阿贝西利合成路线的深度剖析与优化策略研究

一、引言1.1研究背景与意义乳腺癌严重威胁着全球女性的健康，是女性最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，乳腺癌新增病例数高达226万，首次超过肺癌，成为全球第一大癌症，且其死亡率也不容小觑。在众多的乳腺癌治疗药物中，阿贝西利脱颖而出，成为了治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的关键药物，在乳腺癌治疗领域占据着重要地位。阿贝西利是美国礼来公司研发的一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂。在细胞周期调控中，CDK4/6起着关键作用。正常情况下，细胞通过精确的调控机制，有序地进行生长、分裂和分化。然而，在乳腺癌细胞中，细胞周期的调控机制常常被破坏，CDK4/6过度激活，导致细胞周期进程失控，癌细胞异常增殖。阿贝西利能够特异性地抑制CDK4/6的活性，阻断细胞周期从G1期向S期的过渡，从而有效抑制癌细胞的增殖，为乳腺癌患者带来了新的治疗希望。临床研究表明，阿贝西利在乳腺癌治疗中展现出显著的疗效。在MONARCHplus研究中，这是一项以中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者为主的随机、双盲、III期临床试验。在队列A中，阿贝西利联合芳香酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）作为初始内分泌治疗，与安慰剂相比，阿贝西利联合组的中位无进展生存期（PFS）较对照组显著延长，中位PFS在阿贝西利联合组尚未达到，而非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）单药组为14.73个月（HR0.499，P=0.001）。在队列B中，对于内分泌治疗后进展的患者，阿贝西利联合氟维司群治疗的中位PFS较氟维司群单药治疗组亦显著延长，为11.47vs5.59个月（HR0.376，P<0.001）。此外，在monarchE研究中，评估了阿贝西利片联合内分泌治疗（ET）2年相较单独内分泌治疗对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌患者（EBC）的疗效和安全性。在意向治疗人群中，发生浸润性疾病的风险降低了32%（HR=0.680,95%CI：0.599,0.772;名义p值<0.001）。这些临床数据充分证明了阿贝西利在乳腺癌治疗中的有效性，能够显著延长患者的生存期，提高患者的生活质量。随着阿贝西利在临床应用中的不断推广，对其合成路线的研究变得愈发重要。一方面，深入研究阿贝西利的合成路线有助于降低生产成本。目前，阿贝西利的生产工艺可能存在一些问题，如使用昂贵的原料、复杂的反应步骤和高成本的催化剂等，这使得药物的价格居高不下，限制了其在临床中的广泛应用。通过优化合成路线，寻找更廉价的原料、简化反应步骤和采用更经济的催化剂，可以降低生产成本，使更多的患者能够受益于这种有效的治疗药物。另一方面，提高合成效率也是研究的重要目标。高效的合成路线能够缩短生产周期，提高生产效率，满足市场对阿贝西利日益增长的需求。此外，优化合成路线还可以减少对环境的影响。传统的合成路线可能会产生大量的废弃物和污染物，对环境造成压力。通过绿色化学的理念，设计更加环保的合成路线，减少废弃物的产生，降低对环境的危害，符合可持续发展的要求。阿贝西利在乳腺癌治疗中具有重要地位，对其合成路线的研究对于医药领域的发展具有重要意义。通过深入研究合成路线，有望降低生产成本、提高合成效率和减少环境影响，为阿贝西利的大规模生产和临床应用提供有力支持，为乳腺癌患者带来更多的福祉。1.2阿贝西利简介阿贝西利，化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-1-(1-异丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺，其化学式为C_{27}H_{32}F_{3}N_{7}O_{2}S，具有独特的化学结构。从结构上看，它包含多个关键的化学基团，其中苯并咪唑环、嘧啶环以及哌嗪环等结构单元在其发挥生物学活性中起着至关重要的作用。这些基团的空间排列和电子特性，决定了阿贝西利能够与特定的生物靶点发生特异性的相互作用。阿贝西利是一种口服有效的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂。在细胞的正常生理过程中，细胞周期受到精密的调控，CDK4/6与细胞周期蛋白D（CyclinD）结合形成复合物，该复合物在细胞周期从G1期向S期的过渡过程中发挥着关键作用。当细胞接收到生长信号时，CyclinD表达上调并与CDK4/6结合，激活的CDK4/6-CyclinD复合物通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），释放转录因子E2F，从而启动一系列与DNA复制和细胞增殖相关基因的转录，促使细胞进入S期进行DNA合成和细胞分裂。然而，在乳腺癌等多种肿瘤细胞中，这一调控机制常常出现异常，CDK4/6过度激活，导致细胞周期进程失控，癌细胞不受控制地增殖。阿贝西利能够高选择性地与CDK4/6的ATP结合位点紧密结合，竞争性地抑制ATP与CDK4/6的结合，从而阻断CDK4/6的活性，使细胞周期停滞在G1期，阻止癌细胞的增殖。此外，研究还发现阿贝西利不仅作用于细胞周期调控通路，还能抑制NF-κB信号通路和mTOR信号通路。NF-κB信号通路在肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭和转移以及肿瘤免疫逃逸等过程中发挥着重要作用，而mTOR信号通路则参与调节细胞的生长、代谢和蛋白质合成等过程。阿贝西利对这些信号通路的抑制，进一步增强了其对癌细胞的杀伤作用，并有助于减少肿瘤细胞对药物产生耐受性。在临床应用方面，阿贝西利表现出显著的疗效。2017年9月28日，阿贝西利经美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。此后，其在乳腺癌治疗领域的应用不断拓展。在MONARCHplus研究中，这是一项以中国HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌女性患者为主的随机、双盲、III期临床试验。在队列A中，阿贝西利联合芳香酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑）作为初始内分泌治疗，与安慰剂相比，阿贝西利联合组的中位无进展生存期（PFS）较对照组显著延长，中位PFS在阿贝西利联合组尚未达到，而非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）单药组为14.73个月（HR0.499，P=0.001）。在队列B中，对于内分泌治疗后进展的患者，阿贝西利联合氟维司群治疗的中位PFS较氟维司群单药治疗组亦显著延长，为11.47vs5.59个月（HR0.376，P<0.001）。在monarchE研究中，评估了阿贝西利片联合内分泌治疗（ET）2年相较单独内分泌治疗对于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌患者（EBC）的疗效和安全性。在意向治疗人群中，发生浸润性疾病的风险降低了32%（HR=0.680,95%CI：0.599,0.772;名义p值<0.001）。这些临床研究结果充分表明，阿贝西利无论是在晚期乳腺癌的治疗中，还是在早期高复发风险乳腺癌的辅助治疗中，都能够显著延长患者的无进展生存期，降低疾病复发和转移的风险，为乳腺癌患者带来了更好的治疗效果和生存获益。此外，阿贝西利还具有良好的耐受性，虽然在治疗过程中可能会出现一些不良反应，如腹泻、中性粒细胞减少、疲劳等，但通过合理的剂量调整和对症处理，大多数患者都能够耐受治疗，保证治疗的顺利进行。