【智慧芽生物医药】2024第4季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告

智慧芽|新药情报库2024第4季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告智慧芽生物医药2025年01月前言第一章潜力靶点及FIC品种概览1.12023年美国FDA

批准新药及FIC品种回顾

1.22024年前3季度潜力靶点FIC品种回顾1.32024年第4季度潜力靶点FIC品种介绍第二章潜力单靶点及FIC品种特点2.1LTCC

调节剂2.5

PKMYT

1抑制剂2.2M2R

变构调节剂

2.6

TAK1抑制剂2.3

S2R

调节剂2.7NLRP3抑制剂2.4

BRD4

BD2抑制剂2.8口服KRAS

G12D抑制剂第三章潜力双靶点及FIC品种特点3.1

FXR-LIFR

双靶点调节剂3.2ROCK-HDAC双靶点抑制剂2>

本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》、《2024年第3季度全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的

基

础

上

，更新2024年第4季度进展，持续呈现当下FIC

品种的开发节奏及技术特征，

争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容

之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元

的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技

术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被

逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多

生物制药技术公司的日常工作内容之一。FIC(first-in-class),

是创新药研究领域的标

志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者

希望做出的成绩。当然，

FIC

品种的建立与推

出，是一项巨大的长期工程，全程耗时耗力且

风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工

作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。前言3第一章潜力靶点及FIC品种概览本部分整体概览2023年度、2024年前3季度及2024年第4季度总况。4>

2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《New

Drug

Therapy

Approvals2023》。报告中介绍，在过去的一年中CDER

批准了55种

新药，包含新药申请(NDA)下的新分子实体和生

物制剂许可申请(BLA)下的新治疗生物制剂。>

其

中，

共

计

2

0

款(

3

6

%

)

为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。1.

12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾这些品种具体为：Daybue,Defencath,Fabhalta,Filspari,Filsuvez,Jesduvroq,Joenja,Lamzede,Miebo,Ogsiveo,Paxlovid,Qalsody,Rivfloza,Skyclarys,Sohonos,Talvey,

Truqap,Veopoz,Veozah,Xdemvy。信息源：/media/175253/download?attachmen5>FDA

批准上市的药物，

一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高,是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，

FIC潜力

品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也

备

受

关

注

。>《Journal

of

Medicinal

Chemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊。通过

统计自2024年以来(2024.01-2024.09)期刊提及的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单

靶

点品种8个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron

抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2

激动剂、

CDC14

抑制剂、

GluK5激动剂、

CYP51

抑制剂、

GPR55

拮抗剂；具潜力的FIC双靶点品种

10个，分别为EZH2/HSP90

双靶点抑制剂、GPX4/CDK

双靶点抑制剂、Polθ/PARP

双靶点

抑制剂、

IDH1/NAMPT

双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR

双靶点抑制剂、PD-L1/CD73

双靶点

抑制剂、PD-L1/PARP7

双靶点抑制剂、

Hsp110/sGC

双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点

抑制剂、

DNMT1/HDAC

双靶点抑制剂。>

详

情

见

往期报告《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》《2024年第3季度

全球潜力靶点及FIC产品研究报告》

。1.22024年前3季度潜力靶点FIC品种介绍信息源：《Journal

of

Medicinal

Chemistry》(2024.01-2024.09);https://pubs.acs.org/loi/jmcmarau22.2024|WL6716o

13500P-14602B

ber12.20241WL67ha17D0.14623-15026Bhimbe

262024W.671ue18p0.1502746022Junez,2024|WL678120.077340510Jzuay

25,2024|VW167kae2po.78-1624ay92241W.67128

po.6825-76641.20241W

67ae7o0.5115-5062aut.20241Vol67e15po.12461413508Juy1,2024|VoL67

Lsue

13o

10511-11450w2.2024WL

67aue60.4251-5112wa1420241

WL.67u5po.2203-4290Myz2,2024|VeL.67bu

100.766F8472Faneays.2024

WL6783po.1625223667la41uy25.20241VeL67ae14po.11451-12460J13.224WL.67ue1D.8473-9772huy1,2024W

67po.1-782Aern25,20241WL67Lzue8po.SD63-6804FRarayz220241VoL223722026>在已总结2024年前3季度全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种信息的基础上，更新Q4。>共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种8个，分别为LTCC调节剂、M2R

