晚期结直肠癌的诊断与治疗原则

1转移(Yi)性结直肠癌的治疗进展

第一页，共六十九页。2肿瘤内科医生面临(Lin)的问题治疗目的：治愈？姑息性？

患者状况：年(Nian)龄、ECOGPS

方案选择：强与弱、疗效与毒性、标准方案与改良方案NCCN指南和个体化

整体规划权衡利弊第二页，共六十九页。3转移性结直(Zhi)肠癌的治疗

1、新(Xin)辅助治疗

2、解救治疗

第三页，共六十九页。4五(Wu)年生存

30-40%

可(Ke)切除:10-20%不可切除:80-90%1-2%第四页，共六十九页。5新辅助治(Zhi)疗利：有效率-切除率-生存期弊：脏器毒性、化疗CR后，80％肿瘤(Liu)仍然存在，医生难判断切除的位置和边界，使可切除变为“不可切除”；手术时机

－新辅助化疗是把“双刃剑”可切除--新辅助治疗？不可切除--新辅助治疗！

第五页，共六十九页。6结直(Zhi)肠癌肝转移可切除的定义过去:影响切除的(De)因素如转移灶的(De)大小、位置、数目、肝外转移现在：不同的中心,可切除标准不一样手术的两个前提条件:手术的安全性:手术后的残余肝脏﹥30%（40%）手术的彻底性:手术能达到R0的切除NordlingerB.Annalsofoncology,2009第六页，共六十九页。7可切除肝转(Zhuan)移新辅助化疗的作用

EORTCintergrouptrial40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6cycles(3months)N=364patients6cycles(3months)Nordlingeretal.ASCO2007Lancet2008第七页，共六十九页。8Progression-freesurvivalineligiblepatientsHR=0.77;CI:

0.60-1.00,p=0.041

PeriopCT28.1%36.2%+8.1%

At3years

(years)01234560102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:1251718357372281151711157443215SurgeryonlyNordlingeretal.ASCO2007第八页，共六十九页。9可切(Qie)除→不可切除?第九页，共六十九页。10Completeresponse:7(3.8%)Partialresponse:73(40.1%)Stabledisease:64(35.2%)Progressivedisease:12(6.6%)8progressedafter3-4cycles,3wereresected

4progressedafter6cycles,1wasresectedNotevaluable26(14.3%)Ineligible7Benignlesion3<3cycles12Nofollow-upmeasures4EORTC40983:术前化疗(Liao)后RECIST缓解率

NordlingerB,etal.ASCO2007AbstractLBA5第十页，共六十九页。11新辅(Fu)助化疗应注意

手术不能切除的肝转移要严密监控新辅助化疗，病灶一旦(Dan)可以切除，应尽快手术；不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；手术能切除的肝转移

可以术前化疗，避免过度第十一页，共六十九页。12可切除肝转移癌(Ai)是否都应新辅助治疗多发转移转移癌﹥５cm同时性肝转移原发癌的N分期CEA、CA199水平

存在≧2危险因素(Su)，最好采用新辅助治疗NordlingerBannnalsofoncology2009第十二页，共六十九页。13不可切除肝转(Zhuan)移新辅助治疗的作用

有效率↑→切除率↑→生存率↑

第十三页，共六十九页。14转移(Yi)性结直肠癌的治疗

1、新辅(Fu)助治疗

2、解救治疗

第十四页，共六十九页。15晚期大(Da)肠癌的治疗

从单药到多种选择-整体规划治疗之路

药物:

5-Fu,希罗达，S1，草酸铂，CPT-11，雷(Lei)替曲塞

贝伐单抗，西妥昔单抗…..

方案：

IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI

或＋贝伐单抗，＋西妥昔单抗……

第十五页，共六十九页。16晚期大肠癌的(De)化疗

旧模式：“化疗－疾病进展－更换化疗方案”

--肿瘤不息，化疗不止

新观念：晚期肠癌是(Shi)

“慢性病”，难以治愈重点是控制肿瘤发展，提高生活质量

--患者与肿瘤共存第十六页，共六十九页。17晚期大(Da)肠癌治疗的策略

开始就(Jiu)要综合考虑整体规划治疗权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊第十七页，共六十九页。18整体规(Gui)划合理安排选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择不能治愈者，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾病进展前更换为下一个治疗方案；强烈治疗与维持治疗期交替--治疗的时限(Xian)问题维持治疗问题有可能治愈者，如肝转移，可以选择强烈方案，缩小肿瘤，增加R0切除的机会。第十八页，共六十九页。19规划治疗的(De)具体环节根据治疗前后病灶的部位、大小和数目，决定后续治疗根据体力状况，个体化选择方案，计划好各个时期可能使用的药物了解药物相关毒性，主动采取方案干(Gan)预以降低毒性开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗+靶向药物第十九页，共六十九页。20治疗方案的(De)选择

化疗是“三药联合”还是“二药联合”；化疗联合靶向药物的最佳方案序贯还是同时？治疗的理想期限多长－stopandgo?

