爱医资源-心脏病学实践

第66章怎样看待他汀类药物增加新发糖尿病风险问题

近30年来我国冠心病发病率和病死率逐步上升，缺血性脑卒中发病率也明显上升，

以动脉粥样硬化为基础的心脑血管疾病已成为我国城市和乡村人群的第一位死亡原因

我国的队列研究也表明，血清总胆固醇(totalcholesterol,TC)或低密度脂蛋白胆固醇(low

densitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之

一。他汀类(statins)药物作用于胆固醇生物合成的关键环节，抑制其限速酶3-羟基-3-甲基

戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy3-methylglutarylcoenzymeAreductase.CoAHMG)活性，继

而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，具有降低TC、LDL-C、载脂蛋白

B(apolipoproteinB,apoB)、甘油三酯(triglyceride,TG)和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇

(highdensitylipoprotein-cholesterol,HDL-C)作用，是世界范围内广泛应用的有效调脂药

物。

自从1987年洛伐他汀率先被批准应用于临床，相继有辛伐他汀(1988年)、普伐他汀

(1991年)、氟伐他汀(1994年)、阿托伐他汀(1997年)、瑞舒伐他汀(2003年)等6种

他汀类药物被广泛应用于世界各地⑶。随着他汀类药物的应用，其降低心血管疾病死亡'

非致命性心肌梗死、脑卒中、再血管化的疗效相继被多个大规模、高质量的随机对照临

床试验所证实印。同时发现，他汀类药物降低LDL-C的幅度与其降低心脑血管疾病风险的

程度正相关。随着他汀类药物与心脑血管疾病关系研究的进展，特别是对其抗炎、血管

内皮保护功能认识的深入，他汀类药物的应用范围也随之扩大，现已扩展至平均血脂水

平不高但有其他心血管危险因素的人群⑶，强力降脂也在不断探索中"一、

随着他汀类药物在世界范围内的广泛应用，其耐受性和安全性也受到了广泛的关注。

绝大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂，包括头痛、失眠、抑

郁和消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。有0.5%〜2.0%的病例发生肝脏转胺酶

如丙氨酸氨基转移酶(alaninetransaminase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate

