2025年小核酸研发进展、技术应用与发展方向报告-智慧芽

智慧芽小核酸研发进展、技术应用与发展方向智慧芽生物医药2025年02月01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展目录目录03国内外小核酸药物技术平台智慧芽@LS-GTM34ASO概念siRNA对哺乳动获得诺奖Opko开发的全球首个进入临床的siRNA药物Ph3临床失败Novartis与Ionis达成16亿美元合作元合作半年给药一次的Nedosiran、QALSODY获批上市197819982001200220062007RNAi机理被发现；首个Alnylam成立Roche与Alnylam达成10亿美元合作Alnylam开发Eteplirsen获批诺华97亿美元收购NovoNordis以参考：新药情报库；各公司官网；国信证券；.产品靶点上市时间巨细胞病毒视网膜炎1998(已退市)辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症2013(已退市)脊髓性肌肉萎缩症杜氏肌营养不良症遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)家族性乳糜微粒血症杜氏肌营养不良症日本新药杜氏肌营养不良症Amondys45杜氏肌营养不良症转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多神经病变5批准上市的治疗性核酸药物智慧芽产品靶点遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)上市时间ALAS1抑制剂急性肝卟啉症原发性1型高草酸尿症(PH1)PCSK9抑制剂成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)原发性高草酸尿症1型(PH1)新生血管性年龄相关性黄斑变性适配体C5抑制剂地图样萎缩适配体参考：智慧芽新药情报库6DlnopoteinwmRNAA李uTargetgenesiRNA作用机制AAGGGAptamersequenceFunctionalaptamerAGT适配子作用机制提高药物开提高药物开发效率增强靶向性和特异性更持久效果广泛的靶标选择小核酸药物的优势作用，使药物开发过程更加简单。的寡核苷酸先导化合物，避免了开发过程中的盲点。传统的小分子化合物开发需要适应蛋白质的复杂结构，蛋白质不是静态的，在体内可能会发生构象变化，这进一步增加了药物开发的难度。从上游调控表达，实现单碱基水平的序列特异性。这种特异性和靶向能力是其治疗效果和安全性的核心，使它们能够以高度靶向的方式调节基因表达或蛋白质功能，选择性地抑制特定基因的表达或调节特定的生物途径，而不影响不相关的基因或途径，最大限度地减少对非疾病相关基因或细胞过程的脱靶效应。与传统的小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物的疗效更长。以siRNA药物为例，>因此，单次给药后，寡核苷酸药物的疗效通常持续数月，在细胞内达到长期效果。这种长效治疗正在颠覆传统的慢性心血管疾病治疗模式，为小核酸药物的临床应用开辟更多可能性。占编码人类基因组的0.05%左右已成功开发出相应的治疗药物。>小核酸药物的作用机制基于互补碱基配对原理，不受靶标蛋白结合的限制。从理论上讲，任何由特定基因过表达引起的疾病都可以用小核酸药物治疗，这为小核酸药物的开发提供了丰富的候选靶点。77lonis3.30亿美元10亿美元18.5亿美元18.5亿美元2015201720082016lonis0.25亿美元lonis2.73亿美元lonis3.75亿美元94亿美元参考：各公司官网；平安证券9投融资进展智慧芽药物交易高级检索Q 小 O以总公司进行聚合 O以总公司进行照合□-AnylamPharmaceuti3O-Amoen,Ihc.