“stop”

是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持？如何实现真正的个体化？

--理想模(Mo)式：量体裁衣，最大获益，最小毒性第二十页，共六十九页。21结直肠癌个体化治疗的(De)问题分子分型筛选出化疗获益人群1.辅助治疗--II期患(Huan)者是首要目标人群

2.解救治疗—选择患者适合的药物

5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab

第二十一页，共六十九页。22潜在的结肠(Chang)癌疗效预测标志物MeropolNJ,etal.ASCO2008药物标记物FluoropyrimidinesTS,DPD*,TP,MSI,MTHFRexpression/polymorphismsIrinotecanUGTpolymorphisms*,MSI,transporterpolymorphismsOxaliplatinERCC1,GSTP1,XPDexpression,transporterpolymorphismsEGFRantibodiesGeneamplification/polymorphism,RASmutation,BRAFmutation,ligandexpression,PTENexpression,VEGFlevelsVEGFinhibitorsVEGFpolymorphisms,ICAMpolymorphisms/levels,E-selectinlevels,HIF1,Glut-1,VEGFRgeneexpressionGeneralCirculatingtumorcells*FDArecognized第二十二页，共六十九页。23不(Bu)同基因型之间AUCSN-38G/AUCSN-38的比较

aKruskal-Wallis检(Jian)验bMann-WhitneyU检验基因型AUCSN-38G/AUCSN-38中位值标准差范围PUGT1A1*28TA6/63.1781.9300.509~8.6220.048aTA6/73.3301.6541.319~7.342TA7/71.4880.0911.424~1.553UGT1A1*6G/G2.9241.9730.509~8.6220.591bG/A3.7591.4581.160~5.510UGT1A1*28+*6野生型3.0792.2484.508~8.6220.232a一个变异基因3.5101.5801.160~7.342两个变异基因1.4481.1841.319~3.792第二十三页，共六十九页。24结直肠癌的(De)靶向治疗靶向EGFR的单抗

-西妥昔单抗

-帕(Pa)尼单抗

Kras的故事还在延续………靶向VEGF的单抗

-贝伐珠单抗

故事刚刚开始…….第二十四页，共六十九页。25CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单(Dan)抗一线治疗疗效西妥昔单抗+FOLFIRI(n=599)西妥昔单抗(n=599)PCR(%)0.50.3-PR(%)46.438.4-ORR(%)46.938.70.004SD(%)37.446.7-转移灶手术切除率

(%)7.03.70.002根治性R0切除率(%)4.81.70.002VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.CRYSTAL第二十五页，共六十九页。26K-Ras野生型亚组，西妥(Tuo)昔单抗

联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFSVanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL第二十六页，共六十九页。27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗(Kang)

联合FOLFIRI的总生存期突破2年VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92年第二十七页，共六十九页。28开普拓联合西妥昔单抗的(De)重要研究

开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1.CunninghamD,etal.NEJM2004;351:337-345.2.SobreroAF,etal.JClinOncol2008;26:2311-2319.研究名称研究组对照组结果(研究组vs.对照组)BOND1(二线)开普拓+西妥昔单抗西妥昔单抗中位TTP：4.1个月vs.1.5个月(P<0.0001)6个月OS：66%vs.58%(P=0.48)ORR：22.9%vs.10.8%(P=0.007)DCR：55.5%vs.32.4%(P<0.001)EPIC2(二线)开普拓+C开普拓中位PFS：4.0个月vs.2.6个月(P

0.0001)中位OS：10.7个月vs.10.0个月*(P=0.71)ORR：16.4%vs.4.2%(P<0.0001)第二十八页，共六十九页。29BokemeyerC,etal.ECCO/ESMOCongress2009;AbstractNo:6079OPUS-根据(Ju)KRAS突变状态

的疗效数据（2009年更新）第二十九页，共六十九页。30KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓vs.西妥昔单抗+奥沙利铂

