医学资料 MRSA感染治疗 学习课件

MRSA感染治疗抗MRSA治疗的几个临床问题????经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？金葡菌耐药的变迁青霉素金葡菌1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s1959万古霉素2019万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)2019万古霉素耐药金葡菌(VRSA)20002019万古霉素中耐金葡菌(VISA)1990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)斯沃利奈唑胺耐药金葡菌的发展医院获得性感染中见到的抗生素耐药金葡菌的发展也可见于社区获得性感染，两者有相似的趋势医院获得性感染社区获得性感染Penicillinase-producingSaureus100100Methicillin-resistantSaureusResistant

isolates

(%)75Resistant

isolates

(%)196019802000755025502501940Year019401960Year19802000McDonaldLC.ClinInfectDis.2019;42:S65-S71.HCA感染和HA感染的病原学相似肺炎1HAHCA(n=835)(n=988)菌血症2HA(n=468)HCA(n=3705)菌血症3HAHCAa(n=370)b(n=234)bMSSA(%)26212018811MRSA(%)23318276251023853629475肺炎链球菌(%)假单胞菌属(%)克雷伯菌属(%)埃希氏菌属(%)7585676201511924MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureus;MSSA=methicillin-susceptibleSaureus;HA=hospital-acquired;HCA=healthcare-associated;CA=community-acquired.1.2.3.KollefM,etal.Chest.2019;128:3854-3862.ShorrAF,etal.CritCareMed.2019;34:2588-2595.Siegman-IgraYS,etal.ClinInfectDis.2019;34:1431-1439.MRSA感染的危害?MRSA感染可能–增加死亡风险1–增加患病率2,3–延长住院时间2,3–增加住院费用1,2,4死亡率相关性比较5：MRSAvsMSSA研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus1.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.2019;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.2019;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2019;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.2019;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2019;36:53-59.比值比不恰当抗菌治疗的相关因素?出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,2–先前使用抗生素3,4–先前使用侵袭性装置1–长期住ICU(重症监护室)4,5?与治疗失败有关的因素–抗菌治疗的始较迟2?较迟开始充分的治疗–病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如:?MRSA1,3,5?耐药革兰阴性菌1,3,5?念珠菌属11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.HyleEP,etal.ArchInternMed.2019;165:1375-1380.3.KollefMH,etal.Chest.2019;115:462-474.4.KollefMH,etal.CritCareMed.2000;28:3456-3464.5.PatersonDL,RiceLB.ClinInfectDis.2019;36:1006-1012.不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响807060正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，病死率(患者%

)不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4P<.05P<.001P=.0250403020100P=.02不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对菌血症1a社区获得性-菌血症2金葡菌菌血症3呼吸机相关肺炎4a所使用的药物不敏感5a研究使用了名词“不充分治疗”1.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2019;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2019;25:181-185.4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2019;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2019;171:388-416.延误正确的抗菌治疗导致病死率上升45403530早期治疗延误治疗病死率(患者的%)252015P<.01P=.051050金葡菌菌血症1呼吸机相关肺炎21.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2019;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2019;122:262-268.优化初始抗菌治疗?初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌1–对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案?正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物2–常推荐广谱抗菌治疗或联合用药2?不应延误充分的经验治疗1.KollefMH.Drugs2019;63(20):2157-2168.2.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2019;171:388-416.VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000抗MRSA治疗的几个临床问题????