口一InnoventBiologics,Inc.22近年交易总览交易数量96308●总金额54,165M7M201920202021202金额维度分析总金额分布出进入问答模式参考：新药情报库，进入问答模式新药情报库新药情报库已选过滤项清除所有3个字段排序中已选过滤项清除所有3个字段排序中◎字段管理药物(交易时研发状态)ArrowheadPharmaceuticals2AnnouncesGlobaLicenseandCollaborationAgreementSareptaTherapeuticsforMClinicalandPreclinicalProSareptaTherape..ARO-.|临床1/2期骨籍小脑性共..ChongKunDang..CA102[临床前O以总公司进行聚合口-SllenceTherapeuticsPlc口一上海帕望制药有限公司TherapeuticZilebesiranHypertensionwithHChugaiPharmac..口B上海替言亚生物医药有限责任公司□5Mallinckrodt,Silencequiet.butaphase2card=SilenceTherapeut..自身免疫性疾病口一上海复星高科技(集团)有限公司6BW-05[临床1期体体OOArrowheadPharmaceuti口-CuriginCo,LtdO以总公司进行聚合口SareptaTherapeutics,Ine口口NovartisAG口MallinckrodtPlc参考：新药情报库，药物交易检索结果-全球新药竞争情报库交易时间从2024年1月至12月1日；1001批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展目录目录03国内外小核酸药物技术平台04siRNA开发新机会和挑战智慧芽@LS-GTM11mRNA,toallowunwindingandRISasymmetricalnucleo智慧芽3'nucleotideoverhangs(e.g,3'nucleotideoverhangs(e.g,A5'UTR5'UTR(and3'UTR)ofmRNAsarenosiRNA的设计A45双链siRNA的一般结构(215siRNAsiRNA中GC含量在30~60%·过低的GC含量可能导致弱或非特异性结合，而过高的GC含量可能会阻碍解旋酶解旋和融入RISC复合体；GC有3个氢键，AT有两个氢键；在核苷酸9和14之间，低GC含量对mRNA切割过程中RISC功能的增强很重要。减少脱靶和与减少脱靶和与mRNA结合不强·必须避免可能导致正义链或反义链形成二级结构的序列(例如，内部重复、回文结构、CCC或GGG序列)。正确的双链形成对于功能性siRNA至关重要。·避免包含单核苷酸多态性、miRNA种子序列匹配以及已知有毒基序的序列。种子区非常重要种子区非常重要·引导链从5'-末端起算的前8个核苷酸被认为是"种子区”,引导链的2-8位核苷酸可以与目标mRNA参加Watson-Crick碱基配对,“种子区”对于特定靶标的识别非常重要。智慧芽确保优先加载向导链确保优先加载向导链·反义链5‘端的双链和弱碱基配对中的不对称核苷酸含量对于确保反义链优先加载到RISC复合体中(“链偏置”)非常重要；·反义链5‘端有更多的A/U,正义链5’端有更多的G/C,可以降低正义链整合到RISC中的风险以及相关的脱靶效应。与siRNA效率最强的相关性是在正义链的第10位存在U;当siRNA装载进入RISC时，3'-末端的两个核苷酸被AGO2的PAZ结构域特异性识别，从而使得该垂悬深入到结构域的疏水性口袋,同时，5'-磷酸基团则插入MID和PIWI结构域之间。AGO2会选择5'-末端热力学稳定性相对较差的链作为引导链，随后将热力学稳定性相对较高的链作为乘客链排除出去。其他规则包括其他规则包括正义链的第4位和第19位存在A;正义链的第13位没有G,第19位没有G/C;反义链的第6位存在A;·在3‘端有一个dTdT的核苷酸悬垂，可以增强siRNA双链对RNA酶降解的抵抗力；2'-OMe:R=OMe2'-APM:R=OCH₂OCH₂CH₂2'-OMe,4'-OMe:R₁=OMe,%LNA各种2‘和2’,4‘-双化学修饰；Tricyclo-由于2‘-OH基团是酶解所必需的，但不是RNA活性所必需的；和智慧芽参考：Bioorganic&MedicinalC化学修饰：碱基的修饰和碱性模拟物AbcheMPOcheMPOanalogPseudouridine2'-thiouridineN6'-me人99参考：Bioorganic&MedicinalChemistry110(2024)117825;o批准上市和进入临床的siRNA的化学修饰fgESC+:enhancedstabilizationchemistryplussd-rxRNA:self南—=Lipophilicligand(suchas—=Lipophilicligand(suchasc参考：NatBiotechnol.2024递送：已上市药物产品靶点上市时间TTR抑制剂遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)急性肝卟啉症GOX刺激剂原发性1型高草酸尿症(PH1)成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常TTR抑制剂遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)LDHA抑制剂原发性高草酸尿症1型(PH1)抗体-siRNA偶联物、聚合物-siRNA偶联物、GalNAc-siRNA偶联物、胆固醇-siRNA偶联物脂质体、隐身脂质聚合物纳米载体聚乙烯亚胺、聚氨基酰胺)二氧化硅纳米颗粒、金属/金属氧化物纳米颗颗粒(金、铁、)碳基纳米粒子、水凝胶、量子点、天然ECV(外泌体、较大的ECV)ECVs细胞外囊泡，GalNAcN-乙酰半乳糖胺，siRN递送：几种递送系统的化学结构CLs)、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质；a32wn{—PEOyatodlpid—Cholesterolbw3阳离子聚合物纳米颗粒；cdRVG-cdprotoinsAdhosionprotoinsfefDfdebonduDfdebondu外表面显示带有RVG-LAMP2B的工程外泌体；多肽辅助NADs递送；巨头公司递送：Alnylam等已建立肝外递送发现平台智慧芽Alnylam肝外递送平台：小分子/脂类(C16、C22等进行CNS递送)、整合素配体递送(Alnylam、Arrowhead)、多肽(收购PeptiDream,针对特定受体筛选/优化/合成候选多肽序列)、抗体等配体。Ionis的LICA(Ligand-ConjugatedAntisense)、Arrowhead的TRiM(TargetedRNAiMolecule)等平台也通过连接能够特异性结合特定组织细胞表面受体的配体探索组织靶向性给药。typeswithhiahInylvoproof-,,C16,others01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展02小核酸的修饰、递送目录目录03国内外小核酸药物技术平台04siRNA开发新机会和挑战智慧芽@LS-GTM22OAlnylam:siRNA领域龙头智慧芽Alnylam成立于2002年；总部位于美国，创始团队包括诺贝尔生理学及医学奖获得者PhillipSharp(发现RNA剪切机制)和UMass大学分子生物学家PhilipZamore等(siRNA在哺乳动物通过基于序列机制介导靶向基因沉默现象共同发现者)。Patients:Over0.5milliononAlnylamPatients:Over0.5milliononAlnylamProfitability:Achievesustainablenon-GAAPpro08公司于2021年提出“AlnylamP5×25”战略，计划在2025年底前成为市值前五的Biotech上市产品超过6个、临床项目超过20个、业绩复合增速超过40%、实现可持续的non-GAAP公司，并实现全球患者超过50万人、盈利等目标。OAlnylam:化学修饰平台不断迭代智慧芽STC(Standardtemplatechemistry):将2OH全部替换为2′-F或2'-OMe,反义链3'末端2个磷酸二酯键替换为PS,在不影响siRNA内在功能情况下，显著降低免疫反应、增加稳定性和半衰期。ESC(Enhancedtemplatechemistry):在STC基础上提高2'-Ome比例，在正义和反义链的5'端各增加2个PS,显著增强药效(大幅降低所需剂量，STC修饰的Revusiran500mg连续给药5天后qW,年用药28g→ESC修饰的Vutrisiran25mgq3M,年用药100mg)并进一步降低副反应。