方案治疗的优化与增强

Rd方案治疗的优化与增强中山大学肿瘤医院血液肿瘤科夏忠军内容一、来那度胺的双重作用机制二、Rd方案优化：足剂量持续治疗三、Rd方案增强：三药联合的探索瑞复美®（来那度胺）作用机制瑞复美®：新一代的免疫调节药物瑞复美是新一代的免疫调节药物（通常称之为IMiD®化合物1）与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用瑞复美2013年1月在中国获批，与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者41.Chanan-KhanA,etal.JClinOncol.2008;26:1544-1552;

2.SchuttP,etal.LeukLymphoma.2006;47:1570-1582.

3.Lenalidomide[packageinsert].Summit,NJ:CelgeneCorporation;2009.NNHOOONH2来那度胺来那度胺双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美®（来那度胺）时间降低肿瘤负荷3,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤杀伤作用8-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,

T细胞,NK细胞及

NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷aa

根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、

2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17DC,树突细胞;NK,自然杀伤细胞.沙利度胺来那度胺作用强度EC50（mM）肿瘤杀伤作用1（抑制MM.1S细胞株生长）>1000.1-1.0免疫调节作用2（提高IL-2浓度）>1000.15抗血管生成作用30.11.0来那度胺肿瘤杀伤作用可直接杀伤肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高100-1000倍其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近700倍来那度胺的肿瘤杀伤和免疫调节作用是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.HideshimaT,etal.Blood.2000;96:2943-2950.

2.CorralLG,etal.JImmunol.1999;163:380-386.

3.LuL,etal.MicrovascularRes.2009;77:78-86.Rd方案：来那度胺激活骨髓瘤细胞中caspase级联反应——地塞米松可协同增强这一作用MM细胞系时间（h）来那度胺Dex联合治疗KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924---48-3,83a,8aLP-124---48--3aU266B1248--48--3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848--3最小来那度胺敏感度最大a协同联合治疗。Len+Dex，来那度胺，地塞米松；MM，多发性骨髓瘤。GandhiAK,etal.CurrCancerDrugTargets.2010;10:155-167.Rd方案优化：足剂量持续的治疗ADCC，抗体依赖性细胞毒性；Cmax，药峰浓度；EC50，半数效应浓度；IC50，半数抑制浓度；IL，白细胞介素；MM，多发性骨髓瘤；TNF，肿瘤坏死因子。CelgeneCorporation:dataonfile.来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用足剂量来那度胺治疗可发挥最大效力来那度胺每日剂量（mg）

72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM患者MDS患者10血管生成IC50(490ng/mL)T细胞IL-2EC50(18ng/mL)MM细胞增殖IC50(200ng/mL)增强ADCC(50-500ng/mL)TNF-aIC50(124ng/mL)在12个疗程内，25mg均是主要剂量MM-021：中国患者可良好耐受25mg起始剂量Du,etal.IMW2013P-213不同来那度胺剂量治疗的患者比例（%）100%80%60%40%20%0%12345678910111225mg20mg15mg10mg周期持续瑞复美®治疗可使患者获得更长OS*患者因PD以外的其他原因中断治疗1.SanMiguelJF,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11:34-43.

2.OehrleinK,etal.Blood.2012;120:[abstract4069]回顾性单中心分析，67例RRMM患者2

PD，疾病进展。MM-009/MM-010汇总数据的亚组分析10203050701040602550751000生存比例（%）20.5个月Len>12个月（n=45）Len<12个月和AE*（n=22）p=0.00342.9个月p=0.05941008060402000102030405060患者比例（%）时间（月）患者持续治疗(n=174)患者中断治疗*(n=38)50.9个月35.0个月时间（月）MM-009/010：93%的CR/VGPR

