HAART及其不良反应处理(李在村)

抗逆转录病毒治疗及其不良反应处理首都医科大学附属北京佑安医院感染科李在村Tel:63053963Email:lzcd@内容提要HAART及ARV简介HAART目标HAART时机HAART之前的准备初始治疗方案治疗失败与换药、停药不良反应识别与处理一、简介HAART:高效抗逆转录病毒治疗

H:highlyA:activeA:antiR:retroviralT:therapy抗逆转录病毒治疗的发展史第一阶段：1987年，单药治疗，AZT第二阶段：1993年，双药治疗，AZT+ddI第三阶段：1996年，HAART,1PI+2NRTIs抗逆转录病毒药物（ARVs）的分类美国FDA批准6类：核苷类抗逆转录酶抑制剂（NRTI）:8种非核苷类抗逆转录酶抑制剂（NNRTI）:3种蛋白酶抑制剂（PI）：10种融合抑制剂：1种（T20）CCR5受体拮抗剂：1种（maraviroc）整合酶抑制剂：1种（raltegravir）

ARVs的作用位点

我国现有ARVs介绍(1)核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）：1、齐多夫定（AZT）：300mgQ12h2、拉米夫定（3TC）：300mgQd3、去羟肌苷（ddI）：片剂200mgQ12h(体重>60kg)、125mgBid(体重<60kg)4、司他夫定（d4T）：40mgQ12h(体重>60kg)、30mgQ12h(体重<60kg)5、双汰芝（AZT+3TC）：1片Q12h我国现有ARVs介绍(2)非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）:1、奈韦拉平（NVP）：200mgQd，2周后改为200mgQ12h2、依非韦仑（施多宁，EFV）：600mgQN我国现有ARVs介绍(3)蛋白酶抑制剂（PIs）:1、茚地那韦（佳息患，IDV）：800mgQ8h2、洛匹那韦/利托那韦（LPV/RTV，克立芝）：3粒Bid

3、阿扎那韦（锐艾妥，ATV）：400mgQd

或者300mg+100mgRTV,Qd二、HAART的目标HAART的目标1．最大限度地抑制病毒复制。2．保存和恢复免疫功能。3．降低HIV相关疾病的发病率和死亡率。4．延长患者的生命，提高生活质量。5．减少艾滋病的传播。三、HAART的时机临床分期

CD4细胞计数

推荐意见急性感染期无论CD4细胞计数为多少考虑治疗无症状感染期

>350/mm3，无论病毒载量多少定期复查，暂不治疗200-350/mm3定期复查，出现以下情况之一即进行治疗：1）CD4细胞计数1年内下降大于30%；2）血浆病毒载量>100，000/mL3）患者迫切要求治疗，且保证有良好的依从性。艾滋病期无论CD4细胞计数为多少进行治疗美国DHHS指南（2006.10）临床分期CD4+计数病毒载量推荐意见艾滋病期任何值任何值治疗无症状期＜200任何值治疗无症状期200~350任何值有争议，但通常给予治疗，尤其是病毒载量＞2万时无症状期>350>10万治疗或观察无症状期>350<10万推迟治疗四、HAART之前的准备临床适宜性评估（1）有无并发活动性的机会性感染。有无不稳定的慢性疾病。有无结核的混合感染或正接受抗结核治疗。有无肝脏疾病的症状和体征或者肝功异常。有无抗逆转录病毒治疗史，包括服用奈韦拉平防止母婴传播。临床适宜性评估（2）有无抗逆转录病毒治疗史，包括服用奈韦拉平防止母婴传播。对于女性患者应了解其是否怀孕或是否采取避孕措施，尤其当准备使用依非韦仑（施多宁）时。

有无同时使用其他药物（包括中草药）。HAART的依从性准备

高度的依从性与良好的病毒学结果和临床疗效有关，应至少保证90~95％以上的治疗依从性。如果不规律或不按时服药，产生耐药性的危险会很高。由于目前的抗病毒治疗药物种类有限，因此确保良好的治疗依从性从而保护这些方案能够长期使用是非常关键的。治疗前要反复向病人强调依从性的重要性依从性与病毒学反应之间的关系：

治疗6个月VL<400的患者的比例）

五、初始治疗的方案初始治疗药物组合原则2个核苷类+1个非核苷类2个核苷类+1个蛋白酶抑制剂3个核苷类逆转录酶抑制剂我国初始治疗的推荐方案一线推荐方案：

齐多夫定（或司他夫定）+拉米夫定+依非韦仑（或奈韦拉平）替代方案：齐多夫定+去羟肌苷+依非韦仑（或奈韦拉平）六、治疗失败与换药、停药从3个方面定义治疗失败病毒学失败免疫学失败临床失败

病毒学失败HAART24周后血浆中病毒载量仍>400c/ml，HAART48周后血浆中病毒载量仍>50c/ml。血浆中病毒载量经HAART治疗已经达到了<400c/ml的水平后又反复出现>400c/ml的情况。免疫学失败抗病毒治疗过程中出现CD4+T淋巴细胞计数下降且低于治疗前的水平。经过第一年抗病毒治疗后CD4+T淋巴细胞计数增加值<25～50个/mm3。临床失败HAART过程中，患者仍反复出现机会性感染和/或HIV相关性疾病。注意：诊断临床失败需要HAART3个月以后，且除外免疫重建综合征。

