医院培训课件：《临床抗菌药物的规范使用》

临床抗菌药物的规范使用

抗菌药物滥用的四大危害1234诱发细菌耐药增加不良反应，对人体造成损害造成二重感染增加国家、患者经济损失第一害诱发细菌耐药，甚至导致耐药基因传播给下一代代人类将面临无药可用的“后抗生素时代”2015年英国政府发布耐药噩耗，耐药菌感染导致死亡率

超过癌症！2050年抗生素耐药引发死亡可达每年千万官方数据显示我国临床分离菌耐药性世界领先抗击细菌感染的“最后防线”多粘菌素出现耐药基因《柳叶刀.传染病》杂志上曾刊出爆炸性消息：在动物和人身体细菌样本中均发现了一种新型耐药基因：粘菌素耐药基因（MCR-1基因）。这种抗药性可通过质粒，在细菌之间轻易地转移，目前在丹麦、荷兰、法国及泰国均已检出该耐药基因。研究结果表明，对MCR-1感染病人而言，是否使用过免疫抑制剂以及住院前抗生素使用史是影响MCR-1感染的关键风险因素，而MCR-1定植病人住院前抗生素使用史以及居住周边是否存在畜禽养殖场是影响MCR-1定植的关键风险因素。第二害增加不良反应，造成器官功能损害

喹诺酮类可致年幼动物软骨损害；四环素使儿童牙齿变黄；利福平、红霉素均可引起肝损害；氯霉素可引起儿童心血管衰竭的“灰婴综合症”，严重者可致死；氨基糖苷类可致儿童永久性失聪;青霉素会发生过敏性休克，严重危及生命。2016年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》143万份，来源：国家药品不良反应监测年度报告（2016年）/WS01/CL0844/172167.html来源：国家药品不良反应监测年度报告（2016年）/WS01/CL0844/172167.html

2016年化学药品严重药品不良反应/事件报告中，按怀疑药品类别统计，化学药占81.5%、化学药品中抗感染药占比43.9%位居第一位，严重药品不良反应/事件报告中，最常见的药品是抗感染药，构成比为35.0%。图2药品分类分布图2化学药品分类分布图3严重药品不良反应/事件药品分布第三害造成二重感染在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生，寄生菌群在互相拮抗下维持着平衡状态。如果长期应用广谱抗生素，敏感菌群会被杀灭，而不敏感菌群则乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入，诱发又一次的感染。第四害增加国家、患者经济损失对个人来说，耐药细菌会使感染性疾病患者的治疗过程更长、方式更加复杂，所负担的医疗费用更加高昂;对国家来说，每年在对感染疾病的治疗上，很多国家都要付出相当庞大的费用。抗生素耐药性不仅影响患者恢复与健康还会影响到经济发展抗菌药物的滥用不仅局限于医疗机构

在养殖畜牧业的滥用更是触目惊心！医疗机构畜牧养殖业抗菌药物滥用耐药菌出现与广泛传播抗菌药物过度使用

改进院感防控措施抗菌药物合理使用2013年我国抗生素使用总量为16.2万吨，其中一半以上（52%）用于畜牧业。一些抗菌药物现在已经被鸡当成饭来吃！2011年2012年2015年启动《全国抗菌药物临床应用专项整治》,连续数年发布专项整治文件颁布《抗菌药物临床应用管理办法》（84号部长令）更新《抗菌药物临床应用指导原则》2016年杭州G20峰会的关注