transaminase,AST)升高，且呈剂量依赖性比。山他汀类药物引起的肝功能衰竭的情况罕

见。除对肝酶的影响外，他汀类药物另一个公认的副作用是肌肉毒性包包括肌病和横纹

肌溶解。肌病表现为肌肉疼痛或肌无力，并伴CK升高超过正常值上限的10倍⑵。横纹肌

溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常值上限的40倍上常有褐色浑浊尿和肌红

蛋白尿。这是他汀类药物最危险的不良反应，有急性肾衰竭或肾功能恶化的风险，严重

者可以引起死亡。在安慰剂对照试验中，不同他汀类药物的肌病发生率不同，大多与高

剂量他汀类药物相关，标准剂量一般在0.01%左右馆。

尽管有一些研究提示他汀类药物可能有增加玻璃体混浊e、睡眠障碍me、情绪障碍

痴呆⑼、周围神经病变E」"、肿瘤皿、出血性脑卒中的风险.，但都没有在大规

模随机对照试验及荟萃分析中得到验证'3"~期。

2001年Freeman等的WOSCOPS研究认为，普伐他汀可能有减少新发糖尿病作用""；

与之相反，2008年Ridker等的JUPITER研究提示瑞舒伐他汀可能有增加新发糖尿病风

险他汀类药物对新发糖尿病风险到底如何？对有心血管风险或已有心血管疾病的人

群中是否继续使用他汀类药物？这些问题引起了人们的关注和期待。2010年2月Sattar

等的荟萃分析给出了很好的答案。

荟萃分析纳入了13个大规模的以安慰剂和标准治疗为对照的随机对照试验，纳入了

目前所有的可以得到的已出版和未出版的有关他汀类药物与新发糖尿病关系的数据，包

括WOSCOPS研究、^JUPITER研究等著名的研究㈤。该荟萃分析共纳入了91140名参

与者，平均观察时间为4年，其间共有4278例新发糖尿病患者，其中2226例发生于他

汀类药物治疗组，2052例发生于对照治疗组。统计分析表明，与对照组相比，他汀类药

物治疗可能使新发糖尿病风险增加9%(0R1.09,95%CI1.02-1.17).从表面上看他汀类

药物似乎对患者有害，但真正的效益是否真的如此呢？

纳入的13个研究中，有以阿托伐他汀进行的ASC0T-LLA研究，有以辛伐他汀进行的

HPS、4s研究，有以瑞舒伐他汀进行的JUPITER、CORONA、GISSIHF研究，有以普伐他汀

进行的WOSCOPS、LIPID,PROSPER,MEGA、ALLHAT-LLT.GISSIPREVENZIONE研究,有以

洛伐他汀进行的AFCAPS/TexCAPS研究国。其中，JUPITER研究和PROSPER研究发现他汀

类药物新增糖尿病风险最严重，WOSCOPS研究和GISSIPREV研究发现他汀类药物减少

新发糖尿病风险最明显。综合分析13个研究的数据，他汀类药物治疗组共纳入45521

例参与者,随访4年间有2226例新发糖尿病患者;安慰剂或标准治疗对照组共纳入45619

例参与者，随访4年间有2052例新发糖尿病患者。也就是说，在这个大样本人群中，他

汀类药物治疗组较对照组多174例新发糖尿患者，绝对风险可以表示为每255例(95%CI

150〜852)接受他汀类药物治疗4年的患者中将增加1例新发糖尿病患者(他汀类药物治

疗组：12.23例/1000人年；对照治疗组：11.25例/1000人年)。单独分析以安慰剂为对

照的研究也发现他汀类药物治疗增加新发糖尿病风险(OR1.10,95%CI1.01~l.20；n=75

507)。单独分析以空腹血糖为诊断标准的研究发现他汀类药物治疗仅有增高新发糖尿病

风险的倾向(OR1.07,95%CI0.97-1.17；n=75033).单独分析不同种类的他汀，并未

发现任何一种有增加新发糖尿病风险(阿托伐他汀OR1.14,95%Cl0.89-1.46,n=7773；

辛伐他汀OR1.11,95%CI0.97-1.26,n=18815；瑞舒伐他汀OR1.18,95%CI1.04-

1.33,n=24714；普伐他汀OR1.03,95%CI0.90-l.19,n=33627；洛伐他汀OR0.98,95%

CI0.70~l.30,n=6211)o但综合分析所有他汀类药物的数据则发现他汀类药有轻度增加

新发糖尿病风险(0R1.09,95%CI1.02-1.17).进一步的回归分析发现,新增糖尿病风

险主要存在于老年人群中，基线体重指数和他汀类药物降脂幅度与新发糖尿病风险无关。

至于他汀类药物为什么会增加新发糖尿病风险，以及他汀类药物通过何种分子机制

增加新发糖尿病风险，目前尚无定论。一些在动物或人群中进行的短观察期研究发现他

汀类药物可能对胰岛素抵抗有改善作用，但另一些研究却发现他汀类药物对胰岛素抵抗

没有改善作用甚至可能有损害作用闽。这些研究提示，他汀类药物增加新发糖尿病风险

不排除为偶然现象。Nakata等研究发现很多他汀类药物可作用于葡萄糖转运受体-4,但

