早产儿应用抗生素对肠道菌群及近期结局影响的研究进展2025

早产儿应用抗生素对肠道菌群及近期结局影响的研究进展2025用的药物之一，新生儿早发型败血症(early-onsetsepsis,EOS)是早产儿常见的临床问题，为预防EOS的发生，临床上对于存在感染高危因素的早产儿生后即开始经验性抗生素治疗。有研究显示，胎龄<34周的早产儿在出生后接受经验性抗生素治疗的比例高达88.4%[1]。疑似感染患儿的临床表现无特异性，但感染后病新生儿肠道微生物组在代谢和免疫通路的开发和建立中起着关键作用。目分娩方式(阴道分娩与剖宫产)、胎膜早破、抗生素使用、喂养(母乳与配方奶)、肠内喂养延迟等。抗生素可能导致肠道菌群定植异常，减少微植。此外，生命早期接触抗生素与多种不良肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)、支气管肺发育不良(retinopathyofprematurity,ROP)、迟发性败血症(late-onset新生儿出生后肠道微生物定植数量及种类逐渐多种因素的影响。研究表明新生儿微生物的定植始于宫内开始定植；几天后肠道环境会逐渐转变为缺歧杆菌、梭菌和拟杆菌开始生长繁殖。婴幼儿肠道菌群主要由变形菌门、早产儿肠道菌群的组成会受到胎龄、分娩方(<3d)对肠道菌群的多样性只有短暂轻微的影响，肠道菌群多样性的下降可以在第三周就恢复到第一周的水平。而早产儿在接受4~7d经验性抗细菌对抗生素产生耐药性的主要原因在于抗生素的广泛使用及过度使用带来的选择性压力，超过80%的早产儿在出生后72h内接受抗生素治疗，这可能对早产儿肠道微生物群产生干扰，从移获得抗生素耐药基因，表现出抗生素耐药组成和多样性降低，这些变化可能会持续更长时间[102抗生素与肠道菌群对NEC的影响NEC是早产儿出生后最初几天死亡的主要原因，早产儿肠道不成熟、肠内喂养超负荷、肠道微生物群变化和炎性反应被认为是早产儿NEC的主要致病因素[11]。在中国，出生体重<1500g和<1000g早产儿NEC发病率分别为5.5%和7.0%,胎龄<32周和<28周早产儿NEC发病率分别为4.8%和7.6%[12]。回顾性研究表明，早期使用抗生素与发生NEC的风险增加有关。在出生后的7~14d内，每增加一天的期抗生素暴露(≤3d)与NEC的发生风险降低有关[14]。一项基于人群的研究显示，在胎龄32周的早产儿中，暴露于抗生素3~5d的早产儿较暴露于抗生素0~4d的早产儿的NEC发生率更高[3]。通常认为早期抗生素通过抑制有益菌或增加潜在致病菌数量导致异常的肠道菌群定植，早产儿粪便的16SrDNA基因测序表明，抗生素治疗与肠杆菌门、变形菌门、放线菌门的相对丰度增低于抗生素暴露组。与未暴露或暴露于较短疗程的早产儿相比，接受5~7d经验性抗生素治疗的早产儿的肠杆菌定植百分比更高，细菌多样性更低抗生素使用引起的肠道菌群早期紊乱与NEC密切相关。抗生素广泛使用生率。但具体机制尚未完全阐明，仍需更多研究探索抗生素-肠道菌群3抗生素与肠道菌群对BPD的影响重儿发生BPD的风险。在一项纳入21540例婴儿的研究中，早期抗生在出生后第一周内，经验性抗生素治疗持续超过48h,与BPD风险增加有关。在一项纳入200例婴儿的研究队列中，与未早期接触抗生素的婴儿相比，抗生素暴露(1~7d)的婴儿发生中度至重度BPD或死亡的风险增天免疫机制失调，这些机制通过肠-肺轴引起气道和全身炎症，最终增加变有关，延长了健康微生物群的恢复时间，增度显著降低，变形菌门和柠檬酸杆菌属相对丰度致，抗生素诱导肠道菌群失调可导致拟杆菌门和厚壁菌门相对丰度降低，变形杆菌门相对丰度增加[18,19]。