ASCVD综合管理之抗血小板治疗探讨

追本溯源、有证可循

ASCVD综合管理之抗血小板治疗探讨主要内容从中国心血管病疾病现状看ASCVD管理的重要意义ASCVD概念解读解读中国心血管病流行病现状提示ASCVD管理亟待提升抗血小板治疗是从病理生理角度出发的核心治疗ASCVD是以动脉粥样硬化血栓形成（AT）为病理基础的全身多血管床病变血小板活化聚集是AT疾病共同的病理基础ASCVD指南均推荐：抗血小板治疗缺血性脑卒中双联抗血小板治疗的探索与思考ASCVD综合管理之抗血小板治疗策略探讨从REACH研究看中国缺血性心脑血管疾病特点：多血管床疾病从循证医学出发，探讨ASCVD的抗血小板治疗CAPRIE研究CHARISMA研究CHARISMA研究vs.PEGASUS-TIMI54研究ASCVD概念解读：

以动脉粥样硬化为基础的全身性大血管病变ASCVD（atheroscleroticcardiovasculardisease）动脉粥样硬化性心血管疾病2013ACC/AHA治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管风险指南指出：ASCVD包括冠心病、卒中以及外周动脉疾病StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014;63(25):2889-934.ACC（AmericanCollegeofCardiology）美国心脏病学会AHA（AmericanHeartAssociation）美国心脏协会中国心血管病患病率高，呈持续上升趋势以上数据来自2014年发布《中国心血管病报告》心脑血管住院*包括：急性心肌梗死、脑梗死和颅内出血中国2.9亿心血管病患者心脑血管*住院总费用超过705亿元中国心血管病报告编写组.《中国心血管病报告（2014）》中国循环杂志.2015;30(7):617-622.每5个中国成人有1名心血管病患者近十年，心血管病死亡率持续攀升，

占据中国居民疾病死因构成的半壁江山近十年心血管病死亡率不断刷新高值。2013年中国农村和城市的心血管病死亡率分别为293.69/10万和259.40/10万。无论城乡，心血管病均居疾病死因之首

（分别占居民疾病死亡构成比：农村为44.8%，城市为41.9%），高于肿瘤及其他疾病2013年中国居民主要疾病死因构成比农村居民城市居民1990年-2013年中国城市和农村居民心血管病死亡率变化每5例死亡有2例死于心血管疾病中国心血管病报告编写组.中国循环杂志.2015;30(7):617-622.3002752502252001750城市农村19901995200020052006200720082009201020112012201321021523021018421224226525726225529417417018517417720622125525425725225941.9%25.5%12.4%6.3%13.9%44.8%22.4%11.5%8.7%12.6%心血管死亡率（1/10万）年缺血性心脏病死亡

构成推动心血管死亡率攀升的主要原因2014年《中国心血管病报告》明确指出：心血管病死亡率的上升趋势主要是由于缺血性心脏病（IHD）死亡上升所致。1.中国心血管病报告编写组.中国循环杂志.2015;30(7):617-622.2.刘静.中华心血管病杂志.2015;43(4):295-296.全国疾病系统检测数据显示：中国缺血性心脏病的死亡率和发病率呈明显上升趋势2缺血性脑血管疾病同样不容小觑

MONICA研究：缺血性卒中发病率明显上升MONICA研究：对北京市人群（25岁-74岁）21年（1984年-2004年）的监测结果显示：出血性卒中发病率和死亡率均显著降低。主要归因于高血压的防控缺血性卒中的发病率呈明显上升趋势出血性卒中占脑血管病比例明显下降，缺血性卒中所占比例明显上升1.刘静.中华心血管病杂志.2015;43(4):295-296.2.ZhaoD,etal.Stroke.2008Jun;39(6):1668-74.缺血性卒中出血性卒中患者数（1/100000人）缺血性卒中出血性卒中其他患者数（1/100000人）缺血性心脑血管疾病住院人数居心血管病之首2014年发布《中国心血管病报告》指出：心脑血管病患者出院人次数中，以缺血性心脏病和脑梗死患者为主，分别占35.8%和29.5%1980-2013年中国各类主要心脏血管病患者出院情况缺血性心脏病35.8%29.5%脑梗死其他：高血压颅内出血风湿性心脏病等34.7%中国心血管病报告编写组.中国循环杂志.2015;30(7):617-622.脑梗死急性心肌梗死颅内出血高血压性心脏、肾脏病高血压风湿性心脏病缺血性心脏病年份1980199020002013缺血性心脏病15.0342.4788.71572.95脑梗死10.2931.6376.97471.96高血压18.0944.5770.60235.74颅内出血5.4816.0941.06126.80急性心肌梗死-4.7510.0749.36风湿性心脏病15.4316.2413.6225.11高心病、肾脏病3.259.9711.0820.30出院人次数（万人次）缺血性心脑血管疾病医疗负担巨大

