己糖激酶2在类风湿关节炎发病机制中的研究进展2025

己糖激酶2在类风湿关节炎发病机制中的研究进展2025酵解酶在RA发病机制中发挥着重要作用[1]。其中，己糖激酶21.1HK2的结构磷酸。哺乳动物的HKs有5种不同的亚型，即HK1、HK2、HK3、HK4和含有己糖激酶结构域的蛋白-1(Hexokinasedomainprotein-1,对葡萄糖具有高亲和力，并能被反应产物葡糖-6-磷酸(glucose具有两个结构相同、大小相等的N端和C端，二者由一个很长的8转连处在于其独特的N端催化结构域，该结构域与线粒体外膜的电离子通道(voltage-dependent1.2HK2的功能在人类的4种HK亚型中，除了一些胰岛素敏感组织外，HK2很少合，使其自身不受其产物G-6-P的抑制而产生ATP。作为主要的HK诱导异构体，HK2对细菌细胞壁上的肽聚糖，特别是N-乙酰氨基葡萄糖具有将G-6-p“引导”到特定的代谢途径，从而增加活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生；最后，HK2可与位于线粒体外膜的VDAC结合，2HK2在RA中的作用机制2.1促进炎症反应HK2是糖酵解的关键限速酶，可直接参与RA发病，在RA增殖、在RA患者FLS中有明显的诱导作用，并且在RA患者滑膜组织炎症部位有较高表达。有研究对RA患者和健康个体的CD4+T细胞进行评估，发现RA患者CD4+T细胞中HK2的表达较高，在这种情况下，HK2通过似的在大鼠关节炎模型中，上调HK2基因可促进RA的疾病严重程度[10];在RA关节炎模型中，激活HK2活性可显著促进FLS细胞增殖和关节损伤[11];这些研究均表明RA是一种典型的高代谢需求风湿病，HK2通过促进糖酵解途径的转换来改变细胞生物能量，从而与RA-FLS共培养的白细胞浸润，这些抗炎作用与它们的抗糖酵解活性重叠，从而减轻关节炎症和破坏[12]。同时，研究报道，与骨关节炎(osteoarthritis,OA)-FLS细胞相比，RA-FLS细胞中HK2基因过表达可使RA-FLS由静止的细胞转化为具有侵略性和代谢活性的细胞[13];且通过转染HK2siRNA沉默RA-FLS中的HK2基因不仅可以降低这些FLS细表达与AA大鼠滑膜增生、炎症细胞浸润、软骨破坏呈正相关；而HK2抑制剂可降低关节肿胀程度，减轻骨破坏，抑制低滑膜细胞分泌功能[15]。这均研究提示HK2参与了RA发病，故通过抑制HK2基因表达干预糖酵解代谢是靶向治疗RA的新方法。除此之外，激酶/信号转导和转录激活因子(Januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription,JAK/STAT)信号通路，促进白介素(Interleukin,IL)-6、IL-8、IL-1β、因子(vascularendothelialgrowt募集、FLS迁移和侵袭，并促进RA-FLS中炎症介质的表达，使其与其他滑膜细胞(包括T细胞和B细胞)的相互作用持续存在，促进RA炎症反应以上研究表明，HK2与细胞增殖、滑膜厚度和RA动物模型的严重程度有关。在RA的活跃期，HK2水平显著上调，这可能是RA慢性炎症的生物合成和生物能量需求增加以及炎症期间组织营养和氧气可用性变化的结果。因此，HK2可能作为RA临床诊断、疾病活动度和严重程度相2.2抑制细胞凋亡细胞凋亡在RA发病机制中具有重要作用，而多种因素可介导RA-FLS细胞凋亡。随着RA病程加剧，RA关节内葡萄糖摄取量增加，糖酵解速率升高，为免疫细胞的增殖和效应细表明[17],HK2活性与FLS炎症、血管生成、迁移、侵袭和细胞存活的主要途径有关。如研究发现HK2活性增强，一方面可通过激活雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargeto导性关节炎(collageninducedarthritis,CIA)大鼠IL-6和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α水平；另一方面可通过促进RA-FLS糖酵解过程，导致ATP产量下降，促进RA-FLS细胞增殖和迁移，并抑制其究不同的作用途径可对阐述RA发病的本质具有重要意义。