可在瑞复美治疗1年内获得HarousseauJL,etal.Hematologica2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）达到CR/VGPR患者%（n)(n=114)瑞复美®治疗持续时间与起始剂量显著相关2009年7月至2010年5月间，UKTCS™项目纳入患者进行前瞻性分析1286例既往≥2种治疗随后接受LEN治疗的RRMM患者数据可用中位年龄：69岁(23-91)<65岁：33%；≥65至<75岁：41%；≥75岁：26%较长治疗时间显著与以下方面相关：LEN较高起始剂量（P<0.0001）多变量分析显示，治疗≥24个周期与以下方面相关：LEN起始剂量25mg/天vs.10mg/天（OR=0.63;P=0.02）LEN：来那度胺；RRMM：复发/难治多发性骨髓瘤；TCS：持续治疗项目；NICE：英国国家卫生与临床优化研究所；PAF：处方授权书WilliamsCD,SimcockM,LodhiI,RobinsonSK,DaviesFE.Experiencewithlong-termlenalidomidetreatmentintheclinicalsetting:resultsfromtheUKRevlimid®TreatmentContinuationScheme™(TCS).Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.13MM-009/010（既往治疗数：2）MM-009/010首次复发MM-021（既往治疗数：4）中位治疗时间（月）10138缓解持续时间（月）16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221MM-009/010/021：瑞复美中位治疗时间约1年，癌基会患者援助项目保证患者足疗程治疗456781239援助期自费购药期1.DimopoulosMA,etal.Leukemia.

2009;23(11):2147-52.2.StadtmauerEA,etal.EurJHaematol.2009;82:426-32.3.CelgeneDataonfile.*指符合经济和医学评估，经过癌基会批准进入3+9援助流程的患者101112Rd方案增强：三药联合探索瑞复美提供快速缓解RRMMRDRADVVDoxDimopoulos/Weber1,2Knop3Richardson4Orlowski5中位起效时间（首次缓解时间），月2.111.41.4疗程数21221、WeberD,etal.Blood.2007;110:[abstract412].2、Dimopoulosetal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.

3、KnopS,etal.Blood.2009[Epubaheadofprint];DOI:10.1182/blood-2008-10-184135.

4、RichardsonPG,etal.NEnglJMed.2005;352:2487-98.5、OrlowskiRZ,etal.JClinOncol.2007;25:3892-901.Dox=多柔比星;nCR=接近完全缓解;RAD=来那度胺，多柔比星，地塞米松;RD=来那度胺，地塞米松;V=硼替佐米

瑞复美和硼替佐米均的首次起效时间均为2个疗程RCD治疗RRMM：研究设计*入组患者既往中位接受3线治疗，既往接受ASCT治疗患者为65%，沙利度胺为90%，硼替佐米为26%RCD：环磷酰胺，来那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受剂量；ASCT：自体干细胞移植ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.RCD治疗RRMM：疗效与安全性PRVGPRCR≥PR患者比例（%）25例（81%）患者达到≥PR，估计的2年无进展生存率为56%，30个月时的总生存率为80%MTD组3-4级不良反应（AEs）包括血细胞减少（32%），中性粒细胞减少（10%），心律不齐（6%）和血小板减少（3%）ScheySA,etal.BrJHaematol.

2010;150(3):326-33.PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；MTD：最大耐受剂量入组患者既往中位接受2种方案治疗，既往ASCT（单次治疗为91%，双次治疗为19%）治疗，沙利度胺为28%，硼替佐米为50%阿司匹林81mg/d预防深静脉血栓RCP：来那度胺，环磷酰胺，泼尼松3x3剂量递增ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].RCP治疗RRMM–研究设计所有剂量组客观缓解率（≥MR）为94%，1年OS为93%，PFS为78%3-4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为7例（22%）和9例（29%）在剂量水平3，其他3-4级AEs为腹痛（n=1），菌血症（n=1），低血钾（n=1），疲劳（n=1），病态窦房结综合征（n=1），心肌淀粉样变性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深静脉血栓（DVT）（n=2）RCP治疗RRMM–疗效与安全性最佳缓解剂量水平1剂量水平2剂量水平3环磷酰胺150mg，来那度胺15mg，泼尼松100

mg（N=3）环磷酰胺150mg，来那度胺25mg，泼尼松100

mg（N=3）环磷酰胺300mg，来那度胺25mg，泼尼松100

mg（N=32）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211ReeceDE,etal.ASH2010[Abstract3055].CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；MR：微小缓解；OS：总生存率；PFS：无进展生存率REPEAT试验：RCP在来那度胺