“量价齐升”不堪重负2013年心血管病住院总费用前三名：

脑梗死：398.08亿元；颅内出血：192.38亿元；急性心肌梗死：114.70亿元2013年心血管病均次住院费用前三名:

急性心肌梗死：23236.1元；颅内出血：15171.8元；脑梗死：8434.6元中国心血管病报告编写组.中国循环杂志.2015;30(7):617-622.2004-2013年三种心脑血管病住院总费用和次均住院费用年均增长速度年均增长率（%）2004-2013年三种心脑血管病住院总费用变化趋势（当年价格）住院总费用（亿元）住院总费用次均住院费用脑梗死颅内出血急性心肌梗死缺血性心脑血管疾病有多重危险因素年龄、性别（不可控因素）高血压高血压是冠心病、脑卒中和TIA最重要的危险因素脂代谢异常胆固醇水平是冠心病重要的独立危险因素，导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。糖代谢异常和糖尿病糖尿病和糖尿病前期是冠心病危险因素，缺血性脑卒中患者脑卒中复发或死亡的独立危险因素吸烟吸烟和被动吸烟均为冠心病、首次脑卒中的明确危险因素肥胖睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停是脑卒中的危险因素高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症可增加脑卒中的风险中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.冉进军，等.西部医学.2014;26(12):1629-1632.动脉粥样硬化血栓形成（AT）

是心脑血管缺血性疾病基本病因ASCVD是以动脉粥样硬化为病理基础的全身多血管床病变。AS→AT→大血管缺血性病变（包括：冠心病、卒中和外周动脉疾病）DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.缺血性脑卒中短暂性脑缺血发作(TIA)冠心病急性冠脉综合征稳定性冠心病外周动脉疾病:

间歇性跛行静息痛

坏疽

坏死AS：动脉粥样硬化AT：动脉粥样硬化血栓形成血小板活化聚集是AT疾病共同的病理基础血小板活化聚集是动脉粥样硬化的始动因素和血栓形成的核心环节血管内皮损伤血小板粘附、活化、聚集炎性环境形成斑块破裂血小板粘附、活化、聚集血栓形成正常血管壁动脉粥样硬化斑块形成血栓形成GawazM,LangerH,MayAE.JClinInvest.2005;115(12):3378-84.PollackCVJr,GoldbergAD.JEmergMed.2008;34(4):417-28.ASCVD属于全身大血管（多血管床）病变，包括：冠心病、卒中、外周动脉疾病。然而抗血小板的治疗推荐不同。ASCVD不同疾病关于的抗血小板的指南推荐稳定性冠心病1缺血性卒中2阿司匹林或氯吡格雷单抗对于某些高危患者，可阿司匹林和氯吡格雷双抗；不推荐双嘧达莫抗血小板抗血小板单药治疗可作为首选急性冠脉综合征（ACS）3外周动脉疾病（PAD）4PCI后基础双抗治疗1年根据出血和缺血风险可缩短或延长双抗治疗时间有症状者：长期服用阿司匹林/氯吡格雷。（不推荐华法林+阿司匹林）血管重建术者：单抗1.沈迎,张奇,沈卫峰.中华心血管病杂志.2014;(1):70-72.2.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014版3.2015ESCguidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.4.AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.chest,2012,141:e669s-e690s.PRoFESS研究