1.3国内外研究现状近年来，阿贝西利作为一种重要的CDK4/6抑制剂，其合成路线的研究受到了国内外科研人员的广泛关注。国内外学者针对阿贝西利的合成进行了大量研究，取得了一系列重要进展。在国外，礼来公司作为阿贝西利的研发者，其原研专利WO2010075074A1报道的合成路线是将阿贝西利分解为4,8,9三个杂环片段，并利用三步偶联反应将各个杂环逐一对接。此路线为汇聚式路线，是礼来公司应用于生产上的原研路线，共八步总收率16.4％。该方法原料相对易得，反应条件温和，对设备要求不高。然而，该路线存在一些明显的缺点，反应路线中多次使用高沸点溶剂、重金属催化剂和膦配体，导致后处理困难、繁琐，产生了过多的固体废弃物和废水，不符合绿色化学理念，不适合大规模工业化放大生产。有科研人员通过Leuckart-Wallach反应制备关键中间体4，在温和条件下提高了该中间体的收率，对原研路线中的部分环节进行了优化（Org.ProcessRes.Dev.2019,23,11,2549-2555；Org.ProcessRes.Dev.2017,21,9,1447-1451）。专利WO2016110224A1报道了一条新合成路线，该路线首先以中间体4与单氰胺反应，制备胍基中间体11。而后，又提供了中间体15的两种合成路线。最终，经中间体11与15在碱性条件下环化反应得到目标产物。但在另一篇专利CN110218189B中，专利作者称上述route1中，中间体12与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应无法得到β-羰基烯烃中间体13，进而无法得到目标中间体15，这也显示出该路线在实际操作中可能存在一定的局限性。在国内，众多科研团队也在积极探索阿贝西利的合成路线优化。中国专利CN108440401A公开了关键中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路线，以n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经过取代反应和氨水、氧化亚铜氨化得到目标中间体。该方法所用原料n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶廉价易得，但第二步反应需要高温高压，对设备要求高，氨水刺激性强，反应收率低，副产物多，不利于工业放大生产。中国专利CN107337634A公开的关键中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶合成路线，以丁二烯腈和硝基甲烷为原料，经过碱缩合、催化加氢还原硝基并环化，最后与n,n-二氯乙基乙胺在碱作用下脱氯化氢缩合成环得到目标中间体。该方法第一步用到易制爆的硝基甲烷，储存和运输危险，反应需要高温(120℃)和高压，设备要求高；最后一步环合脱氯化氢反应时间长，后处理过程中加水萃取时，由于产物水溶性好，萃取处理困难，同样不适合工业放大生产。中国专利CN110218189B以硝基苯18作为起始化合物，在碱性条件下经亲核取代得到19，而后于乙酸酐和催化剂存在下，经氢化加氢还原反应和环化反应得到苯并咪唑中间体20，接下来，20与格氏试剂氟甲基溴化镁经加成反应得到氟乙酰基苯并咪唑17，而后在碱性条件下与DMF-DMA缩合得到中间体15，最终，15与11经嘧啶环化反应得到目标化合物。该路线对起始原料和反应步骤进行了新的设计，但整个过程较为复杂，涉及多种特殊试剂和反应条件，工业化成本和难度可能较高。中国专利CN109761959B以酰胺基苯21为起始化合物，经亲核取代、分子内缩合，得到中间体7，该路线对原研路线中中间体10的合成进行了改动，采用铁催化剂催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶联反应，并经亲核反应得到最终目标产物。这种改进在一定程度上优化了原研路线的部分反应，但整体合成路线的效率和成本仍有提升空间。总体而言，目前国内外关于阿贝西利合成路线的研究虽取得了一定成果，但仍存在一些不足之处。大多数现有合成路线存在反应步骤繁琐、使用昂贵的催化剂和试剂、产生大量废弃物等问题，导致生产成本较高，对环境不友好，限制了阿贝西利的大规模生产和临床应用。因此，开发更加高效、绿色、经济的阿贝西利合成路线具有重要的现实意义和研究价值，是当前该领域研究的重点和方向。二、阿贝西利的原研合成路线2.1原研路线详细步骤以WO2010075074A1/US20100160340A1为例，原研路线将阿贝西利分解为4,8,9三个杂环片段，并利用三步偶联反应将各个杂环逐一对接，具体步骤如下：合成关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）：以4-溴-2,6-二氟苯胺（1）为起始原料，与乙酸酐在适当的反应条件下发生乙酰化反应，生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2）。这一步反应的原理是乙酸酐中的羰基具有较强的亲电性，能够与苯胺的氨基发生亲核取代反应，形成酰胺键。接着，化合物2在氢化钠等强碱的作用下，与异丙基碘发生亲核取代反应，引入异丙基，得到N-乙酰基-4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（3）。在这一步中，氢化钠夺取化合物2中氨基的氢，形成氨基负离子，氨基负离子作为亲核试剂进攻异丙基碘的碳原子，发生取代反应。最后，化合物3在酸性条件下水解，脱去乙酰基保护基，得到关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）。这一步水解反应是利用酸催化酰胺键的断裂，使氨基恢复游离状态。合成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）：中间体4与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）在加热条件下发生缩合反应，生成相应的脒基中间体。DMF-DMA中的甲氧基在加热时离去，形成活泼的亚胺正离子，与中间体4的氨基发生亲核加成-消除反应，形成脒基结构。随后，该脒基中间体在三氯氧磷等脱水剂的作用下，发生分子内环化反应，生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。在环化过程中，三氯氧磷促进分子内的亲核取代反应，使脒基与邻位的氨基形成五元环，同时脱去一分子的水。合成2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶（7）：化合物5与2,4-二氯-5-氟嘧啶（6）在钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄）和碳酸钾等碱的存在下，于合适的溶剂（如甲苯和乙醇的混合溶剂）中发生Buchwald-Hartwig偶联反应。在这个反应中，钯催化剂首先与底物发生氧化加成反应，使钯的氧化态升高，同时形成一个活性的钯中间体。碱的作用是夺取中间体4的氨基氢，形成氨基负离子，氨基负离子与钯中间体发生配位，然后发生还原消除反应，生成目标产物2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶（7）。合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）：以6-溴吡啶-3-甲醛（8）为起始原料，与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应。首先，N-乙基哌嗪的氨基与6-溴吡啶-3-甲醛的羰基发生亲核加成反应，形成亚胺中间体。然后，硼氢化钠提供氢负离子，将亚胺中间体还原为相应的胺，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶。接着，该化合物在强碱（如二异丙基氨基锂，LiHMDS）和催化剂（如Pd₂(dba)₃）的作用下，与液氨和氧化亚铜发生氨化反应，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）。合成阿贝西利（1）：化合物7与化合物9在钯催化剂（如Pd₂(dba)₃）和碳酸铯等碱的存在下，于合适的溶剂（如甲苯和乙醇的混合溶剂）中再次发生Buchwald-Hartwig偶联反应。反应机理与之前类似，钯催化剂参与氧化加成、配位和还原消除等步骤，最终使两个化合物连接起来，生成阿贝西利（1）。2.2原研路线关键中间体的合成在阿贝西利的原研合成路线中，多个关键中间体的合成对于最终产物的制备至关重要，以下将对关键中间体4、6、8、9的合成方法、合成条件与反应机理进行详细分析。关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）的合成：以4-溴-2,6-二氟苯胺（1）为起始原料，首先与乙酸酐发生乙酰化反应生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2）。这一步反应的条件较为温和，通常在室温下即可进行，反应时间根据原料的量和反应体系的规模而定，一般在数小时左右。反应机理是乙酸酐中的羰基碳原子带有部分正电荷，具有较强的亲电性，而4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基氮原子上有孤对电子，具有亲核性，氨基氮原子进攻乙酸酐的羰基碳原子，发生亲核取代反应，形成酰胺键，同时脱去一分子乙酸。接着，化合物2在氢化钠等强碱的作用下，与异丙基碘发生亲核取代反应，引入异丙基，得到N-乙酰基-4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（3）。此步反应需要在无水无氧的环境下进行，以避免氢化钠与水反应以及产物被氧化，反应温度一般在低温下，如0℃左右，反应时间也需要数小时。反应机理是氢化钠中的氢负离子夺取化合物2中氨基的氢，形成氨基负离子，氨基负离子作为亲核试剂，其孤对电子进攻异丙基碘中带部分正电荷的碳原子，碘离子作为离去基团离去，从而发生亲核取代反应。最后，化合物3在酸性条件下水解，脱去乙酰基保护基，得到关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）。水解反应通常在稀盐酸或稀硫酸等酸性溶液中进行，加热回流可以加快反应速率，反应时间一般在数小时。其反应机理是酸催化下，酰胺键中的羰基氧原子先接受质子，使羰基碳原子的正电性增强，然后水分子进攻羰基碳原子，发生亲核加成反应，形成四面体中间体，接着氨基离去，再经过质子转移，最终脱去乙酰基，得到目标中间体4。关键中间体6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）的合成：中间体4与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）在加热条件下发生缩合反应，生成相应的脒基中间体。反应通常在有机溶剂中进行，如甲苯，加热温度一般在100℃-120℃左右，反应时间约为10-12小时。反应机理是DMF-DMA中的甲氧基在加热时离去，形成活泼的亚胺正离子，中间体4的氨基氮原子上的孤对电子进攻亚胺正离子的碳原子，发生亲核加成反应，然后经过分子内的质子转移和消除反应，形成脒基结构。随后，该脒基中间体在三氯氧磷等脱水剂的作用下，发生分子内环化反应，生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。环化反应一般在较高温度下进行，如130℃-150℃，反应时间约为8-10小时。三氯氧磷在反应中起到脱水剂的作用，它与脒基中间体中的氨基和邻位的氮原子形成中间体，促进分子内的亲核取代反应，使脒基与邻位的氨基形成五元环，同时脱去一分子的水。关键中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的合成：以6-溴吡啶-3-甲醛（8）为起始原料，与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应。反应在有机溶剂中进行，如甲醇或乙醇，反应温度一般在室温至50℃之间，反应时间约为6-8小时。首先，N-乙基哌嗪的氨基与6-溴吡啶-3-甲醛的羰基发生亲核加成反应，形成亚胺中间体。反应机理是氨基氮原子上的孤对电子进攻羰基碳原子，形成碳氮双键，同时羰基氧原子接受一个质子，形成羟基。然后，硼氢化钠提供氢负离子，将亚胺中间体还原为相应的胺，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶。硼氢化钠中的氢负离子具有很强的还原性，它进攻亚胺中间体中带部分正电荷的碳原子，使亚胺双键被还原为单键，同时氢负离子与亚胺氮原子上的质子结合生成氢气。接着，该化合物在强碱（如二异丙基氨基锂，LiHMDS）和催化剂（如Pd₂(dba)₃）的作用下，与液氨和氧化亚铜发生氨化反应，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）。此步反应需要在低温下进行，如-78℃左右，以保证反应的选择性，反应时间较长，一般在12-24小时。反应机理是强碱LiHMDS夺取5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-2-溴吡啶中与溴原子相连的碳原子上的氢，形成碳负离子，碳负离子与氧化亚铜和液氨形成的中间体发生反应，溴原子离去，同时氨基取代溴原子的位置，生成目标中间体9。2.3原研路线的优缺点分析原研路线在阿贝西利的合成中具有一定的特点，从多个方面对其优缺点进行分析，有助于全面了解该路线，并为后续的路线优化提供方向。在原料成本方面，原研路线的原料相对较为易得。起始原料如4-溴-2,6-二氟苯胺、6-溴吡啶-3-甲醛等在市场上有一定的供应，能够满足合成的基本需求，这为大规模生产提供了一定的基础。然而，在合成过程中涉及到一些特殊试剂的使用，如异丙基碘、N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）、三氯氧磷等，这些试剂的价格相对较高，增加了合成的原料成本。特别是在脒基中间体6的合成中需要使用大量的三氯氧磷，不仅毒性较大，而且处理产生废水比较多，从环保和成本角度考虑，都存在一定的问题。从反应步骤来看，原研路线较为繁琐，共八步反应，总收率为16.4％。较长的反应路线意味着更多的操作步骤和反应时间，这不仅增加了生产成本，还可能导致产物的损失和副产物的增多。每一步反应都需要进行分离、提纯等操作，这进一步增加了工艺的复杂性和成本。例如，在关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）的合成中，需要经过三步反应，每一步都需要严格控制反应条件，以确保反应的顺利进行和产物的纯度。在催化剂使用上，原研路线多次使用钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃）和膦配体。钯催化剂和膦配体价格昂贵，这大大增加了工艺成本。同时，这些重金属催化剂和膦配体的使用对API（活性药物成分）的精制纯化提出了更高的要求，因为需要严格控制催化剂和配体在产物中的残留，以满足药品质量标准。例如，在Buchwald-Hartwig偶联反应中，钯催化剂的使用虽然能够促进反应的进行，但也带来了催化剂残留的问题，需要通过复杂的后处理步骤来去除。在环保方面，原研路线存在较大的不足。反应路线中多次使用高沸点溶剂，这些溶剂在反应结束后难以回收和处理，容易造成环境污染。同时，大量重金属催化剂和膦配体的使用，以及产生的大量固体废弃物和废水，都不符合绿色化学理念。例如，在中间体的合成和偶联反应中，会产生含有重金属的废渣和废水，这些废弃物的处理需要耗费大量的资源和成本，并且如果处理不当，会对环境造成严重的污染。