变构调节剂、S2R调节剂、BRD4BD2抑制剂、

PKMYT1

抑制剂、TAK1抑制剂、

NLRP3抑制剂和口服KRAS

G12D抑制剂。>具潜力的FIC

双靶点品种2个，分别为FXR-LIFR

双靶点调节剂、

ROCK-HDAC

双靶点抑制剂。>下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征

,并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的

体现靶点及品种的研发/开发潜力。1.32024年第4季度潜力靶点FIC品种介绍JournalofMedicinal

Chemistry信息源：《Journal

of

Medicinal/loi/jmcmarDecenber

26.2024Wh7mr4hChemistry》(2024.10-2024.12);72024年第4季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为LTCC调节剂、

M2R

变构调节剂、S2R调节剂、

BRD4

BD2抑制剂、PKMYT1抑制剂、TAK1抑制剂、NLRP3抑制剂和口服KRASG12D抑制剂。第二章潜力单靶点及FIC品种特点8>

细胞外钙离子浓度较细胞内高10万倍，但由于脂质细胞膜形成屏障，不能自由进入胞内；镶嵌在膜上的特殊蛋白质，形成贯穿膜

内外的水相孔道，开放时允许离子顺电化学梯度快速通过，这就是

钙离子通道。>电压依赖性钙通道(Voltage

Operated

Calcium

Channels,VOCC)

就是这种调控Ca²+

内流的离子通道，对膜电位变化敏感，随

膜电位变化而开放，使Ca²+

以每秒1×109离子的速度进入，对外钙

内流起主要作用。现知VOCC

分6型，分别为L、P、Q、N、R、T型

。>

L-型钙通道分布在心血管及神经元，它参与心脏起搏、肌肉和内分泌的兴奋-收缩/刺激-分泌偶联及细胞生长的调控过程。另，

钙通道阻滞剂自问世以来，其疗效在临床上已得到

肯

定

。2.1LTCC

作用机制δsubunitβ

subunit信息源：西北药学杂志.2015.doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.02.021ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal.2023./10.1016/j.csbj.2022.11.049α2subunitα1subunit(I-IV)y

subunit"s-sl9>2024年10月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表

题

为

《NovelFar-RedFluorescent1,4-Dihydropyridines

forL-TypeCalciumChannel

Imaging》的文章。>L型钙离子通道

(LTCC)的上调与一系列心血管和神经系统疾病有

关。>该研究报道了一个具FIC特征的远红外小分子荧光配体文库，可靶

向LTCC。

所有荧光配体在全细胞膜片钳和活细胞Ca²+成像中进行评估

,其中发现化合物FluoDiPine

6是活细胞荧光成像的最佳候选品种。

低浓度的FluoDiPine6(50

nM)

以及快速标记方案(5

min),已

成功应用于固定细胞和活细胞，具备良好的特异性和成像效果。FluoDiPine6,作为第一个靶向LTCC的远红外荧光配体，还提供

了免疫方法和荧光蛋白标记的替代方法。另，基于远红外条件，

FluoDiPine6可以很容易地应用于多种实验，没有物种和细胞类型的

限制，可为病理背景下提供有价值的支持。信息源：J.Med.Chem.2024.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c005652.1

LTCC调节剂口

SH-SY5Y■PreblockingSH-SY5YsonM

+

blocker50nMLog[F/F₀

l10(A)(B)>

通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入"LTCC",共获得1501组申请(2051条专

利申请),受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、澳大利亚、日本等。>申请(专利权)人，美国地区依次为The

Trustees

of

Columbia

University

in

The

City

of

New

York、Medtronic

Plc、Memorial

Sloan

Kettering

Cancer

Center等；中国地区依次为大科有限公司、清华

大学、上海爱萨尔生物科技有限公司、南京大学等。>另，在远红外小分子荧光配体文库方向，

LTCC

相关专利暂无重点专利公开。受理局申请专利数美国360世界知识产权组织170中国168欧洲专利局126澳大利亚94日本87德国85加拿大66奥地利36韩国362.1

LTCC相关专利申请特点信息源：https:/synapse.zhihuiya.com/11>M2型

(M2R)主要在心脏中表达。在细胞水平，乙酰胆碱激动的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通

道的活化。由此可增加钾传导性，并导致肌肉细胞的超极化

。因此，细胞变得难以去极化，心率下降。>M2R是心脏功能副交感介导的主要介质，其通过迷走神经

控制。右迷走神经经由窦房结降低心率；左迷走神经主要经

由房室结增加房室传导时间。总体而言，相比于交感神经，

迷走神经对静止心率的影响是占优势的。M2R

刺激的效应也

因此与β-肾上腺素能刺激的效应相反。GβB-arestinOcaGaio

Ga

Ga₁/3AC

Rhoe

0RhoAPKA

RafPLA₂MEK/ERKmAChRsM₁M₂M₃M₄MsSignallingeventsPLCIP,DAGca²+/PKCAC(nhibition)/IPKAAC(activation)/