全球最大规模的卒中二级预防研究SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251阿司匹林＋缓释双嘧达莫复合制剂VS氯吡格雷直接头对头比较试验最大规模的探索双联抗血小板治疗对于缺血性卒中的疗效和安全性PRoFESS研究（PreventionRegimenForEffectivelyavoidingSecondStrokes）PRoFESS研究简介PRoFESS是一项双盲、随机、2×2析因设计，共纳入35个国家的20332例缺血性卒中患者（中国人群占18%），随机接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg与缓释双嘧达莫200mg复方制剂bid，平均随访2.5年。主要终点是首次卒中复发。氯吡格雷+安慰剂缓释双嘧达莫+阿司匹林+安慰剂安慰剂氯吡格雷

+替米沙坦缓释双嘧达莫+阿司匹林+替米沙坦替米沙坦80mgqd氯吡格雷(75mg)qdN=10151缓释双嘧达莫+阿司匹林(200mg/25mg)bidN=10181注：研究人群：≥50y，3个月内IS；或3~4月缺血性卒中合并2个额外危险因素Dieneretal.CerebrovascDis.2007;23:368–380缓释双嘧达莫+阿司匹林vs.氯吡格雷

预防卒中复发疗效相当SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂9.0%随机分组后的年数卒中复发率（%）高危患者数ASA+EPDP氯吡格雷ASA+ERDP：阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂一项双盲、随机、2×2析因设计、多中心研究，共纳入20332例缺血性卒中患者，随机接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg与缓释双嘧达莫200mg复方制剂bid，平均随访2.5年。主要终点是首次卒中复发。研究结果：阿司匹林+缓释双嘧达莫双抗治疗主要终点发生率为9.0%（916/10183），氯吡格雷组主要终点发生率为8.8%（898/10151），（HR:1.01；95%CI：0.92-1.11）HR:1.01；95%CI：0.92-1.11氯吡格雷75mg/d8.8%缓释双嘧达莫+阿司匹林vs.氯吡格雷

预防卒中、心梗和心血管死亡复合终点疗效相当阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂13.1%随机分组后的年数卒中、心梗或心血管死亡发生率（%）高危患者数ASA+EPDP氯吡格雷一项双盲、随机、2×2析因设计、多中心研究，共纳入20332例缺血性卒中患者，随机接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg与缓释双嘧达莫200mg复方制剂bid，平均随访2.5年。次要终点是卒中、心梗和心血管死亡复合终点。研究结果：阿司匹林+缓释双嘧达莫双抗治疗次要终点发生率为13.1%（1333/10183），氯吡格雷组主要终点发生率为13.1%（1333/10151），（HR:0.99；95%CI：0.92-1.07）ASA+ERDP：阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251HR:0.99；95%CI：0.92-1.07氯吡格雷75mg/d13.1%缓释双嘧达莫+阿司匹林较氯吡格雷

颅内出血风险显著增加SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-12515%4%3%2%1%0颅内出血发生率（%）ASA+ERDP：阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂1.4%（147/10181）1.0%（103/10151）ASA+ERDP颅内出血发生风险HR：1.42，95%CI（1.11-1.83）P=0.006安全性终点提示：大出血事件：ASA+ERDP双抗治疗（4.1%）较氯吡格雷（3.6%）大出血发生风险增加（HR:1.15；95%CI：1.00-1.32）颅内出血：

ASA+ERDP双抗治疗（1.4%）较氯吡格雷（1.0%）颅内出血发生风险显著增加42%（P=0.006）一项双盲、随机、2×2析因设计、多中心研究，共纳入20332例缺血性卒中患者，随机接受氯吡格雷75mg/天和阿司匹林25mg与缓释双嘧达莫200mg复方制剂bid，平均随访2.5年。主要安全性终点是大出血事件，其中包括颅内出血。缓释双嘧达莫+阿司匹林双抗治疗