2016年联合国大会的讨论议题

2016年上海全球健康大会的议题G20公报第46条有关细菌耐药性问题阐述细菌耐药性严重威胁公共健康，经济增长和全球经济稳定细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一（另3个为艾滋病、结核病、埃博拉感染）2016年上海健康促进大会，李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大会开设了抗菌药物滥用的主题论坛目录1抗菌药物相关术语2抗菌药物分类及特点3抗菌药物作用机制及细菌耐药性4抗菌药物临床应用管理5抗菌药物临床使用误区1.抗菌药物相关术语人体细菌抗菌药物不良反应体内过程耐药性抗菌作用抗病力致病力抗菌药物与细菌、机体的关系几个概念抗微生物药＝抗病毒药+抗菌药物抗菌药物＝合成抗菌药+抗生素抗生素抗感染药＝抗寄生虫药＋抗微生物药抗生素≠抗菌药物抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药物抗菌谱窄谱抗菌药物广谱：指对多种病原微生物有效的抗菌药，如左氧氟沙星不仅作用于G+、G-菌，且对衣原体、支原体、等也有作用。窄谱：指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如万古霉素仅对G+球菌有作用。指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如：四环素类红霉素类磺胺类等是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如：青霉素类头孢菌素类氨基苷类等杀菌药抑菌药MBCMIC最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）：指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。抗菌活性--—抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力抗菌药物后效应（postantibioticeffect，PAE）：细菌与抗菌药物短暂接触，抗菌药物浓度下降，低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。细菌耐药性：是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。2.抗菌药物分类及特点2.1抗菌药物分类按照化学结构分类β内酰胺类：青霉素氨基糖苷类：庆大霉素大环内酯类：阿奇霉素林可酰胺类：克林霉素四环素类：米诺环素甘酰胺环素类：替加环素喹诺酮类：左氧氟沙星糖肽类：万古霉素环脂肽类：达托霉素噁唑烷酮类：利奈唑胺多肽类：多粘菌素磺胺类：复方新诺明呋喃类：呋喃妥因其他：磷霉素抗菌药分类PK/PD指标临床给药方案抗菌药物时间依赖型（短PAE）T>MIC每天多次给药青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素时间依赖型（长PAE）AUC/MIC足够剂量，分次给药 万古霉素、替考拉宁、阿奇霉素、四环素、恶唑烷酮类、氟康唑浓度依赖型Cmax/MIC或AUC/MIC可大剂量一日一次给药 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、两性霉素B 按照药物药效-药动参数为什么有的抗菌药物一天打多次有的一天打一次药时曲线图细菌清除率的的评价参数T＞MIC：血药浓度超过MIC的维持时间Cmax：峰浓度药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药菌株的产生阿莫西林克拉维酸钾一次4.8g,qd静滴不良反应发生率显著增加皮肤及附件损害消化系统损害全身性损害呼吸系统损害神经系统损害、泌尿系统损害等；肾损害的病例报告中，90%以上的病例属于超剂量用药2.2抗菌药物特点青霉素类青霉素类BECDA抗菌活性强起效快组织分布广价廉毒性低微过敏反应常见多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难，发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，惊厥，可在短时间内死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与剂量的大小无关。对本类药物高度过敏者，虽然微量也能引起休克。对有青霉素过敏史的患者，宜改用其他药物治疗。青霉素导致的过敏性休克应用青霉素注意事项应用前，仔细询问患者曾是否用过青霉素，有无过敏反应史。对近期用过青霉素者应了解确切的时间对于无青霉素过敏史的患者，成人在7日内未用过青霉素者，小儿在3日内未用过青霉素者、小儿在3日内未用过青霉素者均应进行青霉素皮试。曾有青霉素过敏或皮试强阳性者，10年内不宜再做皮试，10年后也应谨慎。青霉素皮试实验法有划痕、斑贴、滴眼、皮内注射等。以皮内注射（皮试）最常用。皮试液是由青霉素G钠溶于生理盐水（500单位/ml），以无菌操作法制成。4℃下保存可用一周，室温则只限当日应用。将皮试液0.02-0.05ml注于肘内侧皮下，等待20分钟观察结果，呈阴性反应时可用药。有时虽皮试局部呈阴性反应，但患者有胸闷、头晕、哮喘、皮肤发痒等症状，也不应给予药物。应注意皮试本身也可能引起过敏性休克皮试前应准备好必要的急救药物皮试期间对患者应密切观察。皮试呈阴性者，在用药过程中也可发生过敏反应。因此在注射药物后应严密观察患者20分钟，无反应发生方可离开。如果有任何类型过敏反应或者患者主诉不适，应立即停止继续给药，如发生过敏休克应立即开始抢救。对属于过敏体质者，如有荨麻疹、湿疹、支气管哮喘等病史必须用青霉素类药物时，无论皮试还是用药均应十分谨慎。交叉过敏青霉素类不同品种间存在着交叉过敏关系。因此，青霉素类皮试可用青霉素G钠皮试液进行皮试，也可以用原液（开具哪种青霉素就用哪种青霉素皮试）300ug/ml也可以。本类药物可透过胎盘，进入乳汁，其主要排除途径是尿液，因此可能在母婴引之间起交叉过敏反应，应予注意。头孢菌素类禁用于对任何一种头孢菌素类抗菌药物有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。用药前必须详细询问患者既往有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。用药期间及治疗结束后72小时内应戒酒或避免摄入含酒精饮料。头孢菌素分类特点代表药物第一代对G+菌作用较强有一定肾毒性头孢噻吩、头孢氨苄、头孢替唑、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫脒第二代对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用肾毒性轻头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多第三代对G+菌作用较第一、二代弱，对G-菌抗菌作用强头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢地尼、头孢克肟第四代与三代头孢相比抗菌谱更广头孢吡肟、头孢噻利头孢菌素类的过敏反应类似青霉素。两类药物见呈现不完全的交叉过敏反应，一般来说，对青霉素过敏者约有10-30%对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏。