只有阿托伐他汀通过此途径影响糖代谢而产生有害作用屿加。另一种可能的解释是其他

尚未排除的混杂因素，比如他汀类药物改善生存率、体重减轻等生活方式改变伴随的糖

尿病风险下降等等。心血管事件后所进行的生活方式改变在安慰剂对照组比他汀类药物

治疗组更加明显。但是，他汀类药物治疗组和安慰剂对照组总的生存率很相似(绝对差

别约1.4%),提示生存率偏倚可能不是他汀类药物增加新发糖尿病风险的主要原因㈤。

值得一提的是在不同的研究中糖尿病的诊断标准并不一致，导致各个研究间新发糖

尿病的发病率有很大差异。例如在WOSCOPS研究中，普伐他汀40mg治疗组新发糖尿病的

发病率为2.5%,安慰剂对照组为3.1%,而在GISSIHF研究中瑞舒伐他汀10mg治疗组新

发糖尿病的发病率为13.6%,安慰剂对照组为12.5%(2S1«在CORONA和HPS研究中仅

采用医生报告的新发糖尿病而没不是依据体检和生化指标。若排除这两个研究，仅分析

剩下的II个有生化记录的研究，尽管OR值与将13个研究一起分析时相似，但差别没

有统计学意义(P=0.10)。另外，在JUPITER研究中，也是采用医生报告的新发糖尿病数据。

在JUPITER研究中，瑞舒伐他汀20mg治疗组和安慰剂对照组空腹血糖没有统计学差异，

而在瑞舒伐他汀治疗组医生报告的新发糖尿病的发病率较安慰剂对照组高。两组间糖化

血红蛋白均值差别虽然很小但具有统计学意义(瑞舒伐他汀治疗组均5.9%,安慰剂对照

组均值5.8%；片0.001),两个组间空腹血糖和尿糖没有差异。

尽管他汀类药物治疗组较对照组多174例新发糖尿病患者，但放入这样一个大样本

量中，他汀类药物治疗新增糖尿病的绝对风险很小。和他汀类药物的心血管保护作用相

比，新增糖尿病风险的意义更小。尽管使用他汀类药物与不用他类药物相比，4年中每

255例将增加1例新发糖尿病患者；但与不使用他汀类药物相比，同样是每255例4年，

使用他汀类药降低LDL-CImmol/L不仅将减少5.4例死亡或心肌梗死，还将减少大约相

同数量的脑卒中和冠脉再血管化⑥切。由此可以看出，他汀类药物对心血管疾病的总体

益处与风险之比是9:1,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大其新增糖尿病风险。

综上所述，使用标准剂量的他汀类药物时耐受性和安全均良好。山于在老年人群中

他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜

在影响的高剂量或强效他汀类药物时⑶刈，需要注意监测血糖变化。以他汀类药物进行

的研究也可以把新发糖尿病作为次要终点。由于他汀类药物对心血管系统有毋庸置疑的

保护作用，而其新增糖尿病的绝对风险又远低于其心血管保护作用，在适合使用他汀类

药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物，特别是对有中度到高度心血管风险的人群

及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群，他汀类药物的应用方案和地位无须更改。

(许如意叶平)

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第67章烟酸类药物用于高脂血症治疗的评价

烟酸(niacin)就作为调脂药物已在临床应用半个多世纪。临床观察已经证实烟酸的

调脂疗效确切而全面，既能有效地降低血浆甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白-胆固醇

(HDL-C),也能降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C),而且还具有独特

的降低脂蛋白(a)[Lp(a)]的作用。近年来，由于剂型的改进，尤其是缓释剂型的问

世，使其不良反应的发生率明显降低，因而人们重新开始关注烟酸类调脂药物网。

一、药理作用机制

烟酸在体内转化成烟酰胺，后者是烟酰胺腺噂呛二核甘酸(辅酶I,NADH)和烟酰

胺腺喋吟二核甘酸磷酸(辅酶U,NADP)的前体物质，NADH和NADP是脂质代谢尤

其是脂肪酸合成及？•氧化所必需的辅酶，从而影响机体的脂质代谢。

通过抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性而抑制脂肪组织的动员，减少脂肪组织中甘

油三酯库游离脂肪酸的动员，降低血浆中游离脂肪酸含量，从而减少肝脏的TG合成和

VLDL的分泌。增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性，促进血浆TG的水解，降低VLDL浓度。