未显示疗效更优，且安全性堪忧缓释双嘧达莫+阿司匹林（发生率%）氯吡格雷（发生率%）P值小结疗效预防卒中复发9.0%8.8%NS疗效相当预防卒中，心梗和血管源性死亡复合终点13.1%13.1%NS安全性大出血4.1%3.6%NS氯吡格雷更安全颅内出血1.4%1.0%P=0.006SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008359:1238-1251PRoFESS研究提示：缓释双嘧达莫+阿司匹林双联抗血小板治疗在预防卒中复发和预防缺血性不良事件均未优于氯吡格雷单药，且安全性差P=NS（无统计学差异）关于抗血小板治疗策略的思考与担忧如何降低缺血性卒中复发率卒中强化治疗获益的证据有限对脑出血风险增加的担忧缺血风险出血风险对于缺血性脑卒中，抗血小板治疗是基础，如何平衡好缺血和出血风险是关键！心内科医生部分：

ASCVD综合管理之抗血小板治疗策略探讨主要内容从中国心血管病疾病现状看ASCVD管理的重要意义抗血小板治疗是从病理生理角度出发的核心治疗手段缺血性脑卒中双联抗血小板治疗的探索与思考ASCVD综合管理之抗血小板治疗策略探讨引子从REACH研究看中国缺血性心脑血管疾病现状：多血管床病变从循证医学出发，探讨ASCVD的抗血小板治疗CAPRIE研究CHARISMA研究CHARISMA研究vs.PEGASUS-TIMI54研究自2001年CURE揭幕双联抗血小板时代到来

十五年来，多项RCT不断证实ACS患者双抗获益揭幕阿司匹林+氯吡格雷双抗时代到来2001年CURE研究1PCI-CURE亚组分析2验证了双抗对PCI患者疗效及安全性2002年CREDO研究3奠定双抗在PCI患者术前预处理及术后长期应用的地位2005年COMMIT-CCS2研究4肯定阿司匹林+氯吡格雷双抗在中国急性心梗患者中的疗效和安全性1.YusufS,etal.NEnglJMed.2001;345(7):494-502.

2.MehtaSR,etal.Lancet.2001;358(9281):527-33.3.SteinhublSR,etal.JAMA.2002;288(19):2411-20.4.ChenZM,etal.Lancet.2005;366(9497):1607-21.对于ACS患者

双抗治疗地位已不可撼动2005年CLARITY-TIMI28研究1在溶栓治疗基础上，阿司匹林+氯吡格雷双抗在ST段抬高性心肌梗死患者中的疗效和安全性2007年TRITON-TIMI38研究2评价新型抗血小板药普拉格雷联合阿司匹林双抗治疗在ACS患者中的疗效和安全性1.SabatineMS,etal.NEnglJMed.2005;352(12):1179-89.

2.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357(20):2001-15.3.CamenzindE,etal.EurHeartJ.2014;35:1932–1948.4.BonacaMP,etal.NEnglJMed.2015;372(19):1791-8002015年PEGASUS-TIMI54研究4对既往心梗患者人群长期双抗治疗的疗效和安全性探索进一步探索PCI术后30个月双抗的疗效和安全性2014年DAPT研究3REACH研究提示

AT疾病常累及多个血管床REACH研究（减少动脉粥样硬化性血栓形成实现持续健康）数据：病变血管床数目123冠心病（CAD）75.2%22%2.8%脑血管病（CVD）59.8%34.3%5.9%外周动脉病（PAD）38.5%48%13.5%CAD：包含以下1种或多种，明确的稳定性心绞痛、明确的不稳定性心绞痛、PCI史、CABG史、既往MICVD：确诊的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作PAD：包含以下1种或多种，间歇性跛行且踝臂指数<0.9、既往间歇性跛行且进行过相关干预BhattDLetal,JAMA2006;295(2):180-189.REACH（减少动脉粥样硬化性血栓形成实现持续健康）研究共纳入68236例有明确AT疾病（n=55814）或合并至少3项AT危险因素（n=12422）的患者。分析患者的基线特征。全球中国单血管床病变65.979.52CAD44.639.69CVD16.639.69PAD4.70.14多血管床病变15.918.5CAD+CVD8.415.25CAD+PAD4.70.14CVD+PAD1.21.13CAD+CVD+PAD1.61.98仅危险因素18.31.98中国多血管床病变患者比例高于全球水平高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版.2007;26(4):204-206.入组患者病变部位的比例比较