图：化学修饰迭代不断提升siRNA药物的药效图：不同化学修饰位点及组合示意图EDinmiceEDinmice5F核苷酸)增加一个无法与任何碱基配对的乙二醇核酸(GlycolNucleicAcid,GNA),降低siRNA通过miRNA机制调节其他非靶向mRNA转录(与3'-UTR相结合，抑制mRNA的转译和稳定性)从而引起脱靶效应的可能性，进一步提升RNAi疗法安全性。OAlnylam:C16平台CNS递送C16可以增强siRNA的亲脂性，结合鞘内注射的给药方式完成CNS系统的靶向递送。C16通常是指在核糖主链的2位引入十六烷基修饰的一类单体，Alnylam发现，鞘内或脑室内递送的C16-siRNAs在CNS区域和细胞中均具有活性，且活性持续至少3个月。Alnylam已经将基于C16递送平台的ALN-APP推进至Ⅱ期临床，其靶点为淀粉样前体蛋白(Amyloid-βprecursorprotein,APP),针对适应症为阿尔茨海默病(AD,期)和脑淀粉样血管病(CAA,II期)。参考：新药情报库，Alnylam官网Synapse的RNA板块工作流还原智慧芽研发工程师研发工程师我们关注C16肝外靶向递送平台，想了解这方面的药物进展SynapseSynapse检索C16递送梳理重点药物所处阶段Al推荐药物核心专利分析化合物专利8条药物，涉及14条研发状态NW3个字段排序中◎字段管理a w系统选择C16,搜索到8个药物AI推荐功能获取可能专利分析专利中的效果数据，并推测阳性可能的结构的平台技术对比智慧芽的平台技术对比智慧芽第一代GalNAc技术平台，通过将2'第一代GalNAc技术平台，通过将2'OH全部替换为2'-F和2'-0me显著降低免疫反应、增加稳定性和半衰期提高了2'-0me含量，在提高了2'-0me含量，在Passenger的5'端增加2个增强了药物的稳定性以及肝脏的靶向性，其效力较第一代相比提高了硫代临酸酯10倍以上凭借GNA的热不稳定性降低脱靶概率，进一步提高了RNAi疗法的特异凭借GNA的热不稳定性降低脱靶概率，进一步提高了RNAi疗法的特异性和安全性在siRNA片段中添加了乙二醇核酸(GNA)·被多种细胞吸收，包括中枢神经系统(CNS)、肺和眼睛细胞2'-O-十六烷基(C16)是一种连接到2'-O-十六烷基(C16)是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症(AD)和脑淀粉样血管病(CAA),鞘内给药(注射到脊髓中)IKARIAIKARIA修饰技术旨在针对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法·超高效，可以做到>90%的沉默，同时一年只需要注射一次进行改进·目前已开发出药物ALN-TTRsc04,处于临床前阶段通过一个连接子将两个siRNA分子连接在一起，同时通过一个连接子将两个siRNA分子连接在一起，同时·延长给药时间有效抑制两个不同靶点的表达·双靶点抑制参考：/s/OD1ItHuVKdODmSm3wOArrowhead:配体偶联的多器官/组织主动递送Arrowhead成立于1989年，2004年上市，2011年收购Roche的RNAi资产，获得研发团队和设施、DPC(DynamicPolyCunjugates)递送平台、Tekmira的SNALPRNAi递送系统授权、AlnylamRNAiIP和阳离子siRNA结构授权等。表：Arrowhead在研管线图：TRiM平台示意图疾病领域通用名靶点器官/组织肝脏FH(HeFHand晚期糖基化终产物受体(RAGE)肺部粘蛋白5AC肺部基质金属蛋白酶7(MMP7)肺部炎症疾病黏液阻塞性肺病特发性肺纤维化(IPF)肝脏疾病AATDPh2Ph2Ph1Ph12015年Arrowhead收购Novartis的RNAi研发资产，获得RNAi-trigger设计和修饰相关的多个专利、新型胞内靶向配体、AlnylamRNAiIP(不包括递送系统，涵盖30个基因靶点和3个候选药物)。在此基础上Arrowhead开发出两代DPC递送平台(GalNAc修饰的PBAVE聚合物，安全性不理想)和TRiM递送平台，基于TRiM平台Arrowhead广泛布局肝脏、肺、心血管等疾病领域。