联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获(Huo)益不同1.奥(Ao)沙利铂+西妥昔单抗(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)1.TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.2.Koehne,etal.Annalsofoncology.2010,134-1393.BokemeyerC,etal.2010ASCOAbstract3506.NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)8.77.9－0.66ORR(%)4746510.87中位OS(月)22.020.121.4NSCOIN2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)8.68.60.6ORR(%)50590.015中位OS(月)17.9171.038CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)7.69.6<0.0001ORR(%)38.557.3<0.0001中位OS(月)19.523.50.0062奥沙利铂无OS获益开普拓有OS获益第三十页，共六十九页。31西妥昔(Xi)单抗+开普拓vs.西妥昔单抗+奥沙利铂：全组(ITT)

联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)7.98.37.3NSORR(%)414947NSOPUS2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)7.27.20.617ORR(%)36460.064CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)8.08.90.048ORR(%)38.746.90.0038*连续；**间(Jian)歇1.TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.2.BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;27:663-671.3.VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.1.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益开普拓有获益第三十一页，共六十九页。32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治(Zhi)疗

mCRC的临床研究结果(OS)中位OS(P值)FOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFOX+贝伐单抗FOLFIRI+贝伐单抗BICC-C第二阶段28vs.23.1(0.037)NO1696621.3vs.19.9(0.0769)CRYSTAL(野生型)23.5vs.20.0(0.0094)OPUS22.8vs.18.5(0.3854)COIN(野生型)17.9vs.17.0(1.038)第三十二页，共六十九页。33西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.JCO2010EGFR抑制剂联合不(Bu)同化疗方案

用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致第三十三页，共六十九页。34

C225耐药机(Ji)制的探讨FanZ,etal.CancerRes2007,67:8240

结直肠癌对C225的耐(Nai)药，是通过对EGFR的抑制，启动Src激酶介导的信号通路，绕过了细胞生长、存活对EGFR的依赖。第三十四页，共六十九页。35奥沙(Sha)利铂对Src的激活作用KopetzS,etal.CancerRes2009第三十五页，共六十九页。36KRASG13D突变对接受一线化(Hua)疗

联合或不联合西妥昔单抗的转移性

结直肠癌患者的影响：汇总分析TejparS,etal.ASCO2011Abstract3511.第三十六页，共六十九页。37所有KRAS突变都一样(Yang)吗？CRC患者的(De)KRAS突变发生率：~40%氨基酸替代核酸替代相对发生率(%)绝对发生率(%)密码子12突变天冬氨酸(G12D)G35A32.513缬氨酸(G12V)G35T22.59半胱氨酸(G12C)G34T8.83丝氨酸(G12S)G3A7.83丙氨酸(G12A)G35C6.43精氨酸(G12R)G34C0.90.4密码子13突变天冬氨酸(G13D)G38A19.58其他突变1.80.7第三十七页，共六十九页。38化疗难治性mCRC中(Zhong)KRAS突变的不同效应KRASG13D突变患者的预后更(Geng)差0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好KRAS亚组中位时间(月)[95%CI]西妥昔单抗vs.无西妥昔单抗HR[95%CI]OS野生型10.1[9.4-11.3]vs.5.0[4.2-5.5]0.60[0.44-0.81]G13D突变型7.6[5.7-20.5]vs.3.6[2.2-4.8]0.40[0.13-1.28]其他突变型5.7[4.96-6.8]vs.4.7[3.6-6.7]1.07[0.74-1.60]PFS野生型4.2[3.9-5.4]vs.1.9[1.8-2.0]0.42[0.32-0.56]G13D突变型4.0[1.9-6.2]vs.1.7[1.5-1.7]0.53[0.16-1.73]其他突变型1.9[1.8-2.8]vs.1.8[1.7-1.9]0.93[0.71-1.39]第三十八页，共六十九页。39汇总分析：患者基线人口学与(Yu)疾病特征KRAS野生型(n=845)KRASG13D

(n=83)其他KRAS突变(n=250)特征(%)仅化疗(n=447)化疗+西妥昔单抗(n=398)仅化疗(n=41)化疗+西妥昔单抗(n=42)仅化疗(n=201)化疗+西妥昔单抗(n=249)男性/女性60/4060/4051/4962/3858/4258/42年龄中位(岁)59.061.063.063.063.061.5范围(岁)53-8424-7937-8035-8230-8322-80