减少载脂蛋白B(apoB)的合成，促进VLDL的分解代谢，从而降低VLDL和TG水平。

现有调脂药物中，烟酸升高HDL-C的幅度最大。载脂蛋白A-I(apolipoproteinA-

I,apoA-1)是HDL的主要载脂蛋白，烟酸能阻断肝脏摄取apoA-1,肝脏摄取的

apoA-I减少，仅HDL所含的胆固醇酯被摄取和代谢，提高了HDL的利用率。同时，

烟酸还可通过增加apoAI的合成来提高apoA-I的血浆含量，升高HDL-C。烟酸还

能改变HDL的亚型分布，提高HDLz/HDL、的比值。

烟酸还可降低血浆LDL-C和TC水平。此作用则可能是通过增强脂蛋白脂酶活性，

促进血浆TG水解，降低血浆VLDL水平，进而减少VLDL向LDL的转化，从而降低血

浆LDL-C和TC水平。

Lp(a)也是心血管危险的重要危险因素。虽然作用机制仍未明确，但烟酸是目前唯一

观察到能降低Lp(a)的调脂药物，使其调脂功能更为独特而重要。烟酸降低Lp(a)可能与

减少其合成有关。

二、调脂疗效评价

烟酸的临床应用范围较广泛，可以单独使用，也可与其他调脂药物联合应用。在糖

尿病和冠心病人群中应用，具有良好的临床效果。

已有不少研究观察了烟酸缓释剂的调脂疗效和安全性。Goldberg等⑵将131名高脂

血症患者随机分为烟酸缓释剂(Niaspan)组和安慰剂组，烟酸从375mg/d开始，每4周

酌情增加剂量，直至最大剂量3000mg/d,共随访25周，结果发现烟酸缓释剂组LDL-C

和apoB分别下降21%和20%,TG和Lp（a）分别下降44%和26%,HDL上升达30%,与治疗

前及安慰剂组比较均有统计学差异。试验中最常见的不良反应是潮红和胃肠道反应，但

病人均可以耐受。转氨酶升高比例较小，且与安慰剂相比无显著差异。

Guyton等⑶将173名患者随机分为烟酸缓释剂组（剂量从1000mg/d逐渐增至

2000mg/d）和吉非贝齐组（600mg,一天两次），患者血脂入选标准为：IIDL-C^40mg/dl,

TG«400nig/dl,LDL-C<160mg/dl（无冠心病）或LDL-CV130mg/dl（有冠心病），结果两

组HDL-C、apoA-［分别升高了26%和13%、11%和4%,Lp（a）、TG、TC/HDL-C比值分别下

降了20%和0%、29%和40%、22%和12%。该试验还发现烟酸缓释剂组纤维蛋白原下降了6%,

而吉非贝齐组却升高了5%,推测烟酸降低纤维蛋白原的作用可能与降低Lp（a）有关。

Birjmohun等阳对1966-2004年2月发表的53项（16802例）贝特类和30项（4749例）烟

酸治疗升高HDL-C的随机试验进行了荟萃分析，结果表明贝特类和烟酸分别降低TC11%

和10%、TG36%和20%、LDL-C8%和14%,升高HDL-C10%和16%.从现有资料看，在升高

HDL-C、降低Lp（a）、TC/HDL-C比值和纤维蛋白原方面，烟酸可能要优于贝特类药物。

McKenney等日比较了烟酸和他汀的调脂疗效，使用的是烟酸普通制剂（最大剂量

3000mg/d）和阿托伐他汀（10mg/d）,血脂入选标准为TC>200mg/dl,TG200~800mg/dl,

apoB>110mg/dl,随访12周，结果发现他汀和烟酸均明显降低VLDL和小而密的LDL颗粒，

他汀减少LDL颗粒数量的作用较强，而烟酸在增加LDL大颗粒浓度方面的作用较强。

Alrasadi等⑹对19例确诊为家族性1IDL缺乏的男性患者进行了观察，其中3例合并糖尿

病、7例合并高血压、8例合并冠心病、4例被证实存在ABCA1基因突变。他们先后分配

至阿托伐他汀20mg/d、非诺贝特200mg/d或烟酸缓释剂2g/d治疗8周，各治疗之间给

予4周的洗脱期。按目前指南需要用他汀治疗的病人在整个研究期间持续服用阿托伐他

汀。基线时平均HDL-C0.63mmol/L±0.12mmol/L、TG2.01mmol/L±0.98mmol/L、LDL-C

2.29mmol/L±0.95mmol/L,用阿托伐他汀、非诺贝特和烟酸缓释剂治疗后平均HDL-C