头孢菌素用药前是否要做皮试，目前无统一规定。有的产品说明书规定用药前皮试，应参照执行，皮试液参考浓度300ug/ml，皮试结果的判断参见青霉素皮试的规定。头孢曲松遇钙离子可形成钙-头孢曲松沉淀物头孢曲松不能与含有钙溶液或产品混合同时使用，即使通过不同的给药途径。在使用头孢曲松后48h内不能使用含钙溶液或产品不要使用含钙稀释液配置头孢曲松溶液，如哈特曼氏或林格氏溶液，因为可能形成颗粒输注完含有钙离子的输液后，应予冲管

β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦，克拉维酸，舒巴坦碳青霉烯类 亚胺培南／西司他丁美罗培南，帕尼培南，厄他培南头霉素类 头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦单环类 氨曲南氧头孢烯类 拉氧头孢非典型-内酰胺类碳青霉烯类超广谱抗生素革兰氏阳性球菌/革兰氏阴性杆菌/厌氧菌MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌呈耐药抗菌作用强对MSSA、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢噻吩对肠杆菌科细菌大多次于头孢噻肟，但对于沙雷菌属、不动杆菌、铜绿假单胞菌等的抗菌作用优于头孢他啶对各种厌氧菌作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素对多数-内酰胺酶高度稳定单环β-内酰胺类：氨曲南抗菌谱：较窄仅对G-菌有效G+菌和厌氧菌对其耐药不良反应少：与青霉素、头孢菌素的交叉过敏反应发生率低抗菌谱窄，导致二重感染少氨基苷类不需做皮肤过敏试验，用药方便门急诊中的上、下呼吸道感染，单纯性上、下尿路感染不宜选用新生儿、婴幼儿、老年患者尽量避免一般作为院内感染、危重感染、免疫缺陷者等感染联合用药的常用品种妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。具有耳、肾毒性，神经肌肉阻滞，本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。药品：庆大霉素、阿米卡星、依替米星、异帕米星主要副作用：胃肠道反应QT间期延长（可昏迷、猝死），尤其是与其他导致QT间期延长的药物合用时更易发生，如胺碘酮、多潘立酮、莫西沙星等主要品种：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素大环内酯类糖肽类抗菌谱窄，但抗菌作用强有肾、耳毒性肾功能不全、老年人、新生儿根据肾功能调整剂量，监测血药浓度注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症用于严重革兰阳性球菌感染，特别是MRSA、MRCNS、肠球菌及耐青霉素肺炎链球菌；可用于伪膜性肠炎的治疗药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁抗菌谱广浓度依赖性，氟喹诺酮类应每日剂量1次给予滥用严重，耐药菌株增多，应参照药敏选药应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药喹诺酮类不良反应多软骨发育：孕妇、哺乳期避免应用，不宜用于18岁以下未成年人血糖波动可引起心电图QT间期延长，导致严重中枢神经系统不良反应（抽搐、神志改变等）皮肤光敏反应，避免暴晒导致关节病变、肌腱断裂等导致结晶尿，多喝水相互作用较多P4501A2酶竞争性抑制剂：可使茶碱类、华法林血浓度升高，引起毒性反应，依诺沙星最明显，莫西沙星无非甾体类抗炎药可增加喹诺酮类抗菌药对中枢神经系统的兴奋作用，甚至引起惊厥喹诺酮类药物与含有多价阳离子（如镁离子、钙离子、铁离子、铝离子、锌离子和其他矿物质等）的药物（硫酸镁注射液、葡萄糖酸钙注射液等）同时使用时，会形成螯合物，喹诺酮类药物生物利用度显著减小，因此喹诺酮类药物与含有多价阳离子药液不能通过同一条静脉通路同时给药。如需序贯给药，还需冲管。喹诺酮类药物化学结构硝基咪唑类对厌氧菌、滴虫、阿米巴等有强大抗微生物活性妊娠早期、哺乳期避免应用肝功能减退患者要减量使用禁止饮酒(双硫仑样反应)引起粒细胞减少、周围神经炎，神经系统基础疾患及血液病患者慎用药品：甲硝唑、奥硝唑、替硝唑3.抗菌药物作用机制及细菌耐药性作用机制细菌产生灭活抗菌药的酶。如β-内酰胺酶可使青霉素类和头孢菌素类抗生素的β-内酰胺环水解而灭活；合成酶可使氨基苷类抗生素的化学结构发生改变引起耐药性。细菌体内抗菌药原始靶位结构改变。如链霉素在30s亚基上的作用靶位P10蛋白质的构象变化，青霉素作用靶位PBPS的改变，均使药物不易与之结合而产生耐药。细菌胞浆膜通透性发生改变。细菌可通过多种方式阻止抗菌药透过胞浆膜进入菌体内。细菌代谢途径的改变。细菌对磺胺类药物的耐药多由这种途径。细菌产生外排泵：细菌阻止抗菌药物进入细胞或者将抗菌药物快速泵出,其泵出速度比流入速度更快。细菌耐药性产生机制4.抗菌药物临床应用管理4.1指标管理