TPKAGAC(inhibition)AC(activation)/

TPKA/11PLCIP/DAGca²+/PKCACinhibition)/

IPKAGAC(activation)/

tPKAACGnhibition)/PKAPKC/PLA₂GAC(activation)/

tPKAG2RhoAGa11PLCIP/DAGca²+/PKCACinhibition)/

IPKAcactivation)/

tPKA2.2

M2R

作用机制>毒蕈碱受体，是定位在膜上的受体；人体几乎全部种类的组织中表达的五种亚型G

蛋白偶联受体，为M1-M5。ExpressionCerebralcortexHippocampusStriatumHeartSmoothmselLungHippocampusCerebralcortexHypothalamusBrain

(low

levels)

SmoothmusceGlandulartissue

StriatumFunctionMediatecognition-enhandingeffects

of

AChRegulateheartrateSmoothmusdecontractionRegulate

movement,temperatureandcortisone

release.Modulate

learningandmemoryprocessesAuto-receptorstoinhibitAChrekeaseRegulatefood

intakeandappetiteSmoothmusdecontractionExocrineglandsecretion

Pupil

dlationMostly

inthe

brainForcbrainStriatumHipo0campuLSCorteDopaminecontainingneuronsof

ventraltegmentalareaSubsanta

nlgraAuto-receptors

instriatumto

inhibitACh

releaseRegulate

striataldopaminereleaseModulation

dfhippocampalghutamate

releaseModulate

centraldopaminefunctionRegulatecerebralbloodvessels

tone信息源：专利号CN107949562ANeuropharmacology258(2024)110092./10.1016/j.neuropharm.2024.110092圈-圜GSK3βGagn)12DAGPKCPIP2IP3>自主神经失衡，即交感神经过度激活和副交感神经戒断，是心力衰竭疾病进展的重要驱动因素。目前，基于交感/副交感神经的药物开发，仍存在

较大的临床需求。>M2毒蕈碱乙酰胆碱受体

(M2R),

是主要的突触后肌细胞受体，可调节心率、电传导和收缩强度。>该研究报道了基于高温热成像技术发现的一类新型1,8-萘啶-4(1H)-1羧

酸胺作为M2R的正性变构调节剂

(PAMs),在效价、渗透、代谢稳定性、溶解度方面等进行了广泛的优化，最终发现了具备FIC特点的临床候选药物BAY2413555。>I

期临床试验研究中，BAY2413555可实现口服给药、每日一次，且对血压无显著影响；其在作用机制上很大程度保留了自主调节能力，因此

BAY2413555可能会成为该领域重要的临床药物。2.2

M2R

变构调节剂>

2

0

2

4

年

1

1

月

，

《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期

刊

发

表

题

为

《DiscoveryofBAY2413555,FirstSelectivePositiveAllosteric

Modulator

of

the

M2Receptorto

RestoreCardiacAutonomicBalance》

的文章

。

信息源：JMC(2024).doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c0159013通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“M2muscarinic

acetylcholine”,共获得

983115组申请(1349383条专利申请);进一步对上述专利进行分析，范围缩小至“组合物、衍生物、化合物”,相关靶点关联mAChRs,关键词过滤“m2、Positive

allosteric”,收敛专利数量为264组申请；受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大等。>申请(专利权)人，美国地区依次为Merck&Co.,Inc.、Vanderbilt

University、Bristol

Myers

Squibb

Co

等。受理局申请专利数美国67世界知识产权组织45欧洲专利局35澳大利亚28Merck

&Co.,Inc.

VanderbiltUniversity

BristolMyersSquibb.…OxeiaBiopharmaceuti…

PureTechHealthPlc

AbbottLaboratories

AbbVie,Inc.Innoviva,IncDukeUniversityKorroBio,Inc加拿大28中国香港13中国10印度9以色列8新西兰62.2

M2R相关专利申请特点85

68

51

34

17

0

17

34

51

68

85信息源：https:/synapse.zh/NxeraPharmaCo.,LtdEisai

Co,Ltd美国(US)

日本(JP)14以专利CN107949562B

为例，专利权人为拜耳制药股份公司，发明名称为“毒蕈碱性M2受体的正性

变构调节剂”。>

摘要为“本申请涉及毒蕈碱性M2受体的正性变

构调节剂，特别是新型的7-取代的1-芳基-萘啶-3-甲

酰胺类化合物，其制备方法，其单独或组合用于治疗

和/或预防疾病的用途，以及其用于生产用于治疗和/

或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症

和/或肾脏病症的药物的用途”;授权文本权利要求共计29项，并对部分重点化合物进行了重点保护。CN107949562B

授权毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂摘要权利要求说明书附图(1433)

