感染中碳青霉烯类与舒普深-的应用原则和临床实践

G-感染中碳青霉烯类与舒普深的应用原则和临床实践5210.3100Appropriate

InappropriateKumar

A

et

al.

Chest

2009;136:1237-48.2030405060Inappropriate

initial

antimicrobial

in

about20%ofOR,

9.45;

P<0.0001Thedecreaseinsurvivalwithinappropriateinitialtherapyrangedfrom2.3-foldforpneumococcalinfectionto17.6-foldwithprimarybacteremia伴或不伴耐药菌感染(ARI)患者的死亡率预测预测的死亡率(APACHEIII)RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175–84.伴ARI不伴ARI1940sPenicillinsNarrow-spectrum

cephems2000sExpanded-spectrum

cephemsCarbapenemsAmpC-type

β-lactamasesExtended-spectrumβ-lactamases(ESBLs)CarbapenemasesEnterobacteriaceaeP.aeruginosaAcinetobacter

-lactamase-mediatedResistance:EvolutionintheClinicalSettingCourtesyof

Gian

MariaRossoliniPenicillinasesBroad-spectrum

β-lactamasesS.

aureus,

H.

influenzae,

N.

gonorrhoeaeM.

catarrhalis,

V.

cholerae,

EnterobacteriaceaeP.

aeruginosa,

Acinetobacter

Enterococcus

faecium

Staphylococcus

aureus

Klebsiella

pneumoniae

Acinetobacter

baumanni

Pseudomonas

aeruginosa

Enterobacter

spp.IDSA

Report.

Clin

InfectDis2009;48

:1-12.

Enterococcus

faecium

Staphylococcus

aureus

Clostridium

difficile

Acinetobacter

baumanni

Pseudomonas

aeruginosa

EnterobacteriaceaeMultidrugResistant(MDR):Notsusceptibleto:AtleastONEagentinTHREEorMOREcategories(majordifferencesinclinicalimpactfordifferentsituations!)Extensivelydrug-resistant(XDR):Notsusceptibleto:AtleastONEagentinALLbutONEorTWOcategoriesPandrugresistant(PDR):Notsusceptibleto:ALLagentsinALLcategories什么是MDR？MULTIRESISTANCE:

DEFINITIONS一、Enterobacteriaceaeβ-lactamase-mediatedResistance我国大肠埃希菌对3GC耐药率我国肺炎克雷伯菌CRE的分离率二、Non-fermentans

Resistance我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率三、革兰阴性杆菌的主要耐药机制：产酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中ESBLs的

检出率(%)(CHINET2005-2014)5separateaddictionsystemsWoodford

N,et

al.

AAC

2009;

53:4472ESBL=MDRThe

CTX-M-encoding

PlasmidClassesGenesAminoglycosidesaac6’-Ib-craadA5β-LactamsblaCTX-M-15,blaOXA-1blaTEM-1ChloramphenicolcatB4Macrolidesmph(A)Fluoroquinolonesaac6’-Ib-crSulphonamidessulITrimethoprimdhfrXVIITetracyclinetet(A)不发酵糖革兰阴性菌对碳青霉烯耐药的机制

（一）产酶鲍曼不动杆菌：OXA铜绿假单胞菌：金属酶IMP

VIM

SPM

GIM

SIM

AIM

KHM

NDM

DIM

铜绿假单胞菌不动杆菌属其他非发酵菌肠杆菌科细菌气单胞菌属

枸盐酸菌属

施氏假单胞菌（二）其他耐药机制OMP通透性外排泵整合子、基因盒铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制多种抗菌药物R主动外排↑抗菌药物D2孔缺失，吸收↓

MexA-MexB-OprMLivermoreDM.JAC,2001,47:247-250碳青霉烯酶Abs失活胞内周间隙

CRAB对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生

D类β-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等

OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因CRAB对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶未检测出OXA-24、OXA-58基因周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.宋晓萍等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶基因型研究.国际检验医学杂志,2012；33(10):1191-1192.鲍曼不动杆菌菌株鲍曼不动杆菌菌株（n=65）对亚胺培南耐药菌株（n=24）检出OXA-23基因（n=21,87.5%）对亚胺培南耐药菌株OXA-23基因我国CRAB流行株中，携带blaOXA型碳青霉烯酶基因的比例高周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.ZhouH,etal.JClinMicrobiol.2007Dec;45(12):4054-7.

对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因碳青霉烯基因检测百分比(%)322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不动杆菌鉴定四、针对G-产酶的对策1、检测和报告ESBLs2、降低折点，改变报告方式3、按照PK/PD原则给药4、使用对酶稳定的抗菌药物5、老药新用：头孢他啶、多粘菌素、磷霉素6、联合用药7、研发新药治疗ESBL造成的后续问题临床分离革兰阴性杆菌对碳青霉烯类的耐药率(%)(CHINET2014)世界范围的超级细菌NDM-1• 不同背景的碳青酶烯基因的多重传播• 菌株表现多重耐药• 涉及不同的菌株和菌种：肺克、大肠、阴沟肠杆菌、弗罗地枸橼酸菌……• 医院获得和社区获得• 感染患者与印度次大陆有明确关系产NDM-1菌株的分布PatriceNordmann,ThierryNaas,andLaurentPoirel.EmergingInfectiousDiseases,2011，17(10)肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶KPC（KlebsiellaPneumoniaeCarbapenemase）–2001年在美国北卡罗来纳州首次报道–属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶β-内酰胺酶–水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有β-内酰胺类抗生素,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱–酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用–编码基因位于质粒上产KPC菌株全球流行情况1996年菌株，首先发现KPC

增加给药次数（时间依赖性抗生素）

延长静脉输注时间（时间依赖性抗生素）

加大剂量

联合用药LamothFet

al.

