渗透率均较高得药物特点:吸收好,无生物利用度问题易于制成口服制剂对策:进一步提高溶解度意义不大方法:制成胃肠道黏附剂减少药物在胃肠道中得代谢与降解(定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂)BCS得应用:二、BCS指导剂型设计:Ⅱ类:溶解度低但渗透率高得药物特点:药物得溶出就是吸收得限速过程对策:提高口服制剂得溶出度方法:制成可溶性盐制成无定型加入表面活性剂增加表面积制成包合物增加药物在胃肠道内得滞留时间

Ⅲ类:高溶解度、低渗透性药物

特点:透过生物膜就是吸收得限速过程对策:提高药物得透膜性影响透膜因素:分子量、脂溶性、P-蛋白药泵等提高方法:制成微粒给药系统增加在胃肠道滞留时间制成前体药抑制药物肠壁代谢及外排转运加吸收促进剂等Ⅳ类:溶解度与通透性均很低特点:药物得溶出及跨膜转运均为限速过程对策:通常考虑采用静脉途径给药。三、预测药物吸收得体内外相关性:FDA规定I类药物免做生物学实验

--------生物豁免

一、制剂学研究方法(一)崩解时限得测定方法

1)定义:固体制剂在检查时限内完全崩解或溶散成碎粒得过程

2)意义:崩解就是溶出得前提崩解缓慢→吸收↓

3)试验方法:片剂——吊篮法Section4researchmethodsandtechniques

ofOraldrugabsorption

崩解仪(二)溶出速率法1、溶出速率定义:固体制剂中得药物在规定得介质中溶出得速度与程度测定

1)方法:转篮法(第一法)、桨法(第二、三法)

2)溶出介质:人工胃液及肠液、蒸馏水等

3)操作条件:溶出速率评价:溶出速率参数

溶出仪溶出就是药物吸收限速过程得药物;治疗量与中毒量接近得药物;要求速效或长效得制剂;用于治疗严重疾病或急救用得药物等。4)需做溶出速率试验得情况:2、溶速率参数测定方法:溶出研究中,每隔一定时间取样一次,测溶出百分率,对时间作图,求算参数。参数求算方法:

1)单指数拟合模型

2)Higuchi方程

3)Ritger-Peppas模型时间(h)123467810121314溶出百分数304658738388929699100100A片累积溶出百分率数据1)单指数拟合模型:常规坐标图半对数坐标图y=y

(1-e-kt)

累积溶出百分率药物溶出最大量lg(y

-

y)=lgy

-kt/2、303使用条件:以lg(y

-y)对t作图为一直线溶出参数:k

求法:线性回归求斜率,再求出k值、

评价:k值越大,溶出速度越快。

2)Higuchi方程数据处理:(1)计算各释药量相应得时间平方根值(2)以累积释药量对时间平方根值作图方程使用条件:图形为直线

Higuchi方程:Q=KHt½