OArrowhead:ARO-RAGE的临床试验ARORAGE-1001Arrowhead已经推进了靶向粘蛋白5AC(MUC5AC)和晚期糖基化终产物受体(RAGE)的siRNA进入临床。4(12.1)*Nrepresentsentirepopulation(ieARO-RAGE+placebo)randomizedtodate,astheongoingstudyremaiN=numberofsubjectsinpopulation;n=numberofsubjectsreportingevent;%=100×n/N.在临床试验ARORAGE-1001中，在健康志愿者与哮喘患者中，并未出现严重的不良反应，最常见的不良反应为头疼和上呼吸道感染，比例在可控水平。同时血浆中的RAGE水平出现显著降低，肺部递送平台的有效性得到初步验证。新西兰I期，哮喘。参考：新药情报库，Arrowhead官网oDicerna:被诺和诺德33亿美金收购智慧芽Dicerna在2014年使用LNP递送开展了第一个临床，突破Anylam的GalNAc专利壁垒，建立了GalXCT和GalXC-PlusTmRNAi平台。2023年FDA批准了Rivfloza(Nedosiran,DCR-PH1)注射液上市，用于PH1患者的治疗。 IncludingCentralandPeripheralNervousTissuesandOtherExtrLiver-targetedGalXCisthebasisofourcurrentbest-in-candmostofourcollaborationprogramsOurRNAplatformprovidesr·Optimizationofnucleicacidcompositionalone肝靶向GaIXC分子通过Dicerna专有的四环结构与GalNAc偶联，可以实现皮下、低频、高效给药；肝外靶向的GalXC-Plus通过专有的新型配体实现CNS、肌肉和脂肪组织的药物递送。○平台对比缺点1、三叉戟专利2028年2、五元环缺点1、三叉戟专利2028年2、五元环linker专利2024年到期1、小核酸分子先连接至五元环linker,然后伸出一个三叉戟状的结构，每个分叉的末端各连接一个GalNAc分子(3'端)1、专利保护范围较大GalNAc平台2、五元环linker专利保护范围从五元环扩展到包含六元2、综合递送效果较优、成本最低GalNAc平台3、三叉戟结构的专利限制为连接到同一个C原子1、专利保护范围狭窄，容易模仿2、实际生产成本高于1、降低生产成本2、减少潜在毒性1、三叉戟GalNAc通过两个谷氨酸连接形成2、GalNAc直接连在了寡核苷酸5'端TRiM平台分子多用了16个核苷酸，导分子多用了16个核苷酸，导增强稳定性并降低对免疫系统的诱2、四环区域可作为各种化学递送载体成本提高了36%的附着点，实现向不同组织递送siRNA2、四环区域可作为各种化学递送载体成本提高了36%的附着点，实现向不同组织递送siRNA2、GalNAc通过4个核苷酸连接在寡核苷酸的中间GalXC平台○瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台RIBO-GalSTAR智慧芽瑞博生物成立于2007年，引进项目与自主研发并行，RIBO-OncoSTAR(OncologySpecificTARgeting)是瑞博生物自主研发的小核酸肿瘤靶向递送平台技术，可用于肿瘤相关的靶向药物递送。●化学药●生物药■偶联药物最高研发阶段临床2期排名前10的肥点基于研发进度临床2/3期临床1/2期瑞博生物针对高血脂症的RBD7022已经将中国大陆及港澳权益授权给齐鲁制药。2024年1月，瑞博生物与Bl合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的小核酸创新疗法，总交易额超过20亿美元。