抗磷脂抗体综合征的再认识

抗磷脂抗体综合征的再认识

安徽省立医院风湿免疫科厉小梅2015-11-21抗磷脂综合征(APS):反复动脉、静脉血栓习惯性流产血小板减少抗磷脂抗体(aPL)a.抗心磷脂抗体(aCL)b.狼疮抗凝物(LAC)病因和发病机制的研究病因和发病机制APS发病机理—抗体介导的血栓形成炎症诱导APL抗体产生异常的凋亡新抗原如OxidizedLDL抗体激活内皮细胞和血小板抑制前列腺素（PGI2）合成诱导表达endothelin-1增加tissuefactor(TF)表达释放VWF抗原抗体改变血栓形成和纤溶之间的平衡抑制抗凝血蛋白ProteinC/S活化竟争替代天然抗凝物annexinV结合改变血栓调节素（thrombomodulin,TM）构象，使ProteinC活化受阻应激事件触发血栓形成“二次打击”学说APL作用的抗原(1)β

2GPI与内皮细胞β

2GPI是内皮细胞表面最主要的靶抗原Anti-β

2GPI和β

2GPI结合后能高亲合力的附着到内皮细胞表面，结合位点有—*带负电荷的磷脂和磷脂酰丝氨酸*内皮细胞表面特异性受体annexinⅡ*TOLL样受体-4(TLR-4)

****Epítopos*b2GPIAcanti-b2GPI

(dominioI)aPL通过和ß2GP1结合，在内皮细胞表面表达，诱导内皮细胞功能紊乱—抑制内皮细胞释放前列环素

诱导内皮细胞粘附分子表达诱导组织因子表达

aPL不能识别静止的血小板，主要是识别被磷脂酰丝氨酸（PS）附着活化的血小板

----有暴露的阴离子PL位点(2)2次打击学说Firsthit:Apl(+)Secondhit:触发因素手术感染停用抗凝剂妊娠及产后药物FibrinolyticCoagulationProteinSProteinCB2-GPIVirchow’sTriadTissueThromboplastin(3)补体和凝血C4BP是补体激活的急性期反应物C4BP抑制ProteinS和ProteinCC5缺乏小鼠给予aPL刺激不出现流产症状给予鼠源性anti-C5a拮抗剂对小鼠aPL刺激模型有保护作用15王青松,周滢波，方璇，厉小梅，等。中华风湿病学杂志,2015,19(5):292-296补体的异常激活及炎性细胞因子的产生可能参与了APS发病过程王青松,周滢波，方璇，厉小梅，等。中华风湿病学杂志,2015,19(5):292-296临床表现APS的血栓临床表现

累及血管临床表现静脉肢体深静脉血栓;血栓性静脉炎脑中枢静脉窦血栓肝脏大静脉Budd-Chaiari's综合证小静脉肝肿大;酶升高肾脏肾静脉血栓肾上腺中央静脉血栓;出血;梗死

Addison's病;肾上腺机能减退肺肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压大静脉上/下腔静脉综合征皮肤网状青紫;皮下结节眼视网膜静脉血栓

动脉

肢体缺血;坏疽脑大血管中风;短暂性脑缺血发作;Sneddon's综合征小血管急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆心脏大血管心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞小血管急性循环衰竭;心脏停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心动过缓肾脏大血管肾动脉血栓;肾梗塞小血管肾血栓性微血管病肝脏肝梗塞主动脉主动脉弓主动脉弓综合征腹主动脉跛行皮肤指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑眼视网膜动脉和小动脉血栓1,000APS病人（产科和儿科）表现分析——THEEUROPEANAPLFORUM

Obstetricmanifestations%Pre-eclampsia/eclampsia9Toxemia3Abruptioplacentae0.6Post-partumcardio-pulmonarysyndrome0.3Fetalmanifestations

Earlyfetallosses36Latefetallosses17APS的分类标准（Sapporo修正标准）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）临床标准血管栓塞任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠

a)≥1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生≥1次的早产（胎儿相态正常）

c）≥3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，时间间隔≥6周；2）LA阳性狼疮抗凝物(LA)阳性≥2次，时间间隔≥6周;3)IgG/IgM类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男>55；女>65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕药；肾病综合征；肿瘤；手术建议APS进一步分类：I：>1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1Sydney-11thinternationalAPS的有一些观点建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现2）有临床表现但无标准上的aPL(+),其他种aPL(+)恶性抗磷脂抗体综合征

(CatastrophicAPS,CAPS)

一种特殊的APS表现为短期内进行性大量血栓形成，造成心、肺、肾、脑等多器官功能衰竭甚至死亡。

CAPS的分类标准1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（＋）２次间隔<６Ｗ（病人短期内死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的时间>1W但在1月内

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%APS的诊断

下列情况要警惕APS：SLE或CTD患者反复发生的动脉或静脉栓塞年轻人早发的血栓（age<45years）下肢深静脉外部位发生的静脉血栓不能解释的反复流产不能解释的血小板减少症怀疑APS时要排除哪些情况?潜在的恶性腺癌ProteinC,proteinS,抗凝血酶III(ATIII)缺乏莱登第五因子(FactorVLeiden)

缺乏凝血酶20210A突变高胱氨酸尿factorVIII升高解剖或遗传因素导致的流产aPL检测指南同时筛查aCL和LA用2-3种不同方法进行LA筛选试验aPTT（凝血活酶时间）dKCT（白陶土凝集时间）dRVVT（蛇毒凝集时间）如怀疑APS，且上述检测可疑：Anti-B2-GPIanti-prothrombinAnti-annexinV间隔6周重复APS治疗去除可控制危险因素吸烟,雌激素,肥胖评估风险程度–是否有继发血栓形成可能?ATIII缺乏ProteinCorS缺乏抗凝剂WhyTreat?For每年20%~25%APS复发从长期来看未治疗的APS90%会复发APS脑血管意外的危险性每年增加20%CVAAgainstHull:DVT在warfarinINR2.5-4.1治疗时22%有严重并发症APS治疗选择辅助他汀类(Statins)直接的凝血酶抑制剂阿加曲班（Argatroban水蛭素重组水蛭素(Refludan)蛇毒蛋白酶（Ancrod）希美加曲（Ximelagatran）抗血小板药-氯比格雷(plavix)等可疑作用?细胞毒类药物免疫吸附达那唑

(Danazol)激素基础ASA羟氯喹肝素低分子量肝素华法令IVIG抗凝治疗在大部分APS和静脉血栓中抗凝药的剂量控制INR2.0-3.0足够在抗凝期间仍反复的VTE或动脉栓塞需要更积极的抗凝治疗合理的抗凝治疗疗程尚不确定，在某些疾病中可能要终身抗凝脑动脉血栓需要终生抗凝单用阿斯匹林足以降低APS卒中危险抗凝治疗引起出血的风险IntensityMajorBleedingRiskINR2-31.3-4%/yearINR>3Upto22%/year抗凝药引起的严重不良反应妊娠的处理多学科的共同参与至关重要在妊娠期间单用阿斯匹林、或者严密检测观察对先前有血栓病史者，整个妊娠期间及产后6周均需要肝素治疗低分子肝素治疗抗磷脂综合征，其治疗前后抗β2-GP1抗体差值、血沉差值与羟氯喹治疗前后相当，低分子肝素在抗磷脂综合的发病过程中可能参与抑制抗β2-GP1抗体的产生低