原研路线虽然在原料可得性和反应条件温和性上有一定优势，但在原料成本、反应步骤、催化剂使用和环保等方面存在明显的缺点。这些缺点限制了该路线在大规模工业化生产中的应用，因此，寻找更加高效、经济、环保的合成路线具有重要的现实意义。三、主要改进合成路线分析3.1WO2016110224A1合成路线专利WO2016110224A1报道的合成路线，为阿贝西利的制备提供了一种新的思路。该路线起始于中间体4与单氰胺的反应，通过特定的反应条件和试剂，成功制备出胍基中间体11。这一步反应的关键在于中间体4中氨基的活泼性，其能够与单氰胺发生亲核加成反应，从而构建出胍基结构。单氰胺中的氮原子具有一定的亲电性，在合适的反应体系中，与中间体4的氨基发生反应，形成稳定的胍基中间体11。在得到胍基中间体11后，该路线进一步提供了中间体15的两种合成路线。第一种路线中，中间体12与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应，理论上是通过DMF-DMA中的亚胺结构与中间体12发生缩合反应，形成β-羰基烯烃中间体13。在这个反应中，DMF-DMA的甲氧基在适当的条件下离去，形成活泼的亚胺正离子，中间体12的活性基团进攻亚胺正离子，经过一系列的加成、消除反应，生成β-羰基烯烃中间体13。然而，在另一篇专利CN110218189B中，专利作者称在实际操作中，中间体12与DMF-DMA反应无法得到β-羰基烯烃中间体13，进而无法顺利得到目标中间体15，这可能是由于反应条件的细微差异，如反应温度、反应时间、溶剂的选择以及反应物的纯度等因素影响了反应的进行。若反应温度过高或过低，可能导致反应速率过快或过慢，影响产物的生成；反应时间不足，可能使得反应不完全；溶剂的极性和溶解性也可能对反应产生影响，不合适的溶剂可能无法提供良好的反应环境，阻碍反应物之间的有效碰撞。第二种合成中间体15的路线，可能采用了不同的起始原料和反应路径。或许是通过其他的缩合反应或官能团转化，从不同的角度构建中间体15的结构。可能是利用了某些特殊的试剂或催化剂，促进了特定的化学反应，实现了从起始原料到中间体15的转化。最终，经中间体11与15在碱性条件下环化反应得到目标产物阿贝西利。在碱性条件下，中间体11和15的活性基团发生反应，通过分子内环化，形成了阿贝西利的特征结构。碱在这个反应中起到了关键的作用，它可以促进活性基团的去质子化，增强其亲核性，从而有利于环化反应的进行。可能是碱夺取了中间体11或15中的质子，形成了亲核性更强的负离子，该负离子进攻另一个中间体的相应位置，发生亲核取代反应，进而环化形成阿贝西利。WO2016110224A1合成路线在阿贝西利的合成研究中具有一定的创新性，但在实际应用中，中间体15的第一种合成路线存在的问题需要进一步研究和解决，以提高该合成路线的可行性和可靠性。3.2CN110218189B合成路线专利CN110218189B提出了一种以硝基苯18为起始化合物的阿贝西利合成路线，该路线通过一系列独特的反应步骤，逐步构建阿贝西利的分子结构。以硝基苯18作为起始化合物，在碱性条件下，与特定的卤代烃发生亲核取代反应，得到化合物19。在这个亲核取代反应中，硝基苯18中的苯环由于硝基的吸电子作用，使得苯环上的电子云密度降低，从而使苯环上的某些碳原子带有部分正电荷，具有亲电性。而碱性条件下的亲核试剂（如卤代烃中的卤素负离子离去后形成的碳负离子）具有较强的亲核性，能够进攻苯环上带有部分正电荷的碳原子，发生亲核取代反应，形成新的碳-碳键，从而得到化合物19。此反应通常需要在合适的有机溶剂中进行，以促进反应物的溶解和反应的进行，反应温度和时间则需要根据具体的反应物和反应条件进行优化。得到化合物19后，在乙酸酐和催化剂存在的条件下，进行氢化加氢还原反应和环化反应，得到苯并咪唑中间体20。氢化加氢还原反应中，氢气在催化剂的作用下被活化，氢原子加成到化合物19中的硝基上，将硝基还原为氨基。这一过程中，催化剂起到了关键作用，它能够降低反应的活化能，促进氢气的吸附和活化，使还原反应能够在较为温和的条件下进行。随后，在乙酸酐的作用下，氨基与分子内的其他官能团发生环化反应，形成苯并咪唑结构。乙酸酐在环化反应中可能起到了脱水剂和酰化剂的作用，促进分子内的亲核取代反应，使氨基与合适的官能团发生反应，形成五元环的苯并咪唑结构。反应条件如温度、催化剂的种类和用量等对反应的选择性和收率都有重要影响，需要进行精确的控制。苯并咪唑中间体20与格氏试剂氟甲基溴化镁经加成反应得到氟乙酰基苯并咪唑17。格氏试剂氟甲基溴化镁中的碳-镁键具有很强的极性，碳原子带有部分负电荷，具有很强的亲核性。它能够进攻苯并咪唑中间体20中的羰基碳原子，发生亲核加成反应，形成氟乙酰基苯并咪唑17。在这个反应中，需要在无水无氧的环境下进行，以避免格氏试剂与水或氧气发生反应而失效。反应溶剂通常选用无水乙醚或四氢呋喃等，这些溶剂能够溶解格氏试剂，并为反应提供良好的反应环境。氟乙酰基苯并咪唑17在碱性条件下与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）缩合得到中间体15。在碱性条件下，氟乙酰基苯并咪唑17中的活性氢原子被碱夺取，形成碳负离子，该碳负离子具有很强的亲核性。DMF-DMA中的亚胺结构在反应中具有亲电性，碳负离子进攻DMF-DMA中的亚胺碳原子，发生亲核加成反应，然后经过分子内的质子转移和消除反应，形成中间体15。碱的种类和用量、反应温度和时间等因素都会影响缩合反应的进行，需要进行优化选择。中间体15与11经嘧啶环化反应得到目标化合物阿贝西利。在嘧啶环化反应中，中间体15和11的特定官能团在适当的条件下发生反应，通过分子内环化，形成阿贝西利的嘧啶环结构。这一步反应可能涉及到亲核取代、消除等多种反应机理，具体的反应条件和催化剂的使用会根据实际情况进行调整，以确保反应能够高效、选择性地进行，得到高纯度的阿贝西利。CN110218189B合成路线通过独特的起始原料和一系列反应步骤，为阿贝西利的合成提供了一种新的思路，但该路线涉及多种特殊试剂和较为复杂的反应条件，在实际工业化生产中可能面临成本和工艺难度等方面的挑战。3.3CN109761959B合成路线专利CN109761959B提出的合成路线以酰胺基苯21作为起始化合物，开启了阿贝西利合成的新路径。在第一步亲核取代反应中，酰胺基苯21与特定的卤代烃在碱性条件下发生反应。碱性环境能够增强酰胺基苯21中苯环上某些原子的亲核性，卤代烃中的卤素原子作为离去基团，在亲核试剂的进攻下离去，从而实现亲核取代反应，生成具有特定取代基的中间体。这一步反应通常在有机溶剂中进行，如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等，反应温度和时间需根据具体反应物和反应条件进行优化，一般反应温度在室温至回流温度之间，反应时间在数小时至十几小时不等。接着，得到的中间体发生分子内缩合反应，形成中间体7。分子内缩合反应是通过分子内的化学键重排和环化来实现的。在合适的催化剂或反应条件下，中间体分子内的某些官能团之间发生反应，形成新的环状结构。可能是中间体分子内的氨基和羰基在酸性或碱性催化剂的作用下，发生亲核加成-消除反应，形成五元环或六元环结构，得到中间体7。反应条件如催化剂的种类和用量、反应温度和时间等对反应的选择性和收率都有重要影响。该路线对原研路线中中间体10的合成进行了关键改动，采用铁催化剂催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶联反应。铁催化剂相较于原研路线中使用的钯催化剂，具有价格相对低廉、环境友好等优点。在铁催化剂的作用下，中间体7与2,4-二氯-5-氟嘧啶9发生偶联反应。铁催化剂首先与反应物发生配位作用，形成活性中间体，降低反应的活化能，促进偶联反应的进行。反应过程中，铁催化剂可能经历氧化-还原循环，实现电子的转移和化学键的形成。这一步偶联反应在一定的溶剂体系中进行，如二氯甲烷、氯仿等卤代烃溶剂，或者是甲苯、乙苯等芳烃溶剂，反应温度一般在较低温度至室温之间。经过上述反应得到的中间体再经亲核反应得到最终目标产物阿贝西利。