早期气道微生物群宏基因组的度降低，减少乳酸菌的丰度，从而使宿主体重增加和BPD发生。肠道微生物群多样性降低以及变形菌相对丰度的增加与极低出生体重儿发生经验性抗生素治疗持续时间每增加一天，发生此限制NICU中不必要的抗生素使用仍然是一个重要目标。此外，更好地了解抗生素使用如何影响新生儿期的疾病风险可能有助于确定发育中的4抗生素与肠道菌群对ROP的影响抗生素暴露的早产儿肠道菌群多样性降低、肠测序显示，小鼠视网膜胰岛素样生长因子-1(内皮生长因子和血管内皮生长因子受体基因表达可能受微生物组状态的5抗生素与肠道菌群对PVL的影响率较高，尤其是在低胎龄儿中。在纳入209例患儿的研究中，<28周早产儿的患病率为39.6%,<32周为27.4%,<37周为7.3%[22]。近年来，研究发现肠道微生物群在宿主免疫调节要作用。而抗生素的过度使用可能破坏肠道致的肠道菌群紊乱可能是其中一个危险因素。可能机制包括诱导肠道菌群紊乱，加重全身炎症反应，损害脑部发育等。相关的具体机制尚未完全阐明，仍需更多研究探索抗生素-肠道6抗生素与肠道菌群对LOS的影响LOS通常指在新生儿出生3d后从血培养中检测到病原体，并继续进行基于病原体的抗生素治疗≥5d,是早产儿常见的并发症。超低出生体重儿 (extremelylowbirthweight,ELBW)早发性脓毒症的发病率为2%~3%。早产儿由于免疫功能不成熟，更易发生LOS,引起持续炎症和抗生素的使用可能会干扰肠道微生物的平衡，LOS的发生呈负相关，长期暴露于抗生素与较高的LOS风险相关[24]。长期经验性抗生素治疗(>4d)导致LOS和LOS/死亡发生率增加1.25~2.5倍[2]。起的革兰阳性菌血症超过50%。此外，LOS还可由大肠杆菌、B组链球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、念珠菌和假单胞菌等细菌引起[25,26]。有学者对16SrDNA基因测序发现，出生3d内，新生儿肠道菌群的分布出现显著变化，厚壁菌门的相对丰度上升，而放线菌门显著减少[27]。提示肠道菌群在出生后早期就开始经历重塑等多种因素的影响。多种因素共同导致早产儿肠道菌群紊乱，进而引发早产儿肠道菌群早期紊乱与LOS密切相关。抗生素广泛使用可能通过抑制正常菌群、促进条件致病菌定植等机制，破坏肠道稳态，增加LOS风条件。7抗生素与肠道菌群对IFI的影响NICU中的新生儿发生IFI的风险增加与广谱抗生素使用相关[28,29]。白色念珠菌是导致真菌感染的主要病原体，念珠菌病发病率为2.4%~20.2%,与住院期间接受广谱抗生素的平均天数相关。广谱抗生素研究表明，暴露于第三代头孢菌素或碳青霉烯类会增加I菌感染)的风险[30]。早产儿更容易早期定植念珠菌，这是由于免抑制正常菌群并使念珠菌占据主导地位，从而色念珠菌可以通过表达在抗生素诱导的细菌微生物群改变后维持肠道定在ELBW婴儿中，侵袭性念珠菌病很常见，通常是致命的，并且经常导常根据经验开始抗真菌治疗。尽管进行了抗真菌治疗，但仍有70%的患儿在抗真菌治疗过程中死亡，近50%的幸存者出现神经发育障碍[31]。暴露后真菌种群增加[32]影响，但已证实与真菌特征相关的细菌多样性正在减少。8结论早产儿生命早期暴露于抗生素会影响胃肠道微生物群结构。尽快停止抗生素使用可以恢复微生物群。长期使用抗生素可能引起的微生物群紊乱通过干扰免疫系统和胃肠道的成熟而影响新生儿的免疫发育。临床工作中需要严格抗生素的使用指征，并尽快停止抗生素治疗，以便快速恢复微生物群结构，