《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》序号指标公式（或释义）要求三级综合医院二级综合医院口腔医院肿瘤医院儿童医院精神病医院妇产医院（妇幼保健院）1抗菌药物品种、品规数量要求抗菌药物品种数=本医疗机构药品采购目录中抗菌药物品种数,复方磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑与甲氧苄啶，SMZ/TMP）、呋喃妥因、青霉素G、苄星青霉素、5-氟胞嘧啶可不计在品种数内≤50≤35≤35≤35≤50≤10≤40同一通用名称抗菌药物注射剂型≤2种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购口服剂型≤2种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购头霉素类抗菌药物品规≤2个三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物品规口服剂型≤5个注射剂型≤8个碳氢霉烯类抗菌药物注射剂型品规≤3个氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型品规≤4个氟喹诺酮类抗菌药物注射剂型品规≤4个深部抗真菌类药物品种≤5个

《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》三级综合医院二级综合医院口腔医院肿瘤医院儿童医院精神病医院妇产医院（妇幼保健院）2特殊使用级抗菌药物使用量占比3抗菌药物使用率门诊患者抗菌药物使用率≤20%≤20%≤20%≤10%≤25%≤5%≤20%急诊患者抗菌药物使用率≤40%≤40%≤50%≤10%≤50%≤10%≤20%住院患者抗菌药物使用率≤60%≤60%≤70%≤40%≤60%≤5%≤60%4住院患者抗菌药物使用强度同期出院患者平均住院天数≤40DDDs≤40DDDs≤40DDDs≤30DDDs≤20DDDs（按照成人规定日剂量标准计算）≤5DDDs≤40DDDs

《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》5I类切口手术预防用抗菌药物比例I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%，原则上不联合预防使用抗菌药物。其中，腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物6I类切口手术预防使用抗菌药物合理情况Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物疗程≤24小时的百分率Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物时机合理率100%Ⅰ类切口手术预防用抗菌药物品种选择合理率

《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》7住院患者抗菌药物静脉输液占比8静脉输液使用率门诊患者静脉输液使用率急诊患者静脉输液使用率住院患者静脉输液使用率9住院患者静脉输液平均每床日使用袋（瓶）数