01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展目录目录03国内外小核酸药物技术平台智慧芽@LS-GTM33智慧芽过逮关键词过逮关键词药物类型□适配体药物获批国家/地区排名前10的靶点(基于药物数量)查看23456789234567892222●临床1期：1参考：新药情报库，药物检索结果-全球新药竞争情报库Synapse的专利检索新靶点工作流还原智慧芽立项研发人员立项研发人员我们关注siRNA,想了解这方面的新靶点跟踪Alnylam新专利梳理重点药物所处阶段筛选兴趣靶点查看专利分析兴趣靶点药物相关吧点0Q3湘INPADOC同族(27条专和●11条药物，池及89条研发状杰NW3个字段排序中◎字段管理AZD2693.ION839.ION-新药情报库的专利检索板块中，设置好检索范围，获取申请日在最近5年的Alnylam申请专利在左侧相关靶点分类中，查看专利中涉及到的所有靶点。选择靶点PNPLA3,查看到3篇专利，可查看专利中的技术细节。参考：新药情报库，专利检索结果-全球新药竞争情报库，药物检索结果-全球新药竞争情报库返回synapse药物搜索界面，查到靶点为PNPLA3药物有11个，其中6个处于临床，最快的是AZ的分子AZD-2693专利字段标题/摘要/权利要求/ANDsiRNA×专利号公开号/申请号发明人示例：JacobsenAA院校/研究所AA院校/研究所公司政府个人医院银行其他世界知识产权组织美国口欧洲专利局中国●日本更多受理局1个月内3个月内6个月内1年内自定义1年内3年内5年内自定义受理局简单法律状态公开(公告)日预估到期日☑包含机翻□包含[标原始申请人企业树标题摘要/权利要求/说明书：标题摘要/权利要求/说明书：SRNAAND申请(专利权)人：CAlnylampharmaceutcals,hmeORArowhedhamaceutcals,hncORDicenaPhamaceuticals,ne)AND申请曰：2019/12/04找到2,719篇专利(仅包含医药领域的发明专利)清除搜索在新药情报库中搜索最近5年中，siRNA领域三巨头公司在siRNA方向申请的专利，并把相关靶点做了一个统计分类。Synapse的专利检索新靶点工作流还原智慧芽立项研发人员立项研发人员我们关注siRNA,想了解这方面的新靶点跟踪三巨头新专利跟踪三巨头新专利多个维度多次筛选筛选兴趣靶点查看专利分析兴趣靶点药物相关适应症相关适应症□非酒精性脂肪性肝炎□代谢功能障碍相关的脑肪肝腐□阿尔茨海跃虚口肌蟆喧侧索硬化□动脉粥样硬化□心血管疾病□阵发性睡眠性血红置白尿症田Pe巴相关靶点9866655516条药物，涉及27条研发状态Now调整维度：药物O123PRNP吧向siRNA(Alnylam)相关适应症筛选框选择肿瘤或肥胖适应症进行分类在左侧相关治疗领域中，选择神经系统得到69组专利结果，继续在相关靶点进行筛选。选择靶点PRNP,查看到6组专利，可查看专利中的技术细节。返回synapse药物搜索界面，查到靶点为PRNP药物有16个，其中2个处于临床，最快的是ION-717,处于临床1/2期。参考：新药情报库，专利检索结果-全球新药竞争情报库，药物检索结果-全球新药竞争情报库新机会：肝外靶向的两种思路智慧芽两种思路：(1)使用各种化学策略将脂质、单抗(AOC)、短肽(PDC)等配体与siRNA偶联实现特异性靶向；(2)利用部分器官/组织(如眼睛、皮肤、肺等)生理特征，通过优化给药方式进行局部给药。cAlnylam基于C16偶联开发的靶向淀粉样前体蛋白siRNA药物ALN-APP目前处于临床1期，可通过鞘内给药治疗阿尔兹海默症。参考：新药情报库，Alnylam官网新机会：两种思路之局部给药2023年4月，Arrowhead宣布其研发的用于哮喘等炎症性肺部疾病潜在治疗药物ARO-RAGE(吸入给药)的I/I期临床研究取得积极中期结果，在临床上首次证明了TRiMTM平台进行肺部递送的潜在能力。AlgorithmicApproachAlgorithmicApproach·AvoidmicroRNAandEnhancedModif·Maximizedepthanddurationof·Preferentialdeliverytoepith·Noevidence目前，Arrowhead在肺部递送RNAi领域处于相对领先地位，已有3款肺部靶向siRNA药物ARO-RAGE、ARO-MUC5AC(临床I/I期)和ARO-MMP7(临床I/II期)处于临床研究阶段，分别拟用于治疗哮喘、粘膜阻塞和特发性纤维化。新机会：两种思路之AOC智慧芽Avidity成立于2013年，2020年6月在美国纳斯达克上市，是全球抗体寡核苷酸偶联物(AOC)研发先驱。