无论单一血管疾病还是多血管床疾病

长期缺血风险均增加，尤以多血管床疾病为著REACH研究4年随访结果：单一血管疾病及多血管床疾病长期缺血风险均增加，多血管床疾病缺血不良事件发生率更高共计45227例患者完成了REACH研究4年随访，对其中既往有缺血事件史患者（n=21890），根据血管病变情况（单一血管床/多血管床）分别分析4年缺血事件风险BhattDL,etal.JAMA,2010,304(12):1350-1357.4年缺血事件风险比（HR）回溯基线特点

或与抗血小板药物治疗不足相关REACH研究基线特征抗血小板药物使用情况提示：1）确诊AT疾病患者抗血小板药物治疗不足，2）使用双抗治疗患者比例较低BhattDLetal,JAMA2006;295(2):180-189.n=67888n=40258n=18843n=8273n=12389≥1种抗血小板药物治疗阿司匹林其它抗血小板药物双联抗血小板治疗REACH研究共纳入68236例有明确AT疾病或合并至少3项AT危险因素的患者。分析患者的基线特征。首个关注ASCVD患者治疗和预防的大型临床研究CAPRIE研究CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病（PAD）患者19185例，随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，随访时间长达3年，平均1.91年。CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39CAPRIE：首个关注ASCVD患者二级预防的大型临床研究CAPRIE研究设计CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入19185例动脉粥样硬化患者，表现为新发缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病。患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，随访时间长达3年，平均1.91年。主要疗效终点为缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡复合终点。原发性颅内出血和致命性出血为可能出现的不良事件，所以这几点均包含在净获益评估内。安全性方面的评估包括：皮疹、腹泻、消化不良/恶心/呕吐、任何与出血相关疾病、颅内出血、胃肠道出血、肝功能异常随机化的患者：（n=19185）1周≤缺血性卒中发作≤6个月

心梗发作≤35天

确诊PADR单用阿司匹林组，325mg/天（n=9586）单用氯吡格雷组，75mg/天（n=9599）主要疗效终点：缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡的复合终点平均随访1.91年CAPRIE研究人群包括

近期缺血性卒中、心梗和PAD患者CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–3933.6%33.5%32.8%CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入19185例动脉粥样硬化患者，随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，随访时间长达3年，平均1.91年。CAPRIE研究纳入19185例动脉粥样硬化患者，包括：近期缺血性卒中6431例，心肌梗死6302例，症状性外周动脉疾病（PAD）6452例缺血性卒中心肌梗死症状性PADCAPRIE：氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险达8.7%CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39研究结果显示：相比阿司匹林，氯吡格雷显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险达8.7%，P=0.043近期缺血性卒中、心梗，或症状性PAD患者月缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险（%）氯吡格雷阿司匹林相对风险降低8.7%CAPRIE：氯吡格雷安全性优于阿司匹林安全性比较：阿司匹林在严重消化道出血、胃肠道反应、肝功能异常的发生风险显著增加；氯吡格雷皮疹风险显著增加。不良反应阿司匹林（n=9586）氯吡格雷（n=9599）P值严重消化道出血0.71%0.49%<0.05颅内出血0.49%0.35%NS腹泻（严重）0.11%0.23%NS消化不良/恶心/呕吐17.6%15.0%<0.05肝功能异常3.15%2.97%<0.05皮疹（严重）0.10%0.26%<0.05粒细胞减少症0.17%0.10%NS注：NS（无显著差异）CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.CHARISMA研究

氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成事件患者和

仅有危险因素患者的处理和预防ClopidogrelforHighAtherothromboticRiskandIschemicStabilization,Management,andAvoidance(CHARISMA)trialBhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.CHARISMA：关注ASCVD患者治疗和预防的大型临床研究CHARISMA研究设计CHARISMA是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ.2004;148:263-268.*事件驱动研究（event-driventrial）；研究旨在评价在≥45岁的、正在接受包括阿司匹林在内标准治疗的高危患者中，氯吡格雷（75mg/天）预防重要缺血事件（卒中、心梗、心血管死亡）的效果及安全性氯吡格雷75mg/天(n=7802)安慰剂

1片/天

(n=7801)1个月随访最后随访

(统一的研究终止日)年龄≥45岁的动脉粥样硬化血栓形成事件及高危患者双盲治疗至1040例主要终点事件出现*小剂量ASA75-162mg/天小剂量ASA75-162mg/天(n=15603)每6个月随访一次2个月随访3个月随访中位随访时间28个月随机化患者年龄≥45岁

及

下述至少一项:1)确诊的冠心病和/或2)确诊的患有缺血性脑血管疾病和/或3)确诊的患有症状性PAD和/或4)两项主要

或

一项主要和两项次要

或

三项次要

危险因素书面知情同意书不符合排除标准CHARISMA研究纳入

确诊AT事件患者及高危患者入选标准

分为两个亚组：

1.确诊有动脉粥样硬化血栓形成事件

2.仅有高危因素的*主要危险因素：1型或2型糖尿病（接受药物治疗）、糖尿病性肾病、臂-踝指数<0.9、无症状性颈动脉狭窄

70%、存在至少一个颈动脉斑块+次要危险因素：SBP

150mmHg（即使治疗）、原发性高胆固醇血症、吸烟（每天>15支）、男性

65岁，或女性

70岁BhattDL,TopolEJ,etal.AmHeartJ.2004;148:263-268.AT:动脉粥样硬化血栓形成CHARISMA研究人群中

确诊有动脉粥样硬化血栓形成事件患者占80%CHARISMA研究同时观察了两组受试人群：1.确诊有AT事件（冠心病、缺血性脑血管病、PAD）患者群（80%）2.仅有AT风险因素但无症状的高危人群（20%）

确诊的AT事件患者人群占80%，具体分布如下：BhattDL,FoxK,HackeW,etal.AmHeartJ2005;150:401.AT：动脉粥样硬化血栓形成37.4%27.7%18.2%确诊冠心病确诊缺血性脑血管病（包括：既往缺血性卒中和TIA）确诊症状性PADCHARISMA研究主要终点主要疗效终点：（心梗、卒中或心血管死亡的复合终点）最先出现以下任一事件，包括：心梗（致死或非致死性）脑卒中（任意原因，致死或非致死性）

血管性死亡（包括出血性死亡）主要安全性终点：重度出血（GUSTO*定义）包括：致死性出血颅内出血（ICH）1.BhattDL,etal.AmHeartJ.2004;148:263–268.2.GUSTOInvestigators.NEJM.1993;329:673–682.*GUSTO定义的重度出血包括：颅内出血，或出血导致需要治疗血液动力学改变2总人群*：氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗

未显著降低主要终点事件发生率累积事件发生率（%）02468随机分组后的时间（月）

0

612182430

安慰剂+ASA7.3%氯吡格雷+ASA6.8%RRR:7.1%[

95%CI:-4.5%,17.5%]P=0.22BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.中位随访时间28个月*总体受试人群：将多重风险因素的无症状人群与症状性心脑血管疾病患者合并分析主要事件终点：首先发生的心梗（致死性或非致死性）、脑卒中（致死性或非致死性），或心血管死亡总人群*：氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗

不显著增加严重出血发生风险*按意向治疗人群分析双抗组GUSTO定义的严重出血、致死性出血、颅内出血（ICH）风险较单抗组未显著升高，中度出血为双抗组2.1%vs.单抗组1.3%，P<0.001安全性终点氯吡格雷+阿司匹林(N=7802)

安慰剂+阿司匹林(N=7801)

HR(95%CI)P值GUSTO严重出血130（1.7）104（1.3）1.25（0.97-1.61）0.09致命性出血26（0.3）17（0.2）1.53（0.83-2.82）0.17主要颅内出血26（0.3）27（0.3）0.96（0.56-1.65）0.99GUSTO中度出血164（2.1）101（1.3）1.62（1.27-2.08）<0.001BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.1.61.2总人群*双抗治疗未显著降低主要终点事件发生率