PDF专利价值法律信息引用信息同族专利相似专利相关文献<日

期专利时间轴62015-06-09

●申请日2016-02-22

●

申请日2016-06-06>

申请日2016-12-15

●

公开(公告)日2018-02-08进入国家阶段日期EP2015171127优先权EP2016156676优先权PCT/EP2016/062737PCT申请CN201680046695.4当前专利

申请号WO2016198342A1PCT公开2018-04-20

●CN107949562A首次公开日公开(公告)号2021-07-23●CN107949562B公开(公告)日，授权日

当

前专利公开(公告)号7.根据权利要求1的式(1)的化合物，其中式(I)

的化合物是8.根据权利要求1的式(I)的化合物，

其中式(I)

的化合物是2.2

M2R相关专利举例信息源：https:/synapse.zhihui/CN107949562B15AβOligomers:APP「SecretaseSigma-2CellMembranePGRMC1receptor(PGRMC1)Epidermalgrowth

factor

receptorS2R

LDLRJggy(EGFR)IntracellularSpaceExtracellularSpaceExtracellularEndoplasmicCa2+βSecretaseSAPPβAβProteinfragmentAβAccumulationHistonedeacetylases(HDAC)Protein

kinase

B

(Akt)

Signal-regulatedKinases(ERK)?Transcription

factor

NFKBReticulumInflammationDisturbedcalciumhomeostasisEndoplasmic

stressAmyloidPlaquesAβExpression

of

NeutrophilGelatinase-associated

Lipocalin(NGAL)AggregationMitochondriaNeurotoxicity,CognitivedefectsNeuro-degenerationCognitive,

BehavioralabnormalitiesNeuro-degenerationHyper-phosphorylatedTauNFTsBindingof

NGAL

to

MatrixMetalloproteinase

9Tumor

invasion>

1

9

7

6

年

，

研

究

提

出Sigma

受体概念，认为是阿片类受体家族亚型之一

；1982年，研究证明Sigma

受体区别于阿片类受体家族的其他亚型。>Sigma

受体，包括Sigma-1

受

体

和Sigma-2受体两种亚型。

>大量体外药理研究证据表明，Sigma-2

受体可能是一个对于多种疾病发生发展非常重要的潜在治疗靶点，如肿瘤和阿尔兹海默。

>

肿

瘤

领

域

，Sigma-2

受体在肺癌、乳腺癌、胰腺癌等快速增殖性肿瘤中高度表达，是肿瘤细胞增殖的重要标志物。>另，Sigma-2受体放射性配体18FISO-1

已在临床用于PET

成像，作为一个评估肿瘤增殖状态的生物标志物以及癌症治疗反应的预测因子。2.3

S2R

作用机制信息源

：Sigma-2受体配

体A011

抗

乳

腺

癌

MCF-7/ADR

细

胞

多

药

耐

药

作

用

及

机

制

研

究[D]ClinicalT/10.1016/j.clinthera.2024.08.013BiochimicaetBiophysicaA/10.1016/j.bbamem.2014.08.02216>

2

0

2

4

年

1

1

月

，

《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期

刊

发表

题

为《First-In-ClassThiosemicarbazoneMetal

Complexes

Targeting

the

Sigma-2Receptor(S2R)as

anInnovativeStrategyagainst

Pancreatic

Cancer》的文章。>胰腺癌，发病率逐年上升，且5年生存率极低，预计2030年将成为

癌症死亡的第二大癌种。>sigma-2受

体(S2R),是新型硫代氨基脲(TSC)的靶标，初步证实在肿瘤进展过程中起显著作用。>化合物FA4,在体内显示出抗胰腺癌的有效性；同时，制备了FA4

与Cu(IⅡ)和

Pt(II)

的配合物，并证实TSC-Cu

的体外细胞毒性比

TSC-Pt高50倍以上，而TSC-Pt的活性低于TSC。>FA4-Cu

通过内质网和线粒体应激，诱导细胞凋亡，其活性比FA4

更强；这种体外效应在临床前PANC-1模型中得到了验证，其中FA4-

Cu相对活性最佳。2.3

S2R调节剂Tumor

volumeFA4-Pt(II)<<FA4<

FA4-Cu(II)Sigma-2receptor(S2R)targetingmoiety

The

S2R

targeting

moiety

confersenhanced

invivoactivitytoTSCand

TSC-Cu(II)complexesFA4=TSC+S2R

targeting

moietyThiosemicarbazone信息源：J.Med.Chem.2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01410Cytotoxicity

in

pancreaticcancer

cells:17M=Cu

orPt>通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“S2R”,共获得430组申请(553条专利)