经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？经验性抗菌治疗??不是个人经验或用药习惯基本参考依据???病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料?指南推荐成人院内获得性肺炎的治疗开始治疗前取下呼吸道分泌物行定量培养和镜检（等待病原学报告期间不应延误初始治疗）评估危险因素，开始治疗住院<5天，无MDR病原菌感染的危险住院5-9天，伴MDR病原菌感染的危险住院≥10天头孢三嗪每天1or2g万古霉素万古霉素或＋（以下二选一）＋莫西沙星每天400mg头孢吡肟2gq12h阿米卡星或或＋（以下二选一）氨苄青霉素/舒巴克坦1.5-3g哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6h头孢吡肟2gq12hq6h或哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6hMRSA感染的危险因素HA-MRSA?????CA-MRSA?????当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗???当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触群聚/不健康的生活方式??监狱军营透析插管肠道营养???免疫功能低下某些体育运动?共用器械/毛巾?近期使用抗生素吸毒1.MRSAInfection.MayoClinic2019.Availabeat:mayoclinic/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2019;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2019;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2019;355:666-74.经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染----ATS/IDSA治疗指南（2019）可能的病原菌MDR病原菌铜绿假单胞菌联合抗菌治疗有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)不动杆菌有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)嗜肺军团菌利奈唑胺或万古霉素**万古霉素的谷浓度必须达到：15-20μg/mL肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑???????流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV>7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC观点之一??MRSA流行病学的新变化，临床上必须高度重视，采取积极态度并发展新技术，以期早期诊断。不能因为等待病原学诊断而延误及时的初始经验性治疗，需要提倡和确立：–首先结合疾病和高危因素给予经验性治疗–在获得病原学证据后予以靶向治疗抗MRSA治疗的几个临床问题????经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？治疗MRSA感染?具有抗MRSA活性的药物包括:万古霉素替加环素利奈唑胺TMP-SMX达托霉素克林霉素部分药物的局限包括：–出现耐药，敏感性改变–抑菌作用，而不是杀菌作用–部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)–副作用/毒性TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑DrewRH.Pharmacotherapy.2019;27:227-249.全球万古霉素使用量逐年增加世界每年万古霉素的需求量总计约20～25吨?美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨?35%用于预防?32%用于经验治疗?33%用于感染症治疗美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状?我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有?万古霉素?去甲万古霉素?替考拉宁/news/news/show.php?id=57612DonaldP.LevineClinicalInfectiousDiseases2019;42:S5–12争议：渐渐过时论（Obsolescence）????“MICCREEP”（MIC漂移）敏感范围的上界(≤2ug/ml)出现治疗失败组织穿透力差增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度一项对万古霉素*在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示给药后采样时间血清浓度(mg/L)平均浓度肺组织浓度(mg/kg)肺组织浓度/血清浓度1小时2小时3-4小时6小时40.5820.0412.306.879.615.714.172.440.240.290.350.3612小时6.742.770.41*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h2.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2019;38:865-869.万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值50肺上皮细胞衬液浓度平均浓度(g/L或mg/Kg)40血清浓度30金葡菌MIC9020104ug/mL0012给药后时间(小时)3612一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2019;38:865-869.?斯沃在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度一项前瞻性，开放性研究比较斯沃?在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果给药后平均浓度ELF(ug/ml)ELF/血浆浓度采样时间血浆浓度(ug/ml)4小时8小时15.5±4.98.9±3.264.3±33.131.4±33.04.153.5312小时24小时48小时10.2±2.31.8±0.60.2±0.224.3±13.37.6±6.00.7±0.82.384.223.50*口服斯沃600mg，每12小时一次，共给药5剂3.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2019;46:1475-1480.斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC9070肺上皮衬液浓度平均浓度(ug/mL)60血浆浓度50403020100048124ug/mL金葡菌MIC9024给药后时间(小时)一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2019;46:1475-1480.+斯沃与对照药比较治疗G菌感染荟萃分析研究Cepedaetal(2019)试验设计双盲、多中心人群肺炎√√√√√√√菌血症√√√SSTI对照组替考拉宁Wilcoxetal(2019)Kaplanetal(2019)Wunderinketal(2019)Sanpedroetal(2019)Stevensetal(2019)Rubinsteinetal(2019)Sharpeetal(2019)多中心多中心双盲、多中心多中心多中心双盲、多中心标准√√替考拉宁万古霉素万古霉素√√√头孢菌素万古霉素万古霉素√万古霉素Weigeltetal(2019)Lipskyetal(2019)Wibleetal(2019)Stevensetal(2000)多中心多中心单盲、多中心双盲、多中心√√√√万古霉素阿莫西林+克拉维酸头孢菌素双氯西林试验设计?数据来源于2019年1月-2019年12月发表在PubMed文献、近期期刊报道及Cochrane图书馆RCTs试验资料库?对12个RCTs*试验采用Meta-分析法，比较斯沃和糖肽类/β-内酰胺类抗菌药治疗6093例G+球菌感染患者的临床疗效RCTs试验筛选流程图44篇(筛选文献)32篇(可能有关RCTs试验)14篇剔除12篇剔除?8篇斯沃药代动力学研究?6篇住院时间及经济学研究18篇(清晰可评估试验)14篇(可能适当RCTs试验)2篇剔除12篇(采用Meta-分析RCTs试验)4篇剔除?Meta-分析部分符合要求的RCTs试验?1篇来自俄罗斯?1篇关于有/无中性粒细胞减少症的癌症患者试验*RCTs：随机对照试验FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.斯沃对金葡菌清除率显著优于对照组Kaplanetal(2019)Lipskyetal(2019)Rubinsteinetal(2001)Sanpedroetal(2019)1.00(0.16-6.44)1.18(0.56-2.47)0.83(0.29-2.41)2.77(0.44-17.46)Sharpeetal(2005)Stevensetal(2000)Weigeitetal(2019)Wibleetal(2003)Wilcoxetal(2004)Wundrrinketal(2019)合计8.83(1.01-76.96)1.95(0.79-4.81)2.84(1.79-4.52)1.08(0.49-2.37)1.65(0.74-3.70)1.51(0.72-3.17)P＜0.00011.81(1.40-2.34)0.1110偏向斯沃0.01偏向对照组100FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.+斯沃治疗G菌感染临床疗效评价专家指出：?斯沃治疗G+SSTI临床疗效显著优于对照组?斯沃治疗G+菌血症临床疗效SSTI1.67(1.31-2.12)P＜0.0001菌血症2.07(1.13-3.78)P＝0.02显著优于对照组?斯沃治疗G+肺炎临床疗效与对照组相当0.010.1110100肺炎1.03(0.75-1.41)偏向对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.偏向斯沃斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组Kaplanetal(2019)Lipskyetal(2004)Sharpeetal(2005)Stevensetal(2000)Stevensetal(2019)Weigeltetal(2005)Wibleetal(2019)Wilcoxetal(2004)合计1.53(0.32-7.32)1.75(1.01-3.02)37.92(4.55-316.02)1.29(0.8.-2.09)1.40(0.44-4.47)1.79(1.08-2.97)1.12(0.79-5.41)2.07(0.79-5.41)1.67(1.31-2.12)0.0010.01偏向对照组0.1110偏向斯沃1001000P＜0.0001FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组Cepedaetal(2019)Kaplanetal(2019)Sanpedroetal(2019)Stevensetal(2019)Wilcoxetal(2019)合计1.73(0.47-0.39)1.66(0.52-5.26)6.30(1.16-34.26)0.64(0.12-3.53)3.25(0.82-12.88)1.03(0.75-1.41)0.010.1110偏向斯沃100P＝0.02偏向对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.+治疗G肺炎，斯沃与对照组比较?治疗G+肺炎，斯沃与对照组疗效相当。1.03(0.75-1.41)0.010.1偏向对照组110偏向斯沃100?作者指出：本荟萃分析没有对不同的G＋做亚组分析疗效，但有2篇被2019ATS指南引用的回顾性研究对G＋进行更深入的亚组分析，提示利奈唑胺对MRSA所致的院内肺炎和呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.2篇被2019ATS指南引用的研究＋对G进行更深入的亚组分析?Pro.Wunderink1于2019年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：??生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%?Prof.Kollef2于2019年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：?生存率较万古霉素提高22.4%??临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.2.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.专家指出：?斯沃治疗G+菌感染临床疗效显著优于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药?斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.