分别变化-6%（-=NS）、+6%（户=NS）和+22%（P<0.05）«提示对于家族性HDL缺乏的患

者烟酸是唯一升高HDI.-C有效的药物。

三、烟酸与他汀类合用的疗效及安全性

Kashyap^等观察了814名血脂异常患者长期使用烟酸缓释剂/洛伐他汀联合制剂的

疗效和安全性，前4周使用烟酸缓释剂500mg/洛伐他汀10mg/d,每4周分别增加500mg/d

和10mg/d直至最大剂量烟酸缓释剂2000mg/洛伐他汀40mg/d,共随访52周，结果观察

到16周时LDL-C和TG分别下降了47%和41%、HDI.-C升高了30%,这种效应一直持续至

第52周。试验中，病人耐受性好，主要不良反应包括潮红(约10%的病人因此退出试验)，

胃肠反应、皮疹、瘙痒、头痛等，肝转氨酶升高超过3倍正常上限的发生率为0.5机未

见严重不良反应(包括肌病)发生。该研究认为烟酸缓释剂/洛伐他汀联合制剂安全有效，

是治疗血脂异常的新选择。

OCEANS研究⑻是一项为期52周的开放性评估烟酸缓释剂和辛伐他汀联用在血脂异常

病人中的疗效和安全性研究，该研究共纳入520例混合性血脂异常的患者，先给予饮食

控制和辛伐他汀40mg/d治疗4周后，将患者随机分配至8周或12周烟酸逐步加量治疗

方案直至最大剂量为烟酸/他汀2000/40mg/do结果两种方案的耐受性、安全性和有效性

相似，两药合用能良好耐受；烟酸/他汀2000/40mg/d降低非HDL-C、LDL-C和TG将近

50%,升高HDL-C约25%,65%病人的LDL-C、HDL-C和TG三项均达到目标值，提示烟酸与

他汀合用较他汀单用能得到更为全面的血脂改善。COMPELL研究⑼是一项为期12周的开

放性多中心研究,共入选292例具有冠心病风险的需用药物治疗的患者，其中50%为女性，

患者被随机分为4组：阿托伐他汀加烟酸缓释剂、瑞舒伐他汀加烟酸缓释剂、辛伐他汀

加依折麦布或单用瑞舒伐他汀。基线时LDL-C197mg/dl(5.1mmol/L)、HDL-C49mg/dl

(1.3mmol/L)sTG168mg/dl(1.9mmol/L),治疗后各组LDL-C水平的变化无明显差异，

各组LDL-C均降低了50%左右(49%~57%),平均水平为82~98mg/dl(2.1~2.5mmol/L),

非HDL-C的变化从-46%~-55%与LDL-C的变化相似，各治疗组间无明显差异。与其他

方案相比，他汀加烟酸缓释剂使HDL-C水平上升、TG和Lp(a)水平降低更为明显。没有

发现与药物相关的肌病或肝毒性。上述研究提示他汀与烟酸缓释剂联合治疗可更为全面

地控制与冠心病独立相关的脂质和脂蛋白。

多项大规模临床试验结果表明，积极他汀治疗后，即使LDL-C水平已达标的患者仍

有可能发生心血管事件，即还存在心血管危险.这种他汀治疗后的剩余心血管危险，主

要与低HDL-C,高TG及非高密度脂蛋白胆固醇＜non-HDL-C)有关口叫观察血脂异常患

者应用复方烟酸辛伐他汀治疗安全性和有效性(SEACOASTI)的研究表明，烟酸和他汀

类的联合方案与单用他汀治疗相比，前者对non-HDL-C,HDL-C,TG及Lp(a)水平的改善

作用明显强于后者，且安全剂量下烟酸的用量越大，这种作用强。SEACOASTII结果

显示，2g缓释型烟酸与40mg辛伐他汀联用较80mg辛伐他汀治疗能进一步使non-HDL-C降

低7%,HDL-C升高21%,TG下降32%。最佳联合用药研究(OCEANS)也得出相似的结

论皿。

最近Guyton等1⑵评价了依折麦布/辛伐他汀与烟酸缓释剂合用治疗IIa或IIb型高脂

血症患者的疗效和安全性，1220例患者被随机分为以下3组：依折麦布/辛伐他汀(10

/20mg/d)+烟酸缓释剂(递增至2g/d组)、烟酸缓释剂(递增至2g/d)组和依折麦布/辛伐

他汀(10/20mg/d)组。结果发现依折麦布/辛伐他汀+烟酸缓释剂组LDL-C、非HDL-C、TG、

apoB降低较其他两组更为明显，apoAI和HDL-C升高较依折麦布/辛伐他汀组明显，高

敏C反应蛋白水平降低较烟酸缓释剂组明显,停药率(主要由于潮红)烟酸缓释剂组(25.0%)

