全面认识康柏西普-从基础研究到临床应用

全面认识康柏西普

-从基础研究到临床应用

宁夏眼科医院哈少平VEGF是血管新生的关键因素[1]Folkman,NewEnglJMed,1971Dr.Folkman在1971年提出VEGF在肿瘤生长过程中起关键作用[1]VEGF在黄斑部CNV发病中起重要作用血管生成调节FGFTNF-αVEGFTGF-αPEDF+-细胞因子失衡CNV形成湿性AMDWimerAN,VrensenGF,VanNoordenCJ,etal.Vascularendothelialgrowthfactorsandangiogenesisineyedisease.ProgRetinEyeRes,2003,22:1-29VEGF家族VEGF-A(生长因子）直接促进促进血管新生，在血管新生过程中起重要作用。VEGF-B（存活因子）

在血管存活过程中起关键作用。它不影响正常血管的生理功能。PIGF（启动因子）在病理状态下，尤其是糖尿病及CNV中促进新生血管及炎症反应。VEGF和它的受体抗VEGF药物阻断VEGF信号传导PegaptabibRanibizumabBevacizumabFusionprotein四种抗VEGF药物的结构及机制不同[1]StewartMW,RosenfeldPJ.PredictedbiologicalactivityofintravitrealVEGFTrap.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–668[2]StewartMW.Whatarethehalf-livesofranibizumabandafibercept(VEGFTrap-eye)inhumaneyes?Calculationswithamathematicalmodel.EyeReports.2011;1:e5.VEGF-AVEGF-AVEGF-A贝伐单抗雷珠单抗阿柏西普康柏西普分子量149KD48KD115KD142KD亲和力Kd=58pmol/L[1]Kd=46pmol/L[2]Kd=0.497pmol/LKd=0.1-0.3pmol/L结构93%人源化的单抗95%人源化单抗Fab片段全人源化重组融合蛋白全人源化重组融合蛋白5%鼠源VEGFR1结合域2+VEGFR2结合域3VEGFR1结合域2+VEGFR2结合域3，4靶点VEGF-AVEGF-AVEGF-A、VEGF-B、PlGFVEGF-A、VEGF-B、PlGF抗体类融合蛋白类Fab片段VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgGFc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4融合IgGFc段康柏西普的分子结构VEGFR-1VEGFR-213245671324567VEGFR-1

Kd10-30pMVEGFR-2

Kd100-300pMLumitinKd=0.5pM全人源化融合蛋白融合了人源VEGF受体1结合域2和受体2的结合域3、4以及人源lgG的Fc段分子量:142kd全面结合VEGF-A，VEGF-B及PlGF康柏西普通过抑制多个VEGF家族（VEGF-A，VEGF-B和PIGF），从而抑制新生血管形成康柏西普有效抑制脉络膜新生血管康柏西普玻璃体腔注射可有效抑制经激光灼伤恒河猴黄斑周围区域导致的渗漏康柏西普300mg组康柏西普500mg组OCT及病理切片显示康柏西普显著改善病损区组织结构康柏西普的药代动力学(恒河猴玻璃体腔注射实验)0.5mg玻璃体腔注射后：康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后达到峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是4~5天康柏西普循环系统药代动力学康柏西普眼部药代动力学康柏西普可有效抵达眼底各层组织，并维持较长时间，15天后康柏西普视网膜浓度仍为视网膜VEGF暴露量的1000倍，使较长的注射间隔时间成为现实康柏西普重要临床研究及项目康柏西普已经开展的或正在开展研究已经结束的研究I期:Ia

Ib:Hope(nAMD)II期:

Aurora(nAMD)

Falcon(RVO)Lamp(wAMD,verylowvision)Frontier(DME)BridgeIII期:

Shiny(PM)Phoenix(wAMD)正在或即将开展的研究III期:Sailing(DME)

RVOIV期:

PCV|LUC130820104|BusinessUseOnly18Ⅰa期试验,前瞻性、开放、单中心、单次给药、剂量爬坡的耐受性试验.28例AMD（CNV）患者分别接受0.05mg、0.15mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg或3.0mg康柏西普注射液腔内注射1次。注射后1、3、5、7、14、28和42天进行随访监测。ZhangMing,etal.Ophthalmology.2011Apr;118(4):672-8.朗沐单次治疗即可提高患者视力，降低视网膜厚度Ia期试验HOPE研究HOPE研究是一项多中心、开放式、随机、不同给药剂量的临床试验，36例受试者随机入组后进入核心治疗阶段，采用3+PRN方案，治疗52周结束访视。（FAS结果）*P=0.0009;**P=0.0016FAS:全数据分析集19.3913.61康柏西普治疗12周显著提高患者视力，治疗1年持续保持最佳疗效15.4314.3112.429.31n=120,p<0.05AURORA研究AURORA研究：多中心、双盲、随机、不同剂量和频度给药的平行对照临床试验。康柏西普治疗1年持续改善患者视力Phoenix试验设计3个月进行主要终点评价康柏西普眼用注射液0.5mgq1m（n=80）主要终点指标：最佳矫正视力（ETDRS表）较基线变化均值康柏西普眼用注射液3×q3m康柏西普眼用注射液3×q1m+2×q3m随机、双盲、平行对照、多中心临床研究（n=120）随机2:1核心期延长期假注射（n=40）12个月进行最终评价治疗组3个月核心期视力显著提高康柏西普眼用注射液

0.5mg假注射Phoenix研究：3+Q3M显著提高并维持视力给予Conbercept0.5mg假注射BCVA较基线改变均值（字母数）71.6%的患者视力提高1行字母以上93.8%的患者维持或提高视力（视力降低小于3行字母数）37.1%的患者视力提高3行以上3+Q3M维持或提高大多数患者视力受试者人数（%）93.8%的患者维持或提高视力（视力降低小于3行字母数）71.6%的患者视力提高1行字母以上37.1%的患者视力提高3行以上CRT均值显著下降（读片中心）3个月时治疗组CRT显著下降，对照组较基线变化不显著12个月时两组CRT均较基线显著下降康柏西普临床试验不良反应总结给药组（N=261）假注射组（N=43）例次例数发生率例次例数发生率注射部位出血724416.9%112.3%结膜充血26124.6%000.0%眼内压增高1793.4%000.0%玻璃体混浊441.5%000.0%视觉灵敏度减退331.1%000.0%白内障220.8%000.0%角膜上皮缺损220.8%000.0%结膜炎220.8%337.0%前房性闪光320.8%000.0%虹膜睫状体炎110.4%000.0%虹膜炎110.4%000.0%尿血阳性000.0%112.3%葡萄膜炎110.4%000.0%视网膜出血000.0%112.3%视网膜破裂110.4%000.0%视物变形症110.4%000.0%眼充血110.4%000.0%眼内炎110.4%000.0%眼痛110.4%000.0%眼炎症210.4%000.0%注射部位外渗210.4%000.0%合计1447328.0%6614.0%病例一苏xxx,男，77岁，主因右眼视力下降伴视物变性2周，视力，手动诊断:右眼湿性黄斑变性注射前注射后1周，视力0.2病例二马xx，男，88岁，诊断“湿性AMDou”，既往右眼球内注射lucentis2针，左眼球内注射lucentis1针失访。近半年自觉视物不清加重，眼科检查视力右眼0.3，左眼视力0.05，OCT：右眼

397μm，左眼452μm，一周前康柏西普各0.5mg球内注射，近期复查视力：右眼0.4-，左眼

0.1，OCT示：右眼

272μm，左眼

360μm。FFA康柏西普注射前OCT康柏西普注射后OCT病例三患者徐xx，男，63岁，主因“右眼视物不清5