相反，另有研究证明，RA患者CD4+T细胞中的HK2基因发生缺陷，可导致细胞能量kinase/nuclearfactorkappa-B,AMPK/NF-KB)途径抑制RA-FLS细胞活化，减少TNF-α、IL-1β等细胞因子和趋化因子产导RA-FLS中HK2的表达提示RA在缺氧条件下维持炎症表型需要HK2细胞内ATP水平、糖酵解相关蛋白和磷脂酰肌醇3-激酶除此之外，FLS代谢的变化支持FLS激活和侵袭性表型，HK2通报道，定位在线粒体中的HK2可以抑制Ca2+和ROS诱导的线粒体通透用[26]。性过渡孔开放，拮抗促凋亡蛋白Bcl-2同源的水溶性相关蛋白(Bcl-2体HK2具有双重作用。如线粒体HK2的保护作用是通过抑制Bax和自噬外，在体研究显示，在关节炎小鼠模型中，无线粒体结合基序HK2比无线粒体结合基序HK2更能减少细胞的侵袭和迁移，使FLS细胞更容易凋亡[24]。因此，这种HK2糖酵解和细胞保护的双重作用使HK2成为RA综上所述，RA发病一方面与炎症浸润细胞数量增加有关，另一方的凋亡作用减弱。同时，HK2介导的缺氧反应基因上调也减少了RA-FLS的凋亡。因此，HK2通过调节RA-FLS凋亡参与了RA发病，通过调节使细胞生长、增殖和生存。越来越多的证据表明，FLS不仅是被动应答细胞，也是效应细胞，其瓜氨酸化VIM是抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic进细胞内VIM的瓜氨酸化在抗原呈递中发挥重要作用。最近的研究也表首先，HK2导致自噬过度激活进而降低RA-FLS的凋亡频率。本质上，RA-FLS在代谢上被重新编程，糖酵解激活因子HK2过度上调，使缺失限制了RA-FLS依靠自噬作为提供能量和生物合成前体分子的替代能患者中FLS的自噬水平明显高于OA患者，但RA患者中FLS的凋亡水平噬在营养缺乏条件下保护RA-FLS免于死亡和促进自身抗原瓜氨酸化中的重要性[29]。ATP受体，作为自噬诱导的“守门人”,其激活是调节自噬体形成和成熟实验研究证明[22],HK2敲除可上调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)、Bax和p62的表达水平，下调微血管相关蛋白1轻链3(microtubule-associatedprotein-l(Beclin1)的表达水平，降低vimentin瓜氨酸化。这些研究均提示大鼠关节炎模型中FLS的异常激活与HK2/m-TOR依赖的自噬对细胞的调控密切胞对缺氧的保护，且自噬的基础水平随着能量消耗和了适应缺氧并满足急剧增加的能量需求，RA-FLS主要将氧化磷酸化转移到糖酵解途径以维持其能量供应[33]。FLS中促进LC3和p62表达，进而调控自噬参与RA发病机制[34]。与此一致，有数据表明用HK2抑制剂处理可减少充满碎片的自噬体数量，这表示HK2抑制剂的抗活化作用可能与FLS的自噬有关[35]。了短暂的生物能量和生物合成需求的增加。HK2可通过结合m-TOR、参与细胞凋亡、参与缺氧保护调控细胞自噬，与RA-FLS的能量代谢密切相关。因此，从理论上而言，一定程度地抑制或影响HK2,可以影响RA的能量代谢，故靶向HK2可能为代谢失调的RA治疗提供新的策略。2.4诱导线粒体氧化应激表了RA疾病发展进程的早期变化，这表明线粒体可能与RA滑膜炎症有件下，线粒体转位通过激活Akt,促进HK2向受损线粒体募集，进而抑制氧化应激诱导的细胞凋亡[36]。血小板源性生长因子(platelet-derivedHK2易位到线粒体激活Akt通路，通过缺氧诱导因子-1α(hypoxia极化[28]。Torres等[37]研究也证明，当被含有线粒体结合基序的HK2加了线粒体异柠檬酸脱氢酶活性，这有助于变化的适应性反应。相比之下，早期RA患者的FLS对这种变化的反应较弱，尤其体现在线粒体有氧呼吸方面[39]。在RA-FLS生命周期的早期，能量传感器AMPK从溶酶体表面的错误贩运，RA-FLS不能修复线粒体DNA,促进HK2表达升高，导致代谢机制紊乱[40]。同时，Toll样受体2(toll-likereceptor2,TLR2)的激活也调节了RA-FLS生物能量谱的变化，诱导HK2核转位，减少线粒体呼吸和ATP合成，增加糖酵解呼吸比，这提示了代谢在RA发病中的核心作用[41]。有研究化应激提高了基础糖酵解、糖酵解能力和糖酵解储备，显著增加线粒体DNA突变、线粒体膜电位，同时降低线粒体呼吸和ATP活性[42]。与此同时,有数据表明糖酵解关键酶HK2、糖原合成HIF-1α、沉默调节蛋白1(RecombinantSirtuin1,SIRT1)基因的过表升高线粒体膜电位，促进差异调控的线粒体基因产生ROS