和依折麦布/辛伐他汀+烟酸缓释剂组(23.3%)高于依折麦布/辛伐他汀组(9.6%)o提示对

于Ha或Hb型高脂血症患者依折麦布/辛伐他汀加烟酸缓释剂联合治疗更为有效，而且

多数患者能够耐受性好。

四、防治心血管疾病的地位

己发表的临床试验结果表明，烟酸能降低急性心肌梗死病人的复发率，抑制冠心病

的病情进展，减少冠脉缺血终点事件，并有可能降低冠心病死亡率。冠心病药物治疗方

案研究(CDP)"31是一项多中心安慰剂对照的冠心病二级预防研究，入选对象为心肌梗死

后的男性患者，随访6年后烟酸治疗组(1119例)较安慰剂组(2789例)非致死性心肌

梗死的发病率降低27%,随后进行的9年随访研究仍显示烟酸可降低心肌梗死后患者的病

死率11%。在家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)口4］中，随访2.5年后的结果表明，与

常规治疗组相比烟酸+考来替泊组在降低LDL-C和升高HDL-C的同时，可防止冠脉病变

的进展，促使已有的冠脉病变逆转，减少冠心病事件的发生率。

从现有资料看，在冠心病的防治中烟酸虽不能取代他汀类，但可作为他汀类的有益

补充。在高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)【⑸中，烟酸与他汀类联合治疗可

显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。ARBITER2研究M证实

冠心病合并HDL-C降低的患者在使用他汀类药物治疗的基础上加用烟酸缓释剂，可阻止

颈动脉内膜中层厚度的增加，提示在他汀类治疗的基础上加用烟酸仃延缓冠心病患者动

脉粥样硬化进展的作用。最近发表的ARBITER6研究结果表明【⑺，对于那些已接受长期

他汀治疗的冠心病及其等症患者，其LDL-C已达标(<2.6mmol/L),所选择的HDL-C临界

值代表着美国人群的中位值，而非传统的“低HDL・C”人群。结果为208例接受他汀类

药物治疗的患者，加用烟酸缓释片2(X)0mg/d,治疗14个月后，烟酸显著降低LDL-C

和升高HDL・C18.4%,颈总动脉cIMT减少0.0142mm。烟酸组的临床事件发生率也较低，

但总体事件数量少，统计学为临界性差异。由于该项试验提早终止，可能过高的估计药

物的疗效。此外，所采用的颈动脉内中膜厚度作为冠心病的替代终点指标尚存在较大的

争议。因此，该研究结果更多的是引起人们的关注和争议［网。

总之，烟酸具有全面而独特的调脂功效，其缓释剂型的问世提高了药物的安全性和

耐受性，使这类具有悠久历史的调脂药物唤发出了新的生命力。相信随着研究的不断深

入，烟酸在调脂治疗和动脉粥样硬化疾病防治中的地位将得到进一步明确。

(赵水平)