使用斯沃不良反应发生率低10%8%不良反应发生率(％)6.0%8.0%斯沃对照组6%4%6.0%5.0%4.0%3.0%4.0%3.5%3.7%5.0%2%0%sharpeetalweigeltetallipskyetal2.0%1.0%0.0%KaplanetalSanPedroetalStevensetal合计1.0%FalagasMEetal.LancetInfectDis.2019;8:53-66.2019ATS/IDSA指南推荐斯沃替代万古霉素治疗MRSA感染可能的致病菌表3列出的致病菌和MDR致病菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)不动杆菌联合抗菌治疗有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)或有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)嗜肺军团菌利奈唑胺或万古霉素ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2019;171:388-416.1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.患者分组情况：万古霉素1gIV12h(n=495)未用药(n=11)治愈／无效(n=387)金葡菌NP*(n=171)治愈／无效(n=136)MRSANP(n=85)治愈／无效(n=62)患者随机分组(N=1030)斯沃600mgIVq12h(n=524)治愈／无效(n=417)金葡菌NP(n=168)治愈／无效(n=136)MRSANP(n=75)治愈／无效(n=61)*NP：院内肺炎1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.斯沃?治疗院内MRSA肺炎:临床治愈率显著优于万古霉素斯沃?治疗MRSA院内肺炎，临床治愈率较万古霉素提高23.5%10080斯沃5352.2万古霉素51.55943.435.5临床治愈率(%)604020P=0.820(221/417)(202/387)P=0.18金葡菌肺炎P<0.01MRSA肺炎所有患者(70/136)(59/136)(36/61)(22/62)1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.斯沃?治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%100利奈唑胺万古霉素患者生存率(%)9080.0%80(60/75)7063.5%P=0.025491419242934394460(54/85)504954诊断后天数1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.?斯沃治疗是MRSA院内肺炎患者生存的重要预测指标无心脏病没有心脏病OR3.0(P=0.005)血肌肝≤229.8mol/LOR11.9，p=0.038斯沃?治疗利奈唑胺治疗0OR3.0(P=0.050)OR5MRSA肺炎(n=160)10151.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.结论?治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃?(利奈唑胺)具有显著意义?生存率提高16.5%(P=0.03)?临床治愈率提高23.5%(P<0.01)?斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标?治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用斯沃?(利奈唑胺)?入住存在MRSA的医疗机构?染色提示为G＋球菌感染?存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2019;124:1789-97.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.患者分组情况万古霉素1gIVq12h(n=495)未用药VAP(n=262)治愈/未愈(n=207)G+VAP(n=130)治愈/失败(n=106)金葡菌VAP(n=111)治愈／失败(n=91)MRSAVAP(n=47)治愈／失败(n=33)(n=11)患者随机分组斯沃600mgIVq12h(n=524)VAP：呼吸机相关性肺炎5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.(N=1030)VAP(n=282)治愈／未愈(n=227)G+VAP(n=134)治愈／失败(n=108)金葡菌VAP(n=110)治愈／失败(n=88)MRSAVAP(n=44)治愈／失败(n=37)?斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎的临床治愈率显著优于万古霉素与万古霉素组比较，斯沃?治疗组的临床治愈率提高41%7060斯沃?53.745.436.737.7万古霉素62.2临床治愈率(%)5040302010048.935.221.2P=0.07P=0.02P=0.06P=0.001VAP革兰阳性菌VAP金葡菌VAP(n=434)(n=214)(n=179)MRSAVAP(n=70)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.?斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%80%斯沃细菌清除率(%)万古霉素60.5%49.2%37.6%45.6%33.3%22.9%60%40%20%P=0.067P=0.091P=0.0010%革兰氏阳性菌VAP(63/128)(44/112)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.金黄色葡萄球菌VAP(41/90)(31/93)MRSAVAP(23/38)(8/35)?斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素与万古霉素组比较，斯沃?治疗组的患者生存率提高22.4%100%80%60%40%20%P=0.15P=0.07G+VAP(108/134)(92/130)斯沃79.1%73.7%80.6%万古霉素70.8%78.2%70.3%84.1%患者生存率(%)61.7%P=0.19P=0.020%VAP(223/282)(193/262)金黄色葡萄球菌VAPMRSAVAP(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.?斯沃治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎临床治愈的重要预测指标对4种病人群VAP患者，斯沃?治疗和APACHEII评分≤20都是VAP患者临床治愈的重要预测指标，尤其在MRSA患者VAP(n=434)G＋菌VAP(n=214)金葡菌VAP(n=179)MRSAVAP(n=70)0510152.81.8P<0.001P=0.008APACHEII评分≤20斯沃?治疗2.8P=0.0142.4P=0.0053.5P=0.012.1P=0.0318.2P＝0.00320P<0.0012025ORKollefMH.etal.IntensiveCareMed.2019;30:388-94.?斯沃治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎患者生存的重要预测指标无菌血症5.3p=0.03存在胸腔积液APACHEII评分≤20斯沃治疗04.9p=0.02