亲核反应中，中间体的特定官能团作为亲核试剂，进攻合适的亲电试剂，发生取代或加成反应，最终构建出阿贝西利的完整分子结构。可能是中间体中的氨基或其他亲核性较强的基团，进攻另一个中间体中具有亲电性的碳原子或其他原子，形成新的化学键，从而得到阿贝西利。亲核反应的条件也需要精确控制，包括反应溶剂、碱的种类和用量、反应温度和时间等，以确保反应的高效性和选择性。CN109761959B合成路线通过对起始原料和关键反应步骤的改进，尤其是采用铁催化剂催化偶联反应，在一定程度上优化了原研路线，但在实际应用中，其整体合成路线的效率和成本仍有进一步提升的空间，需要对各步反应的条件进行更深入的研究和优化。3.4TetrahedronLetters报道的合成路线TetrahedronLetters报道了一种别具一格的阿贝西利合成路线，该路线的显著特点是在最后API合成步骤中采用了Leuckart-Wallach反应。Leuckart-Wallach反应是一种经典的有机化学反应，通常是指在高温和过量甲酸存在下，醛或酮与胺反应生成相应的N-烷基化胺的过程。在阿贝西利的合成中，该反应的应用避免了在最后一步中引入金属催化剂。传统的阿贝西利合成路线，如原研路线，在关键的偶联反应步骤中多次使用钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃）和膦配体。这些重金属催化剂不仅价格昂贵，大幅增加了生产成本，而且对API的精制纯化提出了极高的要求，因为需要严格控制催化剂和配体在产物中的残留，以确保药品质量符合标准。而TetrahedronLetters报道的路线通过采用Leuckart-Wallach反应，巧妙地避开了金属催化剂的使用，从源头上解决了金属残留的问题，同时也降低了对API精制纯化的难度和成本。在具体的反应过程中，通过精心设计反应底物和反应条件，使得Leuckart-Wallach反应能够顺利进行。可能是将含有特定官能团的中间体与合适的胺类化合物在甲酸等试剂的作用下，在适当的温度和反应时间条件下发生反应。反应体系的温度、甲酸的用量以及反应时间等因素对反应的收率和选择性都有着重要影响。合适的温度能够提供足够的能量使反应顺利进行，但过高的温度可能导致副反应的发生；甲酸作为反应试剂和还原剂，其用量需要精确控制，用量不足可能使反应不完全，而用量过多则可能带来后处理的困难；反应时间过短，反应可能无法充分进行，时间过长则可能导致产物的分解或其他副反应的发生。该路线为阿贝西利的合成提供了一种全新的思路，其避免使用金属催化剂的特点，不仅符合绿色化学的理念，减少了对环境的潜在危害，还在一定程度上降低了生产成本和生产工艺的复杂性。然而，如同其他合成路线一样，该路线也可能存在一些有待解决的问题，如反应条件的苛刻性、底物的选择和制备难度等，这些都需要进一步的研究和优化。3.5各改进路线的对比与评价对上述各改进合成路线从反应条件、原料成本、收率、环保等角度进行对比评价，结果如下：反应条件：WO2016110224A1合成路线中，中间体12与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应存在无法得到目标中间体13的问题，这表明其反应条件可能较为苛刻，对反应条件的微小变化敏感，且难以控制，增加了合成的不确定性。CN110218189B合成路线涉及到亲核取代、氢化加氢还原、加成、缩合等多种复杂反应，需要在不同的反应条件下进行，如氢化加氢还原反应需要在乙酸酐和催化剂存在下进行，加成反应需要使用格氏试剂氟甲基溴化镁并在无水无氧环境下进行，这些特殊的反应条件对实验设备和操作要求较高，增加了工业化生产的难度。CN109761959B合成路线采用铁催化剂催化偶联反应，相较于原研路线中使用的钯催化剂，铁催化剂价格相对低廉、环境友好，且反应条件相对温和，在一定程度上降低了对反应设备的要求，有利于工业化生产。TetrahedronLetters报道的合成路线在最后API合成步骤中采用Leuckart-Wallach反应，避免了在最后一步中引入金属催化剂，反应条件相对较为温和，不需要严格控制金属催化剂的残留问题。原料成本：WO2016110224A1合成路线中，使用的单氰胺、DMF-DMA等原料价格相对较高，且中间体15的合成路线存在不确定性，如果第一种路线无法实现，可能需要采用其他更昂贵的原料或方法来制备中间体15，从而增加原料成本。CN110218189B合成路线起始原料为硝基苯，相对较为廉价，但在反应过程中使用了格氏试剂氟甲基溴化镁等特殊试剂，这些试剂的制备和使用成本较高，可能会增加整体的原料成本。CN109761959B合成路线以酰胺基苯为起始化合物，原料成本相对较低，且采用铁催化剂代替昂贵的钯催化剂，进一步降低了原料成本。TetrahedronLetters报道的合成路线避免了使用昂贵的金属催化剂，在原料成本上具有一定优势，但具体的原料成本还需根据反应底物的价格来确定。收率：目前尚未有明确的文献报道各改进路线的收率情况，但从反应步骤和反应条件的复杂性来看，WO2016110224A1合成路线由于存在反应不确定性，可能会影响最终的收率。CN110218189B合成路线反应步骤较多，涉及多种复杂反应，每一步反应都可能存在一定的损失，因此收率可能受到影响。CN109761959B合成路线虽然对原研路线进行了改进，但整体反应步骤仍较多，收率的提升可能有限。TetrahedronLetters报道的合成路线采用Leuckart-Wallach反应，避免了金属催化剂相关的问题，可能在一定程度上提高反应的选择性和收率，但具体收率还需进一步的实验验证。环保：WO2016110224A1合成路线中使用的DMF-DMA等试剂可能对环境有一定的危害，且反应过程中可能产生一些难以处理的废弃物，对环境造成压力。CN110218189B合成路线使用的格氏试剂氟甲基溴化镁在制备和使用过程中需要严格的无水无氧条件，若操作不当可能会对环境造成危害，且反应过程中可能产生一些有机废弃物和废水。CN109761959B合成路线采用铁催化剂代替钯催化剂，减少了重金属对环境的潜在危害，在环保方面具有一定的优势。TetrahedronLetters报道的合成路线避免了使用金属催化剂，减少了金属残留对环境的污染，符合绿色化学的理念。各改进路线在不同方面各有优劣，在实际应用中，需要根据具体的生产需求和条件，综合考虑反应条件、原料成本、收率和环保等因素，选择最合适的合成路线。四、合成路线中的关键步骤与反应条件优化4.1关键步骤分析4.1.1亲核取代反应在阿贝西利的合成过程中，亲核取代反应是构建分子结构的重要反应之一。以原研路线中4-溴-2,6-二氟苯胺（1）与乙酸酐发生乙酰化反应生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2）为例，该反应就涉及到亲核取代反应机理。在这个反应中，乙酸酐中的羰基碳原子带有部分正电荷，具有较强的亲电性，而4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基氮原子上有孤对电子，具有亲核性。氨基氮原子作为亲核试剂，进攻乙酸酐的羰基碳原子，发生亲核取代反应，形成酰胺键，同时脱去一分子乙酸。此反应通常在温和的条件下进行，如在室温下，以乙酸酐为酰化试剂，在适当的溶剂（如二氯甲烷、甲苯等）中即可顺利进行。反应时间一般在数小时左右，具体时间取决于反应物的浓度、反应温度以及是否使用催化剂等因素。若在反应体系中加入适量的吡啶等有机碱作为催化剂，可加快反应速率，缩短反应时间。再如，在合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的过程中，6-溴吡啶-3-甲醛（8）与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应，也涉及到亲核取代反应步骤。首先，N-乙基哌嗪的氨基与6-溴吡啶-3-甲醛的羰基发生亲核加成反应，形成亚胺中间体。这一步反应中，氨基氮原子上的孤对电子进攻羰基碳原子，形成碳氮双键，同时羰基氧原子接受一个质子，形成羟基。然后，硼氢化钠提供氢负离子，将亚胺中间体还原为相应的胺。