,受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、中国、加拿大等。>

申请(专利权)人，美国地区依次为Cognition

Therapeutics、Washington

University、MassGeneralBrigham、MinervaNeurosciences、AdvocateAuroraHealth等；中国地区依次为行远医药科技有限公司、海南大学、北京师范大学、福建医科大学附属第一医院、华中农业大学等。≥进一步范围限制于“化合物、组合物、衍生物”,受理国“中国”,仅有18组申请(20条专利)。美国(US)

中国(CN)CognitionTherapeutiWashington

Universit.Mass

General

Brigham..MinervaNeuroscience…Advocate

Aurora

Heal.Massachusetts

Instit.Dana-Farber

Cancer

LThe

Broad

Institute,

Inc.Rutgers

State

Univer.BlinkBio,Inc.50

40行远医药科技有限公司海南大学北京师范大学福建医科大学附属第一华中农业大学黄山市三祈生物医药科…扬州大学上海健康医学院上海市精神卫生中心(

…第四军医大学受理局申请专利数美国121世界知识产权组织87欧洲专利局44中国43加拿大33澳大利亚32日本12印度11中国香港6新西兰62.3

S2R

相关专利申请特点信息源：/18>

以专利CN115286616A为例，专利权人为北京师范大学，发明名称为“结合sigma-2受体的四氢异喹啉和

异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用”。>摘要为“本发明属于放射性药物化学及临床核医学领

域，具体涉及结合sigma-2(O₂)

受体的四氢异喹啉和异吲

哚啉类化合物、其制备方法和应用。所述化合物的结构

通式如式(I)所示，其对于o₂受体具有纳摩尔数量级亲和

性、高亚型选择性和特异性。当式(I)化合物中R₁基团为

CH₂CH₂

18F

或R2

基团为OCH₂CH₂

18F

时，经过18F对-OTs取代的标记前体进行亲核取代制备相应的示踪剂，具有

较高的放射化学产率与放射化学纯度，具备优良生物学

性质，可应用于肿瘤增殖状态的PET

显像，具有广阔的

临床应用前景。<

日

期专利时间轴

⑥2022-07-27●CN202210894251.3申请日

当前专利

申请号附图(48)2022-11-04●CN115286616APDF首次公开日

当前专利

公开(公告)号专利价值专利类型/受理局

发明申请(

中

国

)法律信息

>价值评估(USD)θS3,400技术问题开发具有高亲和性、高选择性的sigma-2

受体分子探针，用于肿瘤增殖状态可

视化研究，并开发具有优良代谢性质的18F标

记

的

特

异

性sigma-2

受

体PET

显

像

剂

。技术功效本发明提供的四氢异喹啉和异吲哚啉类02受体配体化合物具有高亲和性、高

亚型选择性和特异性。通过18F对-OTs

取代的标记前体进行亲核取代制备相应

的示踪剂，具有较高的放射化学产率与放射化学纯度。这些化合物具有优良的生物学性质，可应用于肿瘤增殖状态的PET

显像，具有广阔的临床应用前

景。2.3

S2R

相关专利举例OrganControlBlocking(CM398)%Blockingp30minTumor1.14±0.130.32±0.10-72%0.02Muscle0.32±0.070.15±0.05-54%0.11T/M3.58±0.362.17±0.05-39%0.0260minTumor0.96±0.140.19±0.04-80%0.02Muscle0.27±0.050.08±0.03-68%0.05T/M3.63±0.192.32±0.28-36%0.02120

minTumor0.94±0.120.23±0.02-75%0.01Muscle0.25±0.060.09±0.04-66%0.07T/M3.75±0.372.88±0.90-23%0.02式