然而，对确诊有AT事件患者双抗治疗显著获益人群

RR(95%CI) P值有确诊的AT疾病

0.88(0.77,0.998) 0.046(n=12153) 仅有危险因素 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3284)总人群* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15603)注：统计学检验表明两个亚组的治疗存在异质性(p=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成0.60.81.4氯吡格雷+ASA更优安慰剂+ASA更优0.4主要有效性终点

(MI/脑卒中/CV死亡)*总体受试人群：将多重风险因素的无症状人群与症状性心脑血管疾病患者合并分析主要事件终点：首先发生的心梗（致死性或非致死性）、脑卒中（致死性或非致死性），或心血管死亡BhattDL,etal.NEJM.2006;354:1706-17.亚组分析：

确诊有AT事件患者，氯吡格雷联合阿司匹林双抗较单用阿司匹林主要终点事件发生风险降低17.1%

BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007May15;49(19):1982-8.注：“CAPRIE样列队”共纳入9478例患者：3846例既往心梗史患者、3245例既往卒中史患者、2838例症状性PAD患者。研究结果显示：双抗治疗可显著降低既往心梗、缺血性卒中、症状性PAD史患者心梗/卒中/心血管性死亡发生率达17.1%，P=0.01*主要终点事件：心梗/卒中/心血管性死亡17.1%随机后时间（月）主要终点事件发生率（%）“CAPRIE样队列”特别对于确诊心梗和缺血性卒中患者,

氯吡格雷联合阿司匹林显著减少缺血事件风险BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007May15;49(19):1982-8.主要终点：心梗

(致死性或非致死性),卒中(致死性或非致死性),或心血管死亡的累积风险安慰剂氯吡格雷HR(95%&CI)P值心血管死亡、心梗和卒中的复合终点0.5128.3%6.6%0.774（0.613,0.978）0.03110.7%8.4%0.780（0.624,0.976）0.0298.7%7.6%0.869（0.671,1.125）0.2858.8%7.3%0.829（0.719,0.956）0.010确诊心梗确诊缺血性卒中确诊症状性PAD总人群氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗更好阿司匹林单药治疗更好亚组分析：

确诊有AT事件患者，氯吡格雷联合阿司匹林双抗

不显著增加严重出血发生风险BhattDL,etal.JAmCollCardiol.2007;49(19):1982-8.双抗治疗不显著增加严重出血发生风险（双抗组1.7%vs.单抗组1.5%（HR1.12；95%CI，0.81-1.53；p=0.50）；中度出血为双抗组2.0%vs.单抗组1.3%（HR1.60；95%CI，1.16-2.20；p=0.004）安全性终点氯吡格雷+阿司匹林(N=4735)

安慰剂+阿司匹林(N=4743)

HR(95%CI)P值严重出血79（1.7）71（1.5）1.114（0.808-1.535）0.509致命性出血15（0.3）11（0.2）1.362（0.626-2.966）0.434主要颅内出血17（0.4）20（0.4）0.849（0.445-1.621）0.619中度出血97（2.0）61（1.3）1.597（1.159-2.200）0.004CHARISMA

VS.

PEGASUS-TIMI54PEGASUS-TIMI54研究设计AT：动脉粥样硬化血栓形成安慰剂+阿司匹林75-150mg/天替格瑞洛90mgbid+阿司匹林75-150mg/天患者（n=21162）既往1-3年内患心梗并且存在至少1条AT危险因素

危险因素包括：

-≥65岁

-需药物治疗的糖尿病-2次心梗史

-多支冠脉病变（2支以上血供区域，病变范围≥50%）

-慢性肾功能减退）随机化双盲治疗＞12个月，至1360例主要终点事件出现*中位随访时间33个月*事件驱动研究（event-driventrial）；研究旨在评价在≥50岁的、正在接受包括阿司匹林在内标准治疗的既往心梗患者，替格瑞洛预防重要缺血事件（卒中、心梗、心血管死亡）的效果及安全性替格瑞洛60mgbid+阿司匹林75-150mg/天1个月随访每6个月随访一次2个月随访3个月随访PEGASUS-TIMI54：随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究BonacaMP,etal.AmHeartJ.2014;167:437-444.e5.