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第68章牙周炎与冠心病

2005年全国口腔健康流行病学调查结果显示，我国80%〜97%的成年人患有不同程度

的牙周疾病。而牙周炎为牙周病中最主要疾病，其主要症状为牙龈炎症和出血、牙周袋形成、

牙槽骨吸收、牙齿松动和移位。近年的研究表明牙周炎的危害不仅限于口腔，还与心血管疾

病、呼吸系统疾病、糖尿病等有紧密联系。

牙周炎与冠心病有多种共同危险因素，如吸烟、糖尿病、患者健康意识缺乏等Mattila

等⑶发现近期发生过急性心肌梗死的患者，牙齿健康状况明显较年龄和性别与之匹配的健康

对照者差，多元回归分析证明牙周病是独立于年龄、总胆固醇浓度、甘油三酯、高血压、糖

尿病和吸烟之外的冠心病危险因素。其他•些研窕也得出相同的结论。随后的流行病学研究

证实了二者的相关性，在矫正传统冠心病危险因素后，牙周炎仍显著增加心血管事件的发生

率，并随牙周炎严重程度加重，心血管事件增多⑶。除此之外，•些试验表明牙周病可显著

增加与冠心病紧密相关疾病的发生，如颈动脉内膜增厚，高脂血症及糖尿病等科凡还有研

究显示，冠心病患者的牙周炎患病率也较非冠心病者高。必须通过移植心脏才能挽救生命的

终末期冠心病患者普遍患有牙周炎⑹。并且冠心病患者中患高血压病者比例较高，很多抗高

血压药物可引起口腔干燥，从而增加口腔黏膜的炎症，使口腔健康状况恶化。

随着牙周炎与冠心病之间的相关性逐渐明确，近年来越来越多的研究转而关注其中的机

制。目前认为牙周炎是慢性、非特异性、感染性疾病，主要感染源为牙颈部及龈沟内牙菌斑

中的微生物，致病菌主要有伴放线放线杆菌(Aa)、牙龈叶咻单胞菌(Pg)、福赛坦菌、中间普

菌等细菌。这些致病菌及其代谢产物可通过破坏血管内皮细胞及平滑肌、诱导血小板凝集、

促进血栓形成、影响血液中细胞因子、脂质代谢、金属蛋白酶等造成动脉粥样硬化和斑块破

裂，从而影响冠心病的发生与发展⑺。

一、致病菌直接侵入

冠状动脉粥样硬化病变的进展，特别是易损斑块的破裂是急性冠心病事件的主要原因。

Chiu网用免疫染色法首次在人颈动脉粥样斑块中检测到了血链球菌，这些细菌位于斑块的不

稳定部位，即富含巨噬细胞的肩部，并伴随斑块溃疡形成和血栓形成，邻近的血管壁细胞富

含凋亡小体，由此提示感染物质可能影响粥样斑块的进展。随后多项研究证实了牙周病的病

原微生物存在于动脉粥样硬化斑块中阴，并在冠状动脉斑块及冠脉内皮细胞中也检测到牙周

炎致病菌”叫试验证实，Pg能依靠菌毛的黏附作用入侵冠状动脉血管上皮细胞、内皮细胞，

并能躲避溶菌酶的作用，存在于内皮细胞中，使冠状动脉内膜增厚，从而导致血管狭窄甚至

闭塞，出现心肌梗死。故目前研究认为，牙周炎致病菌的侵入可直接促进冠心病的进展，并

为致病菌通过其他机制影响冠心病的发生发展提供条件。

二、炎症与免疫机制

(一)炎症因子

炎症在冠心病的发病机制中占据重要地位，多种炎症因子包括C反应蛋白(CRP)、白

细胞介索・6(IL-6)、白细胞介素“8(IL-18)、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子(TNF-a)等