<65岁/≥65岁66/3462/3859/4152/4858/4261/38ECOGPS0-1959588989794仅肝转移212322262823累及病灶≤2838676698584第三十九页，共六十九页。40汇总分析：KRAS突变状态与疗效(化(Hua)疗组)PFS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)7.66.08.68.195%CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4OS野生组(n=447)G13D突变组(n=41)G12V突变组(n=53)其他突变组(n=146)中位时间(月)19.514.717.817.795%CI17.6-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5PFS：KRASG13Dvs.其他(Ta)突变HR=1.54，P=0.0847OS：KRASG13Dvs.其他突变HR=1.39，P=0.0988第四十页，共六十九页。41KRAS突(Tu)变状态与疗效(CRYSTAL/OPUS)CRYSTAL野生组(n=350)G13D突变组(n=29)G12V突变组(n=40)其他突变组(n=114)中位PFS(月)8.47.48.27.795%CI7.4-9.25.6-6.5-11.37.2-9.4OPUS野生组(n=97)G13D突变组(n=12)G12V突变组(n=13)其他突变组(n=34)中位PFS(月)7.25.69.48.895%CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.0第四十一页，共六十九页。42KRAS突变状态和治疗(Liao)效应：PFS治疗与KRAS突变状态(Tai)的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究人群中位(月)化疗+利妥昔单抗vs.化疗HR(95%CI)汇总分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突变(n=83)KRASG12V突变(n=125)KRAS其他突变(n=325)9.6vs.

7.67.4vs.6.05.6vs.8.86.7vs.8.10.66[0.55-0.80]0.60[0.32-1.12]1.55[0.94-2.56]1.37[1.02-1.84]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突变(n=60)KRASG12V突变(n=91)KRAS其他突变(n=246)9.9vs.8.47.5vs.7.46.7vs.8.27.1vs.7.70.69[0.56-0.86]0.72[0.33-1.57]1.43[0.79-2.59]1.19[0.84-1.68]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突变(n=23)KRASG12V突变(n=34)KRAS其他突变(n=79)8.3vs.7.25.7vs.5.64.4vs.9.45.5vs.8.60.57[0.37-0.88]0.40[0.13-1.21]1.69[0.73-4.86]2.06[1.12-3.76]0.10.51.02.0+西妥昔单抗更好第四十二页，共六十九页。43KRAS突变状态(Tai)和治疗效应：缓解率治疗与KRAS突变状态的交(Jiao)互效应显著，缓解率：P<0.0001KRASG13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似研究人群缓解率(%)化疗+利妥昔单抗vs.化疗HR(95%CI)汇总分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突变(n=83)KRASG12V突变(n=125)KRAS其他突变(n=325)57.3vs.36.540.5vs.22.030.6vs.45.330.5vs.43.22.17[1.64-2.86]2.41[0.90-6.45]0.54[0.26-1.12]0.58[0.36-0.91]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突变(n=60)KRASG12V突变(n=91)KRAS其他突变(n=246)57.3vs.39.735.5vs.17.233.3vs.40.029.5vs.39.52.08[1.52-2.84]2.38[0.71-7.96]0.77[0.32-1.82]0.63[0.37-1.07]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突变(n=23)KRASG12V突变(n=34)KRAS其他突变(n=79)57.3vs.34.054.5vs.33.323.5vs.61.533.3vs.55.92.53[1.37-4.66]2.47[0.48-13.4]0.20[0.04-0.92]0.44[0.13-1.11]0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好第四十三页，共六十九页。44结(Jie)论CRYSTAL与OPUS证实根据KRAS突变状态的治疗效应存在异质性KRASG13D突变与接受一线治疗mCRC患者的不良预后相关在接受单纯FOLFOX4治疗的患者中更为显著KRASG13D突变患者能从一线化疗联合西妥昔单抗的治疗中获益CRYSTAL与OPUS研究中都得到这一结果效应的绝对数值略低于KRAS野生型患者与单纯化疗观察到的预后不佳作用相反携带其(Qi)他KRAS突变的患者无法从一线化疗与西妥昔单抗的联合治疗中获益第四十四页，共六十九页。45抗EGFR抗体治疗mCRC的预测生(Sheng)物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%~40%5-10%密码子13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTENLOENRASMTPIK3CAex20突变抗EGFR抗体野生型KRAS第四十五页，共六十九页。46生物标志物预测西(Xi)妥昔单抗疗效的影响每(Mei)个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20

