新药处方工艺研究课件

新药的制剂处方工艺研究探讨新药研究的任务化合物药物有效安全可控新药研究是一个严谨和复杂的过程安全性一般药理学急、慢性毒理有效性可控性不良反应安全系数治疗指数有效剂量有效时间作用机制药效学药代学化学合成药物分析制剂学药物成分药物质量释放速度新药临床前研究的主要内容第一部分处方工艺研究现场核查与原始记录核查要点处方工艺研究及试制1.研究及试制条件、设备*1.1处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。仪器设备型号、编号，使用记录*1.2样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。1.3研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。核查要点2.原料药*2.1应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查。*2.2购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。*2.3购入量应满足样品试制的需求。原料药购置量小于使用量核查要点3．样品3.1样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。处方筛选后小试2~3批，检验处方工艺的重复性与稳定性，一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。核查要点4研制记录*4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。★4.2申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行。4.3样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》的要求。核查要点4研制记录4.4申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致。4.5各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。核查要点4研制记录4.6处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容。

与资料相同，照抄资料，具体试验过程不详细：称量数据（天平的精确度）、搅拌时间、如干燥温度、时间（起始—结束）。核查要点真实性原始性实验记录要求实验设计研究题目实验目的理论依据研究方法预期结果工作进度实验材料经费预算实验记录要求实验记录注意事项书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上。国外处方工艺研究内容

——注射剂第二部分

1研究主要内容

1研究主要内容

1研究主要内容

1研究主要内容

1研究主要内容离子相容性研究表1离子及其来源研究可能的离子与成品制剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中，40℃下加速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。

1研究主要内容实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。表2离子相容性实验结果

1研究主要内容水溶液中pH稳定性采用下列缓冲液，考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响：醋酸盐缓冲液(pH=3)醋酸盐缓冲液(pH=5)磷酸盐缓冲液(pH=7)碱式硼酸盐缓冲液(pH=9)碱式硼酸盐缓冲液(pH=11)图125ºC条件下pH值对AQ溶液含量的影响

1研究主要内容药物浓度与渗透压作为等渗的静脉注射溶液，AQ制剂允许的渗透压范围在270mOsm和330mOsm之间。图2显示水中AQ浓度对溶液渗透压的影响。虽然在水中极易溶解，但AQ产品的等渗要求限制了制剂中浓度不能超过50mg/mL。图2AQ的渗透压曲线注：横坐标：浓度(mg/mL水中)；纵坐标：渗透压(mmol/Kg)。

1研究主要内容缓冲体系评价AQ制剂中缓冲剂的作用，保持制剂所需的pH环境。下面列出了研究过的一些缓冲体系：◆磷酸盐缓冲液:磷酸氢二钠(Na2HPO3)/磷酸二氢钠((NaH2PO3)◆醋酸盐缓冲液：10mM和20mM◆碳酸钠(Na2CO3)/碳酸氢钠(NaHCO3)◆氨基丁三醇缓冲液20mM用氢氧化钠调pH

1研究主要内容表380°C条件下单硫代甘油(MTG)对制剂稳定性的影响

1研究主要内容循环冻融对AQ制剂的影响评价了AQ制剂的冻融稳定性。将经过两次冻融循环的样品进行分析，每个循环周期包括在-15°C下存放一周和在25°C下存放一周。测定详细的结果，包括特定杂质、pH值、含量和渗透压。所有参数的检测结果都符合标准的要求，说明循环冻融不会对制剂的外观、含量、杂质产生影响。

1研究主要内容加料顺序的影响处方中各组分的添加顺序对新制剂的开发起到关键作用。氯化钠溶液加入注射剂中的顺序直接影响到药物在介质中的溶解度，因而十分重要。采用不同的氯化钠加入顺序，分别制备两批样品，再考察不同的加入顺序对样品杂质情况的影响。

1研究主要内容终点灭菌方法研究研究了一系列的AQ制剂的终点灭菌方法。不同的灭菌方法对AQ的外观和化学稳定性的影响。用高压灭菌法、伽玛射线辐射灭菌法、电子束辐射灭菌法对AQ进行终点灭菌时，破坏了制剂的外观：溶液浑浊、颜色变黄和油滴出现等现象。同时，这些灭菌方法还对AQ的含量和杂质产生影响。仅用过滤灭菌法(0.22μm滤膜)进行灭菌时，制剂的外观、含量和杂质才符合要求。

1研究主要内容注射剂的光稳定性研究

将注射剂装于主要容器和典型的商品包装中，放置在1.2兆照度和200W·h/m2的白光下，考察其光稳定性；直接包装和商品包装的避光对照组用铝箔包裹；空白注射剂进行相同处理。

1研究主要内容温度偏差实验本研究考察储藏温度偏离对样品的影响。

“短期温度偏离研究”的设计基于如下理由，在药物销售期间，可能遇到超高气温和超低气温的极端情况。本实验的条件为在40℃和75%RH放置两天后，再置于-20℃的环境中持续两天。考察pH值、含量、有关物质。

1研究主要内容注射器和输液管相容性考察了与三种不同品牌的市售注射器，两种静脉输液管装置的相容性。考察的注射器包括：1．Becton-Dickson，30mL，出液口密封(批号5110785)2．Terumo，30mL，出液口密封(批号FC23)3．Kendall，35mL，出液口密封，Monoject，东京保健公司(批号513800428)考察的静脉输液装置包括：1．BuronBasic静脉输液装置(静脉输液管)，配合SafeLine有两个注射管和通用针头的装置，18.9厘米，91英寸(批号：60458608)。2．BaxterBasic静脉输液装置(静脉输液管)，配套一个103英寸长的输液管，其上有一个旋钮流速调节装置(批号：S05D14032R)。当AQ与上述注射器和静脉注射装置进行接触时，室温下放置48小时，未发现其外观、pH值、含量和杂质情况有显著变化。

1研究主要内容过剩药量（注射剂）

该制剂无药物过剩。在开发过程中，每瓶标示量为30mL的AQ制剂，一般会灌入32.1mL，以确保单次给药最少达到30mL。32.1mL的灌装体积，考虑了标示量(30mL)，USP<1151页>规定的瓶滞留量(0.8mL)，灌装机器的滞留量(上限为4%)。生产的灌装机器，其精度比制剂开发所用的机器精度要高，所以最终的过剩药量需在商品生产的过程中确定。

1研究主要内容配伍研究

虽然AQ无需稀释，但可能会与其它静注液体联合用药。研究与其它常见静脉注射液的相容性。AQ和其它注射液分别以1:28或50:50的比例进行混合，并在室温下放置，在不同的时间点对样品进行分析。与以下静脉注射液混合时，在室温下放置，其相容性能保持48小时以上：•5%葡萄糖注射剂•5%葡萄糖和0.2%氯化钠注射剂•5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射剂•0.9%氯化钠注射剂•

LactatedRinger’s注射剂•

LactatedRinger’s和