Avidity通过其专有的AOC技术平台将单抗与siRNA偶联，结合单抗的组织特异性与RNAi疗法的精确性，用以治疗肝脏以外的系列疾病。扩展其在心脏、免疫学等领域的治疗潜力。参考：新药情报库，Avidity官网智慧芽O热门减脂增肌方向之智慧芽抗体样蛋白与Myostatin结SMA合降低Myostatin水平用减肥ProdomanPromyostatinActRIIA-Fc肺动脉高压(PAH)融合蛋白融合蛋白KerosKER-012临床2期ActRIIB-Fc融肺动脉高压(PAH)最高研发阶段靶点FollstatinforactivinandTypelIRJALkkinasSmad2,3Akt/PI3KWnt/β-caTranscriptioncoMyostatinpropeptideformyostatinReceptorectodomain(ActRIIA-Fc,ActRIoff参考：新药情报库报告板块，减脂增肌报告41新机会：与司美或替尔泊肽联用减脂增肌的药物智慧芽ARO-INHBEINHBEsiRNA2型糖尿病|肥胖ArrowheadPharmaceuticals,Inc.临床一期ALN-INHBEINHBEsiRNA肥胖AlnylamPharmaceuticals,Inc.可能专利临床前INHBE(ShiAnBiotech)INHBEsiRNA肥胖苏州时安生物技术有限公司临床前INHBE(ShanghaiArgoINHBEsiRNA代谢综合征|肥胖上海舶望制药有限公司临床前WVE-007INHBEsiRNA代谢性疾病|肥胖WaveLifeSciencesLtd.迦进生物临床前临床前AcE(INHBE):I类受体为ALK7,Ⅱ类受体偏好于ActRIIA,脂肪&肥胖；激活素(Activin)和抑制素(Inhibin)都是TGF-β家族成员。智慧芽专利检索靶点申请曰使用短干扰核酸(siNA)的rna干扰介导的肌肉抑制素基因表达抑制未进入，美国有授权myostatinirna组合物及其未进入，美国有授权与亲脂性部分偶联的肌肉抑制素短干扰核酸(SINA)的全身递送未进入用于肝外递送的Alpha-vbeta-6(avβ6)整合素配体整合素新机会：Alnylam的C22平台用于减脂增肌PCTPCT进入指定国(指定期7)Extra-hepaticdellveryIRNAcomposition专利时间轴当前专利公开(公告号无法获取估值相关文献C12N15/111C12N2310/14C12N2310/3515C12N2320/50C12N2320/32A61K47/542C12N15/113AA61P21/00A61P9/00A61P3/04C12N2310/312A61P9/10A61K45/06C12N15/1137C12N2310/11有机活性成分特殊输送代谢疾病活动调节转移酶肌肉系统疾病神经肌肉系统疾病非有效成分的医用配制品心血管系统疾病DNA/RNA片段、Q分类交叉搜索专利类型/受理局价值评估(USD)⑧CPC分类号首次公开日应用领域分类申请日o(22)申请日2022.10.14PCT/US2022/0466682022.地址美国马萨诸塞州个或多个内部位置缀合的一个或多个C₂₂烃链，智慧芽专利代理师陈文平新机会：Alnylam的C22平台用于减脂增肌智慧芽饱和酶、鞘脂1(DEGS1);瘦素(LEP);卵泡蛋白(F依赖性激酶6(CDK6);MTOR复合物的调控相关蛋白1(RPTOR);雷帕霉素激酶的机制靶点酶(MUSK);突触的受体相关蛋白(RAPSN);钠电压门控通道α亚基4(SCN4A)和双同源盒487.根据权利要求86所述的方法，其中所述靶基因是瘦素。88.一种合成具有式(I)结构的核苷单体的方法：发明内容[0008]。本发明至少部分基于以下令人吃惊的发现，将C2₂亲脂性部分与dsRNA药剂至少一条链上的一个或多个内部位置(例如，在有义链上的位置6,从5'末端计数)缀合提供了令人吃惊的有效体内递送至肌肉和/或脂肪组织，导致dsRNA药剂有效进入和内化到肌肉组织，例如，心肌和骨骼肌组织和/或脂肪组织，并且令人吃惊地有效抑制靶基因在肌肉组织和/或脂肪组织(例如，心肌和骨骼组织和/或脂肪组织)中的表达。