中

：n=0时

，R,为CH₂CH,F或

CH₂CH₂F,R₂为H;R₁为CH₃,R₂为

0CH₂CH,F

或

OCH₂CH₂⁸F;n=1时

，R,为

CH₂CH,F或CH₂CH₂⁸F,R₂为

H;R₁为

CH₃,R₂

为

OCH₂CH,F或

OCH₂CH₂⁸F。优

选

地，当R₁

为

CH₂CH₂⁸F或

R₂

为

OCH₂CH₂⁸F时，

所

述

化

合

物可用于显

像

。信息源：https:/synapse.zhihuiya.com/

CN115286616AAI专利摘要

自CN115286616A

实

质

市

查结

合sigma-2

受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用表4

¹F标记的实施例26化合物在U87MG肿瘤鼠体内的PET成像结果Nn=0,1摘

要权利要求

说明书~R₂式(1)19入R₁1325-1362ETBromodomain

-containingCTM722ⅢIV

VBD1BAZ1B

ATAD2

BAZ2ABRD4

PTEFo801RelA

RNABRWD3BRD7LOC93349DNACREBBP

BRD9SP100726EP300

BRPF1

SP110NF-kBtargetgenesPHIP

BRPF3

SP140HPVWDR9(2)KIAA1240

TIFla910-947TRIM33TRIM66CTM>BET

蛋白家族，是溴结构域(Bromodomain)

蛋白超家族的一个亚类。>Bro

modomain,

是

一

种高度保守的约含110个氨基酸的溴蛋白质功能结构域，人类基因中有40余种不同的蛋白质编码60多种Bromodomain。>

根

据

序

列

的

同

源

性，Bromodomain

蛋白家族可分成8个亚类，其中BET蛋白家族是一个特殊群体，其特点是N末端包含2个保守的

Bromodomain(BD1和BD2),C末端包含一个ET(Extra

Terminal)

结构域。>该家族包括4个成员，分别是BRD2、BRD3、BRD4

和BRDT。

相对而言，行业对于BRD4

的研究青睐度较高。2.4

BRD4

作用机制VIIPRKCBP1

TAF1TAFILWDR9(6)ZMYND11信息源：智慧芽

-

表观遗传BET

抑制剂专利分析报告ICECR2

FALZGCN5L2PCAFPB1SMARCA2

SMARCA4BRD2BRD3BRD4BRDT1

58-169BD1BRD4H4

E2ViralBRD8BBRD1

BAZ2Btwist

268-380BD2MLLTRIM28twist345-457BD2307-419BD2349-461BD2632-710ET600-678ET349-461BD2BRD4inhibitors127-138BD1600-678ET500-578ET74-185BD1562-640ET34-145BD1InflammationCTD

BRD4ReIA

PTEFbkB

Pol

lproteinsBRD4SBRD⁴PTEF⁶BRDTBRD220WNT5ABRD4LBD258-169BLBCBRD3VIIH4BD1E2VIⅡ>

与pan-BET

抑制剂相比，

Pan-BD2抑制剂在保留抗白血病作用的同时，还显示出较少的剂量限制性毒性。当然，也有必要考虑与四种BET

BD2蛋白抑制相

关的潜在脱靶毒性。迄今为止，尚无BRD4BD2结构域选择性抑制剂的报道。>基于该课题组之前研究的pan-BD2

抑制剂12

(XY153),进一步发现了化合

物160

(XY221),可作为第一个BRD4

BD2选择性抑制剂。16o

对BRD4BD2具有较强的结合亲和力

(IC₅o=5.8nM),具有较高的泛BD2选择性(比BRD4BD1

高667倍)和BRD4BD2结构域选择性(比BRD2/3/T

BD2高9-32倍)。>BLI

实验进一步证实了160的BRD4

BD2选择性，比其他BET

BD2结构域的选

择性高66-144倍。160还表现出良好的肝微粒体稳定性

(T1/2>120min)

和

药

代动力学特性

(F=13.1%)。这些数据表明160可作为BRD4BD2的一个有价

值的候选品种推进表观遗传学的研究。

2024年12月，《Journal

of

Medicinal

Chemistry》期刊发表题为《

Discovery

of

the

First

BRD4Second

Bromodomain

(BD2)-SelectiveInhibitors》的文章。2.4BRD4BD2抑制剂16o,XY221BRD4BD2IC₅o=5.80

nMBRD4BD1vs

BRD4

BD2=667-foldBRD

2/3/T

BD2vs

BRD4BD2=9~32-fold(TR-FRET)BRD2/3/T

BD2

vs

BRD4BD2=66~142-fold(BLI)T₁₂>120

min(HLM)T

₁₂>120min(RLM)F=13.1%(Rat)BRD2/3/T

BD2vs

BRD4BD2=3~4-fold(TR-FRET)T₁2=15min(HLM)T₁₂=58

min(RLM)F=11.5%(Rat)信息源：

J.Med.Chem.2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c0141012,XY153BRD4BD2

IC₅o=2.84nMBRD4BD1vs

BRD4

BD2=266-foldFigure1.Structuresofrepresentativepan-BETinhibitor,BD1-selectiveandBD2-selective