在这个过程中，硼氢化钠中的氢负离子作为亲核试剂，进攻亚胺中间体中带部分正电荷的碳原子，使亚胺双键被还原为单键，同时氢负离子与亚胺氮原子上的质子结合生成氢气。此反应一般在有机溶剂（如甲醇、乙醇等）中进行，反应温度在室温至50℃之间，反应时间约为6-8小时。反应过程中，溶剂的选择对反应的进行有重要影响，甲醇、乙醇等极性溶剂能够溶解反应物和还原剂，促进反应的进行。此外，反应体系的pH值也会影响反应的速率和选择性，通常需要控制反应体系的pH值在一定范围内，以确保反应的顺利进行。亲核取代反应在阿贝西利的合成中起着关键作用，通过合理选择反应物、反应条件和催化剂等，可以有效地控制反应的进行，提高目标产物的收率和纯度。4.1.2环化反应环化反应在阿贝西利的合成中也是一类重要的反应，其类型多样，机理复杂，在不同的合成路线中发挥着关键作用。以原研路线中由中间体4与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应生成脒基中间体，再在三氯氧磷等脱水剂的作用下发生分子内环化反应生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）为例，这是一种典型的通过分子内亲核取代反应实现的环化过程。在与DMF-DMA的反应中，DMF-DMA中的甲氧基在加热时离去，形成活泼的亚胺正离子，中间体4的氨基氮原子上的孤对电子进攻亚胺正离子的碳原子，发生亲核加成反应，然后经过分子内的质子转移和消除反应，形成脒基结构。这一步反应的条件通常为在有机溶剂（如甲苯）中加热，温度一般在100℃-120℃左右，反应时间约为10-12小时。在随后的环化反应中，三氯氧磷作为脱水剂，与脒基中间体中的氨基和邻位的氮原子形成中间体，促进分子内的亲核取代反应。具体来说，三氯氧磷中的氯原子具有较强的吸电子能力，使得与之相连的磷原子带有部分正电荷，磷原子进攻脒基中间体中的氨基，形成一个新的中间体，然后分子内的邻位氮原子对中间体中的碳原子进行亲核进攻，形成五元环，同时脱去一分子的水，最终生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5）。此环化反应的温度一般在130℃-150℃，反应时间约为8-10小时。另一种常见的环化反应类型是通过分子内的重排和环化来实现的。在一些改进的合成路线中，可能会涉及到通过分子内的化学键重排，使分子内的某些官能团之间发生反应，形成新的环状结构。在以酰胺基苯为起始化合物的合成路线中，可能会通过分子内的亲核加成-消除反应，使酰胺基苯分子内的氨基和羰基之间发生反应，形成五元环或六元环结构，从而实现环化反应。这种环化反应通常需要在合适的催化剂或反应条件下进行，如在酸性或碱性催化剂的作用下，控制反应温度和时间，以确保环化反应的顺利进行和产物的选择性。环化反应在阿贝西利的合成中对于构建其特定的分子结构至关重要，不同类型的环化反应通过独特的反应机理，在合适的反应条件下，能够高效地形成目标环系，为阿贝西利的合成提供了重要的途径。4.1.3还原反应还原反应在阿贝西利中间体的合成中具有重要应用，对反应结果有着显著影响。在原研路线中，制备关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（4）时，N-乙酰基-4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺（3）在酸性条件下水解，脱去乙酰基保护基的过程，从本质上来说也是一种广义的还原反应。在这个反应中，酸催化酰胺键的断裂，使氨基恢复游离状态。具体反应条件通常是在稀盐酸或稀硫酸等酸性溶液中进行，加热回流可以加快反应速率，反应时间一般在数小时。水解反应的机理是酸催化下，酰胺键中的羰基氧原子先接受质子，使羰基碳原子的正电性增强，然后水分子进攻羰基碳原子，发生亲核加成反应，形成四面体中间体，接着氨基离去，再经过质子转移，最终脱去乙酰基，得到目标中间体4。这种还原反应对于保护基的去除，使分子结构达到合成所需的状态起到了关键作用，直接影响后续反应的进行和最终产物的结构。在合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺（9）的过程中，6-溴吡啶-3-甲醛（8）与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应，其中硼氢化钠提供氢负离子将亚胺中间体还原为相应的胺，这是典型的化学还原反应。此反应在有机溶剂（如甲醇、乙醇等）中进行，反应温度一般在室温至50℃之间，反应时间约为6-8小时。硼氢化钠中的氢负离子具有很强的还原性，它进攻亚胺中间体中带部分正电荷的碳原子，使亚胺双键被还原为单键，同时氢负离子与亚胺氮原子上的质子结合生成氢气。还原反应的成功进行，使得氨基得以引入目标分子，构建了阿贝西利分子结构中的重要部分，对阿贝西利的合成具有决定性意义。若还原反应不完全，可能导致产物中含有未反应的亚胺中间体，影响产物的纯度和后续反应的进行；若反应条件控制不当，如反应温度过高或还原剂用量过多，可能会引发副反应，如过度还原或其他官能团的还原，从而降低目标产物的收率和质量。还原反应在阿贝西利中间体的合成中是不可或缺的关键步骤，通过合理选择还原剂和控制反应条件，能够准确地实现官能团的转化和分子结构的构建，对阿贝西利的合成质量和效率产生重要影响。4.2反应条件优化4.2.1催化剂的选择与优化在阿贝西利的合成路线中，催化剂的选择对反应的进行起着至关重要的作用，不同的合成路线中使用了多种类型的催化剂，其性能和效果存在显著差异。在原研路线中，多次使用钯催化剂，如Pd(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃，在Buchwald-Hartwig偶联反应中，这些钯催化剂能够有效地促进反应的进行。钯催化剂具有较高的催化活性，能够与底物形成稳定的中间体，降低反应的活化能，从而加快反应速率。然而，钯催化剂价格昂贵，这极大地增加了合成的成本。以Pd(PPh₃)₄为例，其市场价格较高，在大规模生产中，钯催化剂的用量较大，使得生产成本大幅上升。同时，钯作为重金属，其残留问题也不容忽视，需要通过复杂的后处理步骤来严格控制其在产物中的残留量，以满足药品质量标准，这进一步增加了生产的复杂性和成本。一些改进的合成路线尝试采用其他催化剂来替代钯催化剂。如CN109761959B合成路线中采用铁催化剂催化2,4-二氯-5-氟嘧啶9的偶联反应。铁催化剂具有价格相对低廉、环境友好等优点。与钯催化剂相比，铁的来源广泛，价格较为便宜，能够显著降低原料成本。铁催化剂在一些反应中也表现出较好的催化活性，能够有效地促进反应的进行。在该合成路线中，铁催化剂能够与底物形成特定的活性中间体，通过电子转移和化学键的重排，实现偶联反应。然而，铁催化剂的催化性能可能受到反应条件的影响较大，如反应温度、溶剂的种类和反应体系的酸碱度等。在不同的反应条件下，铁催化剂的活性和选择性可能会发生变化，需要对反应条件进行精细的优化，以确保其能够达到较好的催化效果。在选择催化剂时，除了考虑催化剂的活性和成本外，还需要考虑其对反应选择性的影响。不同的催化剂可能会导致反应生成不同的产物，因此需要选择能够高选择性地生成目标产物的催化剂。在某些亲核取代反应中，不同的催化剂可能会影响反应的路径，导致生成不同的取代产物。一些催化剂可能会促进副反应的发生，降低目标产物的收率和纯度。在优化催化剂时，需要综合考虑其活性、成本、选择性以及对反应条件的要求等因素。可以通过实验研究不同催化剂在相同反应条件下的性能，比较它们的优缺点，从而选择出最适合的催化剂。也可以对现有的催化剂进行改进，如通过改变催化剂的配体、载体或制备方法等，来提高其催化性能和选择性。4.2.2反应温度和时间的优化反应温度和时间是影响阿贝西利合成反应的重要因素，它们对反应收率和选择性有着显著的影响，需要进行精细的优化。在原研路线的亲核取代反应中，如4-溴-2,6-二氟苯胺（1）与乙酸酐发生乙酰化反应生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2），反应温度一般在室温下进行。