ANTIMICROBIAL

AGENTS

AND

CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787五、针对XDR的用药策略XDR-GNB感染的抗菌药物选择替加环素多粘菌素类舒巴坦及含舒巴坦的合剂碳青霉烯类氨基糖苷类磷霉素四环素类抗菌药物碳青霉烯类近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60％；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC≤4mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2gq8h）、延长静脉滴注时间至2~3h。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（T>MIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。41耐碳青霉烯肠杆菌科细菌

当MIC>8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达75%TzouvelekisLS,ClinMicrobiolRev2012,25:682.15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果碳青霉烯类药物MIC(ug/ml)患者例数治疗成功患者例数治疗失败患者例数治疗失败率(%)总数小计b

P=0.02,OR=7.5,95%置信区间=1.32-42.52.对于CRE，碳青霉烯MIC>8mg/L时单药使用失败率高对于CRAB，MIC≥32亚胺培南无协同作用AntimicrobialsynergismwasabsentinthehighlyresistantCRABisolatesandintheoneAcinetobactergenospecies3and13TUisolatewithMICsofimipenem≥32mg/LDiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease70(2011)380–386大部分CRAB亚胺培南MIC≥32亚胺培南MIC菌株数JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,4054–4057舒巴坦及含舒巴坦的合剂因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。四环素类抗菌药物米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年CHINET监测耐药率为42％；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%。米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一。美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mgq12h静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。多重耐药鲍曼不动杆菌：头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素具有协同和相加作用，抑菌率高头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌具有协同和相加的作用一定范围内，相同浓度时，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌率更高中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-14331.泰阁®(注射用JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii3-4.3.BassettiMetal.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii5–ii14

CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐药菌高度敏感广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs复杂性腹腔内感染（cIAI）复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI）社区获得性细菌性肺炎（CABP）替加环素第一个甘氨酰环素类抗菌药，有效抑制细菌蛋白质的合成常用给药方案为首剂100mg，之后50mgq12h静脉滴注。初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。

敏感率(%)2004-2011年间的回顾性TEST研究，共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株，替加环素采用FDA折点判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率。替加环素对常见耐药菌保持高敏感性Dr.HUBijie替加环素对CRAB敏感率高MIC50MIC90敏感率阿米卡星64>1284(13%)氨曲南321280头孢吡肟321282(6%)头孢他啶>128>1280环丙沙星16321(3%)黏菌素0.25131(97%)亚胺培南16640美罗培南161280米诺环素2821(66%)哌拉西林他唑巴坦64/16>128/321(3%)氨苄西林舒巴坦16/864/325(16%)替加环素*2428(88%)*FDA替加环素敏感折点：MIC<2ml/mlDiagnMicrobiolInfectDis.

2011Jul;70(3):380-6多粘菌素分多粘菌素B及多粘菌素E（colistin黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰阴性菌如XDR-AB、CRE感染的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。《柳叶刀·传染病》中国发现多粘菌素耐药基因：MCR－1新华社北京11月23日电

中外研究人员最近在牲畜和人身上发现了一种能对抗强效抗生素的“超级细菌”基因，这意味着人类所用抗生素中的“最后一道防线”有被攻破的风险。该研究由华南农业大学刘健华、中国农业大学沈建忠，以及英国布里斯托尔大学博士研究人员分析猪肉、鸡肉以及人类患者身上采集的细菌样本发现，存在一种特殊基因MCR－1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，并且这种耐药性还能够快速转移至其他菌株。研究人员认为，MCR－1将使多粘菌素也丧失效力。从2011年至2014年，研究人员从中国屠宰场的猪、农贸市场和超市贩售的猪肉和鸡肉中采集了细菌样本，并分析了广东和浙江两所医院患者身上的病菌。结果发现，从动物和生肉中采集的大肠杆菌样本中，MCR－1基因出现率很高，且阳性样本比例逐年升高；在1322个患者身上采集的大肠杆菌和肺炎克氏杆菌样本中，也有16个样本含有MCR－1基因。MCR－1对多粘菌素的耐药性可能源于动物，但已开始蔓延至人类。鉴于目前在农业和畜牧业中普遍使用多粘菌素！MCR－1基因存在于细菌的质粒上，而质粒是一种可转移的环状DNA，很容易在不同菌株之间传递和交换遗传物质。这意味着MCR－1可能会不断扩散，最终协同其他耐药性基因孕育出一种“超级细菌”。小结：治疗鲍曼不动杆菌的药物2011年《中国鲍曼不动杆菌感染