都参与动脉粥样硬化进程。

CRP是心血管疾病的一项危险因素，即使小幅度增高也可反映发生心血管疾病的风险

增加UL流行病学调查显示牙周病患者CRP水平明显高于无牙周病者”⑶一项近期包含10

个横断面研究的meta分析也得出同样结论।网，并且牙周炎患者Pg的存在与CRP水平升高

相关【⑸。关于牙周炎治疗的研究显示，对牙周病患者进行龈下刮治和根面平整及氟比洛芬

治疗后1年，CRP有下降趋势I⑹。随后D'Aiuto等1⑺对94名严重广泛牙周炎患者进行非手

术治疗，其CRP水平在2个月后较治疗前无明显变化，而在6个月后明显下降。近期Eller

等।网的研究显示严重牙周炎患者进行龈下刮治和根面平整，必要时行牙周翻瓣术，拔除无

法治疗的牙齿等强化治疗1个月后，血清CRP有下降趋势但变化不显著（尸=.123）。提示清

除牙周炎致病菌一定时间后，治疗对CRP的作用才会逐渐显现。近期一项多中心随机对照

试验（PAVE）也显示，牙周治疗可以将非肥胖牙周炎患者的CRP由高值降至中等水平1⑼。

以上研究显示，牙周炎作为一种慢性炎症性疾病可引起CRP增高，增加心血管病风险，而

去除牙周致病菌的牙周治疗可降低CRP水平，并可能因此降低冠心病风险，此作用需要一

定时间才能显现。

IL-6水平与全因及心血管疾病死亡率和发生心肌梗死的风险相关，IL-6水平升高是提

示不稳定冠心病近期高死亡率的独立危险因素123。冠心病患者动脉粥样病变组织中可以检

测到高浓度IL-612",其浓度在牙周炎患者龈沟液中也明显升高，且与牙周袋深度和出血指

数等临床检查指标有相关性31,提示1L-6参与两种疾病的发生发展。进•步关于牙周炎患

者的研究显示，接受规范治疗后，IL-6水平较之前显著下降31。故牙周炎治疗可能通过降

低IL-6水平减少冠心病心血管事件的发生。

IL-18通过参与动脉粥样硬化斑块发生、发展及破裂的整个过程，及其对血脂的影响在

动脉粥样硬化的发展中起作用⑶其血浆水平可预测心血管病患者及健康者的死亡风险磔］。

此作用部分依赖于干扰素（IFN-y）机制MJ。研究发现牙周炎患者血清及龈沟液中IL-18

水平较非牙周炎患者显著升高mi,且与牙周炎严重程度相关。故牙周炎可能导致血IL-18升

高，进而增加患者患冠心病的风险，而牙周治疗可显著降低血清中1L-18和IFN-Y水平1281,

可能减轻牙周炎对冠心病的影响。

（二）自身免疫机制

目前研究认为动脉粥样硬化的病因包括自身免疫反应，热休克蛋白（HSP）是其中最重

要的自身抗原之一因）。循环中出现抗HSP抗体和对HSP60高反应的T淋巴细胞是早发血管

壁增厚和心血管事件的重要预测因子1刈。

一些细菌合成的HSP60氨基酸序列与人类的序列非常相似（70%）⑶故分子模拟机

制可破坏免疫系统对于自身HSP的免疫耐受mi,在其他来源（主要为感染）的HSP60激活

免疫系统后，已致敏的免疫系统可将内皮细胞在应激状态下表达的HSP60作为攻击目标。

Toll样受体（TLR）中的TLR4和TLR2亚型可以识别细菌及人类的HSP60,并通过核转录

因子KB（NF-KB）激活引发炎症及自身免疫反应的基因13引。此外，自身HSP抗体本身也具

有细胞毒性作用阿。试验发现牙周病患者血液中存在抗HSP自身抗体网，Ford等的进一步

研究发现动脉粥样硬化病变部位存在宿主HSP60,在Pg免疫小鼠中，病变发展与抗GroEL

抗体水平相关，支持GroEL与hHSP60之间的分子模拟机制。

目前研究支持牙周致病菌合成的HSP可与宿主应激内皮细胞合成的HSP产生免疫交叉

反应（分子模拟），从而导致动脉粥样硬化田J

三、促进泡沫细胞形成

可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）在单核细胞黏附并移行至血管内皮，并导致动脉

粥样斑块破裂过程中发挥重要作用。ICAM-1水平越高，冠心病患者发生冠脉事件风险越大

,38,o牙周炎导致的脂多糖（LPS）及炎症细胞因子水平升高使内皮细胞分泌的白细胞黏附因

子表达增多网。近期Nakamura等的研究发现，Pg的LPS片段可显著上调人类脐静脉内皮

细胞（HUVECs）中的ICAM-1和血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）,并辅助单核细胞黏附

于HUVECSo提示Pg感染可能增加单核细胞向血管内皮细胞的募集并参与动脉粥样硬化的

形成。

多种牙周炎病原菌已被证实存在于动脉粥样斑块中。一些病原体不仅可侵入宿主细胞，

还可在生长过程中向周围环境释放外膜囊泡（OMVs）。M.