BETinhibitors.BRD4

BD2SelectivityImproved

DomainBD1-selectiveBD2-selectivePan-BET21美国(US)Dana

-Farber

Cancer

L.IncyteCorpBristolMyers

Squibb

…Universityof

MichiganGllead

Sciences

,

Inc.Arvinas,

Inc.MassGeneral

Brigham.University

of

CaliforniaSyros

Pharmaceutical.YaleUniversity8758

290

29>通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入"BRD4BD2”,相关靶点选择"BRD4、BET”共获得2682组申请(3788条专利),受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、加拿

大、欧洲专利局等。>申请(专利权)人，美国地区依次为Dana

-Farber

Cancer

Institute

、Incyte

Corp、

Bristol

MyersSquibb

、

University

of

Michigan

、Gilead

Sciences

等；中国地区依次为中国药科大学、海创药业股份有

限公司、中国科学院、石药集团有限公司、加科思药业集团有限公司等。>进一步范围限制于“化合物、组合物、衍生物”,受理国“中国”,仅有288组申请(442条专利)。受理局申请专利数美国558世界知识产权组织551中国485加拿大205欧洲专利局175澳大利亚137印度70中国香港67以色列61韩国532.4

BRD4

BD2相关专利申请特点中国药科大学海创药业股份有限公司中国科学院石药集团有限公司加科思药业集团有限公司山东罗欣药业集团股份恒翼生物医药(上海).四川大学中国生物制药有限公司贝达药业股份有限公司信息源：https://

sy/5887116145

11622中国(CN)145>以专利CN116003315B为例，专利权人为中国药科大学，发明名称为“

一种双芳基醚吡啶酮类化合物及其制备方法与应用”。>

摘要为“本发明属于药物化学领域，具体涉及

一种双芳基醚吡啶酮类化合物及其制备方法与应用。含有通式的化合物及其药学上可接受

的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物。本发明提供一

类对BD2具有选择性抑制作用的BET小分子抑制剂，结构新颖，

BD2选

择

性好，且选择性远高于临床化合物ABBV-744。

在细胞活性方面，该类化合物与ABBV-744

相当”。

日

期

专利时间轴⑥2023-01-09CN202310026957.2申请日

当前专利

申请号附图(43)PDF专利价值法律信息2043-01-09引用信息同族专利相似专利化合物编号BRD4(BDI,μM)BRD4(BD2,nM)I-12.5313.6I-22.757.91-33.0344.01-42.5222.0-51.049.1I-64.4221.01-70.332.1I-81.622.51-92.312.9I-105.053.9-115.742.4I-1239.27781.0I-13>30254.0H-144.2310.6H-153.450.961-160.557.81-173.625.5I-181.213.21-192.281.2I-200.750.991-211.421.3I-222.461.11-232.523.41-247.052.6I-251.301.6化合物编号LNCap(μM)I-92.3I-110.713I-1814.5I-194.4I-204.5I-222.8ABBV-7440.022.4

BRD4

BD2相关专利举例信息源：https:/synapse.zhihuiya.com/

CN116003315BCN116003315A公开(公告)号CN116003315B摘

要权利要求

说明书专利类型/受理局价值评估(USD)θ一种双芳基醚吡啶酮类化合物及其制备方法与应用公开(公告)日，授权日

当前专利公开(公告)号授权发明($3,500授权CN116003315B预估到期日首次公开日2024-07-162023-04-25中

国

)23>>>蛋白激酶膜相关酪氨酸/苏氨酸PKMYT1是

WEE

家族中一个被忽视的成员，负责调节细胞周期转变，由于其与CCNE1(cyclin

E1)

扩增建立了合成致死关系

,最近成为精确癌症治疗的一个引人注目的治疗靶点。>自同类首个选择性PKMYT1抑制剂RP6306于2021年进入临床试验以来，随着

抑制剂专利数量的增加和对其他基因改变(如KRAS/p53突变、

FBXW7突变和

PPP2R1A

突变)的探索，该领域再次受到关注。>截止2025年1月8日，在新药情报库Synapse中统计，靶向PKMYT1的药物共有

14种，三款处于临床阶段，11款药物处于临床前(包含艾力斯终止的AST-

NS2301)