《抗菌药物临床应用管理评价指标及要求》10接受抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率接受抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物（合格标本）送检率≥30%接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物（合格标本）送检率≥50%住院用特殊使用级抗菌药物患者病原学（合格标本）检查百分率≥80%11处方点评每月接受处方点评的医师比例≥25%每位接受处方点评医师被点评处方（医嘱）数量不少于50份处方（或50条医嘱）4.2分级管理非限制级限制级特殊级根据抗菌药物安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素分为三级分级管理是抗菌药物管理的核心策略！抗菌药物分级管理制度由各省级卫生行政部门制定，报卫计委备案抗菌药物分级管理目录安全有效对病原菌耐药性影响较小价格相对较低应是已列入以下目录收录的抗菌药物品种：基本药物目录《国家处方集》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》

非限制使用级具有明显或严重不良反应，不宜随意使用需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药疗效、安全性方面的临床资料较少价格昂贵的抗菌药物安全有效对病原菌耐药性影响较大价格相对较高

限制使用级

特殊使用级使用权限非限制——初级专业技术职务及以上医师，轻度与局部感染患者应首选限制级——中级及以上医师特殊级——经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权限发热高级技术职称医师方权医师开具处方。从严控制，不得在门诊使用权限的获取培训考核合格者按照专业技术职称授予医师相应处方权和药师抗菌药物处方调剂资格4.3护理人员对抗菌药物的管理使用前规范的液体配置储存使用时使用方法滴注速度相互作用使用后不良反应的观察案例患者，女，67岁，因骨髓炎给予万古霉素1g，q12h静滴。第1次使用该药时，静脉滴注约5min后，患出现心慌、气短、颜面、颈、躯干红斑性充血，严重瘙痒，即红人综合征。立即停用万古霉素，给予地塞米松注射液10mg、异丙嗪注射液10mg静脉滴注，约30min后上述症状得以控制。上述不良反应即万古霉素导致的红人综合征，与万古霉素滴注过快促使体内组胺释放密切相关。在使用万古霉素时滴速不应过快，每次应滴注1小时以上。输注时长要求药品名称输注要求时间去甲万古霉素滴注时间宜在1小时以上，否则易发生红人综合征莫西沙星注射液推荐本品的输液时间应为90分钟依替米星注射液每次滴注1小时以上醋酸卡泊芬净静脉缓慢输注约1小时以上注射用伏立康唑不超过每小时3mg/kg，每瓶滴注时间须1-2小时5.抗菌药物临床使用误区抗生素=消炎药？案例患者，男，56岁，拟择期行白内障摘除术入院第3天突然体温升高，Tmax38.9℃急查血常规示外周血白细胞升高，C-反应蛋白轻度增高医生给予头孢呋辛抗感染治疗3天后仍不见好转临床药师会诊仔细追问病史，患者既往痛风病史，入院前右脚踝处疼痛。详细体格检查，发现患者右脚踝关节处巨大痛风石。痛风是一种炎症反应。什么是炎症反应？机体受到某种刺激如外伤、感染、异物、化学物质等损伤因子的刺激所发生的一种防御反应局部表现为红、肿、热、痛和功能障碍，有时还伴有发热、白细胞升高什么是感染？指细菌、真菌、寄生虫等病原体侵入人体引起的局部炎症和全身炎症反应感染可以导致炎症，但是炎症不能导致感染抗生素消炎药由微生物（细菌、真菌、放线菌属）所产生的具有抗病原体的化学物质。针对引起炎症的微生物起到杀灭的作用的物质。抑制炎症反应的药物，一般指：非甾体抗炎药如阿司匹林、塞来昔布等糖皮质激素如地塞米松、甲强龙等≠发热的原因是什么？临床药师通过仔细，结合患者病情，考虑急性痛风发作建议：停用抗菌药物加用非甾体抗炎药控制急性炎症，患者病情逐渐好转，次日体温恢复正常感冒就用抗菌药物对吗？普通感冒普通感冒是最常见的急性上呼吸道感染。多由鼻病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，有时也由肠道病毒所致，一般不需要使用抗菌药物，予以对症治疗即可痊愈。少数患者可原发或在病毒感染基础上继发细菌感染，抗菌药物仅限于出现细菌感染症状如咳脓痰或流脓涕、白细胞增高时等才用。抗菌药物治疗性应用的基本原则

诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物：根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物；由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指