[0009]因此，在一个方面中，本发明提供了一种dsRNA药剂，其包含与靶基因互补的反义链；与所述反义链互补并与所述反义链形成双链区的有义链；和与至少一条链上的一个或多个内部位置缀合的一个或多个C2₂烃链，其中所述dsRNA药剂适于递送至肌肉组织，例如，骨骼肌组织或心肌组织或脂肪组织。在一些实施方式中，缀合至至少一条链上的一个或多个内部位置的所述一条或多条C₂₂烃链通过接头或载体与所述dsRNA药剂级合。[00101在一些实施方式中，通过辛醇-水分配系数logK。测量的所述一条或多条C2₂烃链B是修饰的或未修饰的核碱基；R¹是羟基保护基团；R²是Hor磷酰胺；10己基十六烷酸6-辛基十四烷-1-醇10-己基十六烷-1-醇新机会：Alnylam的C22平台用于减脂增肌[1508]实施例4:在小鼠心肌和骨骼肌中SOD1mRNA的敲低[1509]在固体载体上合成包含一个或多个亲脂性部分(例如，对脂质具有亲和力的任何化合物或化学部分，例如，C₂₂烃链)的dsRNA单链，其在靶向小鼠超氧化物歧化酶1(SOD1)或小鼠肌抑素(MTSN)的有义链上的不同位置缀合，然后杂交互补链以形成双链体。剂量(mg/kg)13523533543553563573583593535剂量(mg/kg)335353535智慧芽靶点序列5'至3'VPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaauVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Ude)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Utd)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Uhd)AfaUfCfVPusUfsuagAfgUfGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Uod)AlaUICIVPusUfsuagAfgUIGfaggaUfuAfaaaucsasuuu(Uol)AfaUfCfVPusUfsuagAlgUIGfaggaUfuAfaaacsasuuu(Uda)AlaUICIVPusUIsuagAfgUIGfaggaUfuAfaaau智慧芽智慧芽(四头肌)(四头肌)2.07MSTNmRNA敲低_四头肌第14天B新机会：Alnylam的减脂增肌专利智慧芽专利检索靶点申请日使用短干扰核酸(siNA)的rna干扰介导的肌肉抑制素基因表达抑制未进入，美国有授权myostatinirna组合物及其未进入，美国有授权与亲脂性部分偶联的肌肉抑制素短干扰核酸SINA)的全身递送未进入整合素配体页盅参考：新药情报库，智慧芽专利数据库，WO2024129931A1ususgggcAfaAfGfGfuggaaaugasaVPusUfscauUfuCfCfaccuUfuGfcccaa新机会：与司美或替尔泊肽联用减脂增肌(Arrowhead相关专利)专利检索关键词申请日整合素靶向配体及其用途骨骼肌输送平台和使用方法骨骼肌输送平台和使用方法用于递送治疗剂的脂质缀合物用于将治疗剂递送至脂肪组织的脂质缀合专利时间轴整合素靶向配体及其用途摘要SyntheticavB6integrinligandsofFormula()havin摘要SyntheticavB6integrinligandsofFormula()havinaffnityforintegrinavB6,whichisarecepttypes,aredescnbed.Thedescribedligandsamolecules,suchasRNAiagentsorothetocellsthatexpressintegrinavB6,andtherebyfaccargomoleculesintothesecelligandsandmethod02021-09-10●PCTIUS2021/0当前专利申请号申请日价值评估(USD)OIPC分类号无法获取估值co7C279/14co7C275/16co7n239【翻译】描述了台成的式(I)的整合素配体，其具有血清稳定性和对整合素avB6的亲和力，整合素avβ6是在多种细胞类型中表达的受体。所述配体可用于将货物分