。

Repare

Therapeutics,Inc.开发的RP-6306目前进展最快，处于临床IⅡ

期，适应症为ER

阳性/HER2阴性乳腺癌、晚期实体瘤等。国内公司中fastfollow该靶点的包括英矽智能、先声再明、齐鲁制药、石药、科伦、成都先导等。PKMYT1overexpressionhasbeenobservedinincreasingcancers,generalyassociatedwith

poorprognosis

and

diseaseprogression160.119951997199920022003-2020

T9★2021-2022Genome-scalegeneticinteraction

screenidentified

PKMYT1inhibition

as

a

promising

syntheticlethal

strategy

for

CCNE1-ampified

cancers21.OHOHH₂N

Phenol

isessentialpotency1polar

groupOHPoteney

tRingSelectWLossinselectvityRP-6306Selective

PKMYT1

inhibitors(2021-)OH●Extendedsubstitution●ScaffoldDasatinibCyclizationBroad-spectruminhibitorsPKMYT1

inhibitionPPP2R1AmutationSynthetic

lethal

relationship

Cell

death

Precision

cancer

therapy>

2

0

2

4

年

1

0

月

，JMC

期刊发表题为《Targeting

ProteinKinase,Membrane-AssociatedTyrosine/Threonine1(PKMYT1)forFrom

Discovery

to

Clinical

Trial》的综述。PrecisionCancerTherapy:2.5

PKMYT1抑制剂信息源：

J.Med.Chem.2024,67,20,17997-18016;药物检索结果

-

全球新药竞争情报库A

first-in-class,selective.orally

availablePKMYT1

inhibitor(RP-6303)advancedto

clinical

trials20.(RepareTherapeutics)PKMYT1

was

identfed

as

amember

of

WEE

kinasefamily

and

was

found

tophosphorylate

CDK¹at

bothThr14and

Tyr1510.PKMYT1

was

found

to

be

anAKT

downstream

effector

in

the

progression

of

meiotic

G2/M-phase

transition⁵

.PKMYT1primarily

localizes

tocytoplasm,associating

withendoplasmicreticulumand

theGolgi

apparatus⁴PKMYT1

was

foundtoinactivate

the

CDK1/cyclinB1

complex

at

theG2/Mcellcycletransition55.57.Several

broad-spectrumkinase

inhibitorswere

foundtoinhibi

PKMYT1(Figure

5,6.and

7).Non-specific

PKMYT1inhibitors(2013-2021)5(A=H,B=H)

6(A=Br,B=H)7(A=H,B=Bn

OHfavorablepotencyandselectvitynon

polarsubstituents.Loss

in

potency

potencyKRAS/p53mutationCCNE1ampllflicationhopping1/2)2,6-dimethylphenoltruncationstrategyimproves

theRP-6306(PhasemutationR₂=alkyl24Loss

inFBXW7H₂N1112H>通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，靶点检索输入“PKMYT1”,共获得139组INPADOC

同族申请(419条专利),受理局申请数量依次为世界知识产权组织、美国、中国、欧洲专利局、以色列等。>

申请(专利权)人，依次为Repare

Therapeutics

、Smithkline

Beckman

Corp、先声再明、英矽智能

、Engine

Biosciences

Pte

Ltd

、Celera

Corp

、Cancer

Research

Technology

Limited

、

GlaxoSmithKline

LLC

、Exelixis,Inc.

、四川科伦等。>进一步范围限制于“化合物、组合物、衍生物”,仅有40组INPADOC

申请(90条专利)。受理局w

世界知识产权组织

51美

国

27中

国

24D欧洲专利局

7三

以色列

5O:0

韩

国

5①

中国台湾

4澳大利亚

3印度3☆

中国香港

22.5

PKMYT1抑制剂相关专利申请特点信息源：专利检索结果-全球新药竞争情报库申请专利数25>以专利WO2024061343A1为例，专利权人为海南先声再明医药股份有限公司，发明名称为“Membrane-associated

tyrosine

and

threonine

kinaseinhibitor

and

usethereof"。先

声

在RP-6306

的结构基础上，关了一个大环，获得了较好的效果数据。>

摘要经智慧芽AI翻译助手为“本公开涉及式①所示PKMYTI

抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物或其药学上

可接受的盐的药物组合物、以及其在预防或治疗PKMYTI

相关疾病中的用途。式①中的X1至

X5

、R1

至

R4

、R7

和R8如说明书中所定义”。权

利

要

求说

明

书附图(103)PDF专

利

价

值法

律

信

息专利时间轴

⑧2022-09-23●申请日2023-05-06申请日2023-06-30申请日2023-08-17申请日2023-09-22申请日2024-03-28首次公开日专利类型/受理局价值评估(USD)θ●CN202211163314.4优先权CN202310505509.0优先权CN202310799876.6优先权CN202311040531.9优先权PCT/