换药的指征出现治疗失败出现严重药物毒副反应治疗失败换药的原则根据耐药试验结果如果无法进行耐药试验，原则上更换所有药物，至少更换2种有活性的药物。

如何停止抗病毒治疗？

一般主张同时停止所有抗病毒药物。但是当停止含NVP或EFV的治疗方案时，却是在停止NVP或EFV

5～7天后再停止核苷类逆转录酶抑制剂。停止了抗病毒治疗后，应密切监测病情变化，特别是CD4计数。

七、HAART不良反应消化系统不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻等，多由ddI和AZT引起。常出现在治疗的前2个月内，但大多数并不严重，可对症处理。如与食物同服，可减少某些消化系统不良反应。

骨髓抑制

骨髓抑制由AZT引起，主要表现为贫血和/或粒细胞减少。贫血常在抗病毒治疗开始后的头4个月出现。如果Hb或Hct较基线水平下降

>25%，则停用AZT。如果粒细胞计数低于750/，可考虑停用AZT。

皮疹的分级

1／2级轻或中度3／4级重度或可能危及生命皮疹红斑搔痒弥漫性斑丘疹干性脱屑起疱湿性脱屑溃疡粘膜受累疑似S-J综合征毒性上皮坏死溶解多形性红斑坏疽脱落性皮炎皮疹皮疹主要由NVP引起，一般发生在治疗的头3个月，EFV也可导致皮疹，但较少见。

如果在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期直到皮疹改善。如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒并同时予以抗组胺药。如果中度皮疹伴有发热，应进行肝功检测；皮疹任何阶段出现3或4级皮疹，应停止所有抗病毒治疗药物。Steven-Jhonson综合征是危及生命的皮疹，需立即停止抗病毒治疗，积极处理。恢复后开始含蛋白酶抑制剂的新方案。肝毒性分级标准级别ALT／AST（×ULN）碱性磷酸酶（×ULN）血清总胆红素（×ULN）11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍4>10倍>10倍>5倍肝毒性（1）在含NVP的治疗方案的最初4个月内，如果ALT或AST>200时，停止抗病毒治疗。当ALT恢复正常并且症状消失后，开始含EFV的抗病毒治疗方案。已经进行了较长时间抗病毒治疗并且合并HBV或HCV感染的病人，若出现ALT>200，可以继续抗病毒治疗，密切监测ALT和肝炎症状的变化，每10~14天进行一次监测。肝毒性（2）对任何ALT>400的病人，或出现了黄疸、瘀点、瘀斑、出血、扑翼样震颤等等，应立即停止所有抗病毒治疗，并对症处理。周围神经炎

主要由ddI和d4T引起。通常出现在治疗开始至少3个月后。周围神经炎也可由HIV本身或其它病毒引起，特别是CD4计数较低的病人。轻度或中度病人，仍可继续抗病毒治疗，可加用复合维生素B。如果出现3和4级症状，应停止d4T并改用其他NRTI药物。乳酸酸中毒（1）乳酸酸中毒少见，但可致命，可由任何NRTI类药物引起，由药物的线粒体毒性导致。体外试验表明引起线粒体毒性的药物次序为：d4T+ddI、d4T、ddI、AZT。症状包括疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛和体重减轻，在晚期常有呼吸急促和气短。血清乳酸水平与预后相关：0~2mmol/L为正常，5~10mmol/L死亡率7%，10~15mmol/L死亡率超过30%，>15mmol/L死亡率超过60%。乳酸酸中毒（2）乳酸酸中毒的危险因素包括：（1）妊娠（2）ddI+d4T合用（3）同时使用二甲双胍（4）酗酒诊断的标准是血清乳酸升高和动脉血PH值下降。在症状出现后也可计算阴离子间隙（AG），AG=（Na+）–（Cl-+HCO3-）。

如果AG>12，应立即对病人进行评估，可考虑停止所有抗病毒治疗药物。如果AG>16，应立即停止抗病毒治疗。乳酸酸中毒（3）治疗措施：补液、补碱、大量VitB1、B2、左旋肉毒碱、辅酶Q、VitC、抗氧化剂。完全临床恢复需要4~28周。待病人完全恢复后，再重新开始抗病毒治疗。治疗方案可包括加强的PI（PI加利托那韦）加NNRTI，还可以包括TDF或ABC。胰腺炎胰腺炎不常见，但可能非常严重。多由d4T或ddI引起，特别是ddI

与d4T联用时。出现严重上腹痛、恶心和呕吐，化验淀粉酶，B超、CT或MRI等影像学方法辅助诊断。如果确诊胰腺炎，停止所有抗病毒药物。当病人临床症状消失并且淀粉酶正常后，恢复抗病毒，但不能再用

ddI、d4T。代谢综合征(1)包括2部分：脂肪沉积和脂肪萎缩，前者多由蛋白酶抑制剂引起，后者多由NRTI引起。发生率20~80%。临床特点包括向心性肥胖、四肢消瘦，周围组织脂肪消耗、脸颊皮下脂肪缺失。通常还有高血糖和高血脂、高血压。代谢综合征