检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率第四十六页，共六十九页。47一(Yi)线治疗的选择？贝伐单抗联合化(Hua)疗西妥昔单抗联合化疗

VS.第四十七页，共六十九页。48比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与

FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗(Liao)mCRC：

德国AIOKRK-0306研究中

KRAS突变患者的分析FOLFIRI=伊立替康180mg/m2iv，30-90minD1；叶酸400mg/m2iv，120minD1；

5-FU400mg/m2iv推注D1或2400mg/m2iv，46hD1-2；q2w组A：西妥昔单抗—初始计量：400mg/m2iv,120min；随后：250mg/m2iv,60min每周组B：贝伐单抗—5mg/kgiv，30-90minD1q2w转移性结直肠癌FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗R次要终点：无进展生存疾病控制率(CR+PR+SD)耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率(ORR)第四十八页，共六十九页。49基线患者人口学与疾病(Bing)特征(1)FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)年龄中位/范围(岁)65/44-7663/46-7465/44-76

>65岁(%)44.045.71.044.8KRAS突变密码子12/13(%)80.0/20.080.4/19.680.2/19.8女性/男性(%)36.0/64.034.8/65.235.4/64.4ECOGPS：0/1/2(%)56.0/38.0/6.054.4/41.3/4.40.9455.2/39.6/5.2病灶数

1/2(%)38.0/28.043.5/30.40.68/0.8340.6/29.2

3/>3(%)22.0/6.023.9/00.81/0.2422.9/3.1未知(%)6.02.20.624.2第四十九页，共六十九页。50基线患者人口学(Xue)与疾病特征(2)FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)原发肿瘤位置结肠/直肠(%)56.0/38.067.4/30.40.30/0.4161.5/37.5结直肠(%)0.02.20.481.0既往接受治疗辅助化疗(%)30.017.40.1624.0放疗(%)24.013.00.2018.8疾病位置肝/仅限于肝(%)76.0/4.076.1/21.11.0/0.0176.0/12.5肺(%)44.039.10.6841.7淋巴结(%)28.023.90.8226.0腹膜(%)6.06.51.06.3其他(%)30.030.40.8330.2第五十页，共六十九页。51治疗经(Jing)过FOLFIRI+CEFOLFIRI+B所有患者患者数414687治疗持续时间(月)中位/范围3.5/0.03-11.35.2/0.03-14.44.7/0.03-14.4数据缺失N=3N=2N=5每位患者治疗周期中位/范围7/1-2412/1-479/1-47FOLFIRI+CEFOLFIRI+BP可评价治疗周期数N=325N=553剂量减少(%)27.414.5<0.0001治疗延迟(%)10.512.50.39第五十一页，共六十九页。52肿瘤缓解(Jie)情况(PP)FOLFIRI+CE(n=41)FOLFIRI+B(n=46)P完全缓解(CR)2.4%2.2%1.0部分缓解(PR)41.5%45.7%0.83疾病稳定(SD)46.3%41.3%0.67疾病进展(PD)9.8%10.9%1.0缓解率(ORR)95%CI43.9%28.7-59.147.8%33.4-62.30.83疾病控制率(DCR)95%CI90.2%81.2-99.389.1%80.1-98.11.0第五十二页，共六十九页。53肿瘤缓解情况(Kuang)与KRAS突变类型(PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+BKRAS密码子12KRAS密码子13KRAS密码子12KRAS密码子13患者数3110379CR3.2%0.0%2.7%0.0%PR35.5%60.0%40.5%66.7%SD51.6%30.0%45.9%22.2%PD9.7%10.0%10.8%11.1%ORR38.7%60.0%43.2%66.7%DCR90.3%90.0%89.2%88.9%第五十三页，共六十九页。54PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)第五十四页，共六十九页。55OS研究结论：对于KRAS突(Tu)变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中位：18.7个月第五十五页，共六十九页。56VEGF和VEGF受体表达

——MAX研究结(Jie)果A.J.Weickhardt2011ASCOmeeting贝伐珠单抗治疗转(Zhuan)移性结直肠癌的疗效预测第五十六页，共六十九页。57研(Yan)究背景目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的(De)治疗中没有有效地预测指标1尚未有研究验证VEGFR-2配体，如VEGF-C和VEGF-D的疗效预测作用体外研究显示VEGF-C和VEGF-D能够通过结合VEGFR2刺激血管的生成2,3第五十七页，共六十九页。58研(Yan)究背