难治的多发性骨髓瘤患者中的应用

1/2期REPEAT试验：来那度胺难治的多发性骨髓瘤患者（1期，n=21），中位值为既往经过三次治疗逐步调高来那度胺剂量（10-25mg；D1-21/28）+持续环磷酰胺（endoxan；50或100mg）及泼尼松（20mg）最大耐受剂量MTD及安全性：MTD定义为Rev：25mg，Endoxan：50mg，Pred：20mgDLTs：肺炎（2例患者）及呼吸困难（1例患者）最常见的3级不良事件：肺炎（18%），血小板减少（18%），呼吸道感染（29%）。未发现4级不良事件疗效：

≥PR67%；VGPR≥29%PFS6.3个月，OS15.5个月

Oralpresentation:MondayDec9,2013:8:00AMNijhofetal.RAD治疗RRMM–研究设计Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143患者中位年龄65岁，53例(77%)的患者既往治疗次数≥2次：既往移植治疗（72%）、既往硼替佐米治疗(57%)和沙利度胺治疗（20%）37例有细胞遗传学信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或标准剂量LWMH预防性抗血栓治疗I期：确定来那度胺的MTDII期：评估RAD的安全性和有效性来那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-4，17-20天；28天为一个周期，共6个周期69例RRMM患者

RAD治疗RRMM–疗效与安全性疗效可评估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13中位随访时间：14.6个月中位TTP：45周(约9个月)；1年OS率：88%RAD治疗后，del(13q)和t(4:14)对ORR无显著不良影响(P=0.4和0.176)最常见的3-4级AEs，中性粒细胞减少48%，血小板减少38%，贫血17%；仅有1例患者发生3级的血栓栓塞4.5%的患者因不良事件导致治疗终止Knop,etal.Blood2009(113):4137-4143BiRd治疗RD难治的MM患者-研究设计评估PFS，OS

克拉霉素500mgBID，第一疗程D2开始来那度胺25mg/d，1-21天

地塞米松40mg，1，8，15，22天

IRB批准研究的一部分，2007年1月至2013年3月，Rd治疗进展后的MM患者接受Rd联合克拉霉素治疗（n=24），回顾性分析NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.患者中位年龄61岁，11例患者（45.8%）具有细胞遗传学或FISH高危特征，6例患者（25%）既往接受干细胞移植治疗疾病进展，疾病稳定和缓解定义根据国际骨髓瘤工作组的标准BiRd治疗RD难治的MM患者–疗效缓解%（N=24）≥PR41.6%CR+VGPR+PR+MR45.8%中位随访：27.5个月中位TTR：4.4个月中位缓解时间：6.9个月中位PFS：4个月中位OS：25个月NilanjanGhosh,etal.AdditionOfClarithromycinToLenalidomideandDexamethasone(BiRd)IsEffectiveInMultipleMyelomaAfterProgressionOnLenalidomideandDexamethasone.主要研究终点：缓解率（IMWG）次要研究终点：PFS，OS，毒性维持治疗：来那度胺10mg，第1-21天，28天为一个周期MTD：硼替佐米1.6mg/m2，每周一次，共三周

来那度胺20mg，第1-21天

地塞米松20mg，第1-2，8-9，15-16，28天为一周期，共8个周期

症状性MMISS分期1-3，年龄18-80岁，初始治疗后首次复发。RVD治疗RRMM–研究设计Sonneveld2012,EscalatedDoseBortezomibOnceWeeklyCombinedwithLenalidomideandDexamethasone(eVRD)FollowedbyLenalidomideMaintenanceinFirstRelapseofMultipleMyeloma(MM).theHOVON86Phase2Trial,OralandPosterAbstracts,653.Myeloma-Therapy,excludingTransplantation:PosterI;Saturday,December8,2012,5:30PM-7:30PM中位TTR：1.1个周期中位随访：14个月ORR（2期）：92%18个月PFS：52%18个月OS：76%3/4级神经病变：19%

RVD治疗RRMM–疗效与安全性缓解，n（%）2期（N=42）CR/nCR30%≥VGPR64%≥PR92%Sonneveld2012,EscalatedDoseBortezomibOnceWeeklyCombinedwithLenalidomideandDexamethasone(eVRD)FollowedbyLenalidomideMaintenanceinFirstRelapseofMultipleMyeloma(MM).theHOVON86Ph