在这个温度下，反应能够较为温和地进行，避免了过高温度可能导致的副反应。若反应温度过高，可能会使乙酸酐发生分解，或者导致反应物发生其他不必要的化学反应，从而降低目标产物的收率。反应时间一般在数小时左右，具体时间取决于反应物的浓度、反应温度以及是否使用催化剂等因素。如果反应时间过短，反应可能不完全，导致产物收率降低；而反应时间过长，不仅会增加生产成本，还可能会使产物发生降解或其他副反应。在环化反应中，如中间体4与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应生成脒基中间体，再在三氯氧磷等脱水剂的作用下发生分子内环化反应生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5），反应温度和时间的控制更为关键。与DMF-DMA的反应通常在100℃-120℃左右的温度下进行，反应时间约为10-12小时。这个温度范围能够提供足够的能量使反应顺利进行，促进DMF-DMA中的甲氧基离去，形成活泼的亚胺正离子，进而与中间体4发生反应。若温度过低，反应速率会非常缓慢，甚至可能无法进行；而温度过高，可能会导致副反应的发生，如生成其他的环化产物或聚合物。在随后的环化反应中，三氯氧磷作为脱水剂，反应温度一般在130℃-150℃，反应时间约为8-10小时。在这个高温下，三氯氧磷能够有效地促进分子内的亲核取代反应，形成苯并咪唑环。但过高的温度可能会使产物发生分解，降低收率。在还原反应中，如6-溴吡啶-3-甲醛（8）与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应，反应温度一般在室温至50℃之间，反应时间约为6-8小时。在这个温度范围内，硼氢化钠能够稳定地提供氢负离子，将亚胺中间体还原为相应的胺。温度过低，硼氢化钠的活性降低，反应速率变慢；温度过高，可能会使硼氢化钠分解，影响反应的进行。反应时间也需要严格控制，过短可能导致还原不完全，过长则可能引发其他副反应。为了优化反应温度和时间，需要进行大量的实验研究。可以通过设计正交实验，考察不同温度和时间组合对反应收率和选择性的影响。在实验过程中，固定其他反应条件，如反应物的用量、催化剂的种类和用量等，只改变反应温度和时间，然后对反应产物进行分析和检测，比较不同条件下的反应结果。通过对实验数据的分析，可以建立反应温度、时间与反应收率和选择性之间的关系模型，从而确定最佳的反应温度和时间条件。也可以借助计算机模拟技术，对反应过程进行模拟和预测，为实验优化提供理论指导。4.2.3溶剂的选择与优化溶剂在阿贝西利的合成反应中起着重要作用，不同的溶剂对反应有着多方面的影响，合理选择溶剂对于提高反应效率和产物质量至关重要。在原研路线的亲核取代反应中，如4-溴-2,6-二氟苯胺（1）与乙酸酐发生乙酰化反应生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺（2），通常选择二氯甲烷、甲苯等有机溶剂。二氯甲烷具有较低的沸点和良好的溶解性，能够很好地溶解反应物和催化剂，使反应在均相体系中进行，有利于提高反应速率。甲苯也是一种常用的溶剂，它具有较高的沸点，在一些需要加热的反应中，能够提供稳定的反应环境。溶剂的极性对亲核取代反应也有重要影响。对于SN1型亲核取代反应，极性溶剂有利于反应的进行，因为极性溶剂能够稳定反应过程中生成的碳正离子中间体。而对于SN2型亲核取代反应，极性非质子溶剂更有利于反应，因为极性非质子溶剂不会与亲核试剂形成氢键，能够增强亲核试剂的亲核性。在环化反应中，如中间体4与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）反应生成脒基中间体，再在三氯氧磷等脱水剂的作用下发生分子内环化反应生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑（5），通常选择甲苯作为溶剂。甲苯的沸点较高，能够在较高温度下进行反应，满足环化反应对温度的要求。甲苯的化学性质相对稳定，不会与反应物和产物发生不必要的化学反应。在环化反应中，溶剂的选择还会影响反应的选择性。一些溶剂可能会与反应物形成特定的溶剂化作用，影响反应物的分子构象和反应活性，从而导致反应选择性的改变。在还原反应中，如6-溴吡啶-3-甲醛（8）与N-乙基哌嗪在硼氢化钠等还原剂的作用下发生还原胺化反应，一般选择甲醇、乙醇等极性溶剂。甲醇和乙醇能够溶解反应物和还原剂，促进反应的进行。这些极性溶剂还能够与反应中生成的中间体形成氢键，稳定中间体，有利于反应的进行。在还原反应中，溶剂的酸碱度也可能对反应产生影响。一些还原剂在不同酸碱度的溶剂中可能具有不同的活性，因此需要选择合适的溶剂来保证还原剂的活性和反应的顺利进行。在选择溶剂时，需要综合考虑多个因素。要考虑溶剂对反应物和产物的溶解性，确保反应能够在均相体系中进行，提高反应速率。要考虑溶剂的沸点、挥发性和稳定性等物理性质，选择适合反应条件的溶剂。还要考虑溶剂的毒性和环保性，尽量选择低毒、环保的溶剂，减少对环境的影响。可以通过实验比较不同溶剂对反应的影响，选择出最适合的溶剂。也可以尝试使用混合溶剂，利用不同溶剂的优点，优化反应条件。五、阿贝西利合成路线中的原料与中间体5.1主要原料的选择与分析在阿贝西利的合成中，主要原料的选择对整个合成路线的成本、可行性和产品质量有着至关重要的影响。以原研路线为例，起始原料4-溴-2,6-二氟苯胺、6-溴吡啶-3-甲醛等在市场上有一定的供应，具备一定的可得性。4-溴-2,6-二氟苯胺是合成阿贝西利关键中间体4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺的重要起始原料，其市场价格相对较为稳定，来源较为广泛，一些大型的化工原料供应商能够提供不同纯度级别的产品，满足实验室研究和工业化生产的需求。6-溴吡啶-3-甲醛作为合成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的起始原料，也有相应的供应渠道。然而，在原研路线中，一些特殊试剂的使用增加了原料成本。异丙基碘在引入异丙基的反应中发挥着重要作用，但其价格相对较高，这在一定程度上提高了合成的成本。在合成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的过程中，需要使用大量的N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）和三氯氧磷。DMF-DMA不仅价格昂贵，而且其在反应后的处理也较为复杂，可能会产生一些难以处理的废弃物。三氯氧磷毒性较大，在使用过程中需要严格的防护措施，且反应后产生的废水处理成本较高，这不仅增加了原料成本，还对环境造成了较大的压力。在改进的合成路线中，原料的选择也各有特点。CN110218189B合成路线以硝基苯18作为起始化合物，硝基苯是一种常见的化工原料，价格相对较低，来源广泛。但在后续的反应中，需要使用格氏试剂氟甲基溴化镁等特殊试剂，这些试剂的制备和使用成本较高。格氏试剂的制备需要严格的无水无氧条件，对设备和操作要求较高，且其储存和运输也存在一定的困难，这都增加了原料成本和生产的复杂性。CN109761959B合成路线以酰胺基苯21为起始化合物，酰胺基苯的价格相对较为适中，在市场上有一定的供应。该路线采用铁催化剂催化偶联反应，铁催化剂相较于原研路线中使用的钯催化剂，价格相对低廉，降低了原料成本。然而，该路线整体的原料成本还受到其他试剂和反应条件的影响，需要进一步优化。主要原料的选择在阿贝西利的合成中至关重要。不同的合成路线选择了不同的起始原料和特殊试剂，这些原料的来源、成本以及对反应的影响各不相同。在选择原料时，需要综合考虑原料的价格、可得性、反应活性以及对环境的影响等因素，以寻找最经济、可行的合成路线。5.2关键中间体的合成与应用5.2.15-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺作为阿贝西利合成中的关键中间体，其合成方法多样。原研专利WO2010075074A1公开的合成路线，以n-乙基哌嗪和6-溴吡啶-3-甲醛为原料，首先进行还原胺化反应。在这一步反应中，n-乙基哌嗪的氨基与6-溴吡啶-3-甲醛的羰基发生亲核加成反应，形成亚胺中间体。随后，在硼氢化钠等还原剂的作用下，亚胺中间体被还原为相应的胺，得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶。此反应通常在有机溶剂（如甲醇、乙醇等）中进行，反应温度一般在室温至50℃之间，反应时间约为6-8小时。接着，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶在强碱（如二异丙基氨基锂，LiHMDS）和催化剂（如Pd₂(dba)₃）的作用下，与液氨和氧化亚铜发生氨化反应，溴原子被氨基取代，生成5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。该反应需要在低温下进行，如-78℃左右，以保证反应的选择性，反应时间较长，一般在12-24小时。这种合成方法虽然能够得到目标中间体，但存在一些明显的缺点。所用原料6-硝基吡啶-3-甲酸价格昂贵，增加了生产成本。催化氢化对设备要求高，需要特殊的反应装置来满足反应条件。使用四氢铝锂（LiAlH₄）还原时，不仅原料价格贵，而且需要在无水无氧的环境下进行反应，对设备和操作要求极高，操作过程复杂，收率较低，不适合工业放大生产。中国专利CN108440401A公开的合成路线，以n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶为原料，经过取代反应和氨水、氧化亚铜氨化得到目标中间体。在取代反应中，n-乙基哌嗪的氨基与2-氯-5-氯甲基吡啶的氯甲基发生亲核取代反应，生成5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氯吡啶。此反应在一定的溶剂（如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等）中进行，反应温度和时间根据具体条件而定。随后，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氯吡啶在氨水和氧化亚铜的作用下发生氨化反应，氯原子被氨基取代，得到5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺。该方法所用原料n-乙基哌嗪和2-氯-5-氯甲基吡啶相对廉价易得。然而，第二步反应需要高温高压条件，对反应设备的要求较高，增加了生产的难度和成本。氨水具有强刺激性，在操作过程中需要严格的防护措施，且反应收率低，副产物多，不利于工业放大生产。中国专利CN107337634A公开的合成路线，以丁二烯腈和硝基甲烷为原料，首先经过碱缩合反应得到5-硝基-4-硝基甲基-2,4-戊二烯腈。在碱的作用下，丁二烯腈的双键与硝基甲烷的碳负离子发生亲核加成反应，形成碳-碳键，得到缩合产物。接着，通过催化加氢还原硝基，同时发生环化反应，得到2-氨基-5-氨甲基吡啶。在这个过程中，氢气在催化剂（如钯-碳催化剂）的作用下，将硝基还原为氨基，同时分子内发生环化反应，形成吡啶环结构。最后，2-氨基-5-氨甲基吡啶和n,n-二氯乙基乙胺在碱作用下脱氯化氢缩合成环，得到化合物5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。该方法第一步用到易制爆的硝基甲烷，储存和运输过程存在较大的安全风险。反应需要高温（120℃）和高压条件，对设备要求高。最后一步环合脱氯化氢反应时间长，后处理过程中加水萃取时，由于产物水溶性好，萃取处理困难，不适合工业放大生产。5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺在阿贝西利的合成中起着不可或缺的作用。在阿贝西利的合成路线中，它与其他关键中间体（如2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶）在特定的反应条件下发生反应，通过亲核取代等反应机理，最终构建出阿贝西利的完整分子结构。它的质量和纯度直接影响着阿贝西利的合成效率和产品质量。若该中间体的纯度不高，可能会导致后续反应中产生更多的副产物，降低阿贝西利的收率和纯度。5.2.26-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的合成方法具有多种路径，每种方法都有其独特的反应条件和特点。原研路线中，以4-溴-2,6-二氟苯胺为起始原料，先与乙酸酐发生乙酰化反应，保护氨基，生成N-乙酰基-4-溴-2,6-二氟苯胺。在这一步反应中，乙酸酐的羰基与4-溴-2,6-二氟苯胺的氨基发生亲核取代反应，形成酰胺键。随后，在氢化钠等强碱的作用下，与异丙基碘发生亲核取代反应，引入异丙基，得到N-乙酰基-4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺。此步反应需在无水无氧条件下进行，以防止氢化钠与水反应以及产物被氧化。接着，在酸性条件下水解，脱去乙酰基保护基，得到4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺。水解反应在稀盐酸或稀硫酸等酸性溶液中进行，加热回流可加快反应速率。最后，4-溴-2-氟-6-异丙基氨基苯胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）在加热条件下发生缩合反应，生成相应的脒基中间体，再在三氯氧磷等脱水剂的作用下，发生分子内环化反应，生成6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑。与DMF-DMA的缩合反应在有机溶剂（如甲苯）中进行，加热温度一般在100℃-120℃左右，反应时间约为10-12小时。环化反应在较高温度下进行，如130℃-150℃，反应时间约为8-10小时。这种方法的反应条件相对较为复杂，需要多步反应和严格的条件控制。有研究提出了一种改进的合成方法，以5-溴-3-氟-1,2-苯二胺为起始原料与乙酸进行缩合反应获得中间体1。在这一步中，5-溴-3-氟-1,2-苯二胺的氨基与乙酸的羧基发生缩合反应，形成酰胺结构。缩合反应的温度一般在0-120℃之间，溶剂可选用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯等。中间体1与丙酮在还原剂（如硼氢化钾、硼氢化钠、醋酸硼氢化钾或醋酸硼氢化钠）的作用下，在45-55℃进行反应获得6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑。在这个反应中，还原剂提供氢负离子，使中间体1与丙酮发生还原反应，形成目标产物。该方法操作相对简单，三废少，收率和产品质量更有保障，更适合工业化放大生产。在阿贝西利的不同合成路线中，6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑都有着重要的应用。在原研路线中，它与2,4-二氯-5-氟嘧啶在钯催化剂（如Pd(PPh₃)₄）和碳酸钾等碱的存在下，于合适的溶剂（如甲苯和乙醇的混合溶剂）中发生Buchwald-Hartwig偶联反应，生成2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶。在后续的反应中，2-氯-4-(6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)-5-氟嘧啶再与5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺发生反应，最终合成阿贝西利。在一些改进的合成路线中，6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑也作为关键中间体，通过不同的反应路径和条件，