药物化学 第2版 课件汇 孟姝 第1-7章 绪论- 解热镇痛药和非甾体抗炎药

第一章绪论目录药物化学的定位和主要任务01药物化学的发展简史02药物化学课程学习方法03第一节

药物化学的定位和主要任务一、药物化学的定位和主要任务案例：早在16世纪，西班牙探险家们便注意到南美土人通过咀嚼古柯植物的叶子来提神。1855年，德国化学家弗里德里希（G.Friedrich）首次从古柯叶中提取出麻药成分，这是人类首次从科学角度认识到古柯叶中的有效成分。1859年，奥地利化学家纽曼（AlbertNeiman）又精制出更高纯度的物质，并将其命名为“可卡因”（Cocaine）。讨论：可卡因是药物化学的研究对象吗？药物一般知识简介药物的定义它们是人类用来预防、诊断、治疗疾病有目的的调节机体生理功能提高生活质量保持身体健康的物质一、药物化学的定位和主要任务药物一般知识简介药物的分类（按来源）天然药物化学药物生物药物一、药物化学的定位和主要任务药物化学天然矿物（无机盐）

动植物中的有效成分

植物药：麻黄碱、青蒿素

动物药：斑蝥素（羟基斑蝥胺）化学合成及半合成的药物生物合成的药物已知确定结构的单一物质一、药物化学的定位和主要任务研究化学药物的化学性质和合成、药物与生物体的相互作用、发现和发展新药的一门综合性学科。药物化学英文medicinalchemistry药物化学一、药物化学的定位和主要任务药物化学研究内容作用靶点稳定性化学药物结构组成理化性质制备方法构效关系生物效应体内代谢新药的发现和发明一、药物化学的定位和主要任务药物化学的主要任务药物的化学结构与理化性质的关系药物的构效关系（SAR）1为有效利用现有化学药物提供理论基础

—临床药物化学一、药物化学的定位和主要任务药物化学的主要任务化学结构修饰（改造老药）药物的体内化学（代谢）：体内的化学变化，

吸收、分布、代谢、排泄药物制剂：稳定性、使用保存、剂型选择与制备、配伍禁忌、合理用药药物的质量分析：性状、鉴别、检查、含量测定、近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构与理化性质的规律1一、药物化学的定位和主要任务药物化学的主要任务为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺工艺——“化学制药工艺学”寻找或优化药物的合成路线或工艺条件，改进药物的合成设计和生产流程，并在药物合成中不断引入新技术、新方法、新原料、新工艺；千方百计降低药品生产成本，不断提高药品的产量和质量，以满足广大人民群众医疗保健的需求。2一、药物化学的定位和主要任务药物化学的主要任务为设计、发现和发明新药提供快捷的途径和新颖的方法。—新药设计意外发现、筛选，药物设计附：青霉素的发现3一、药物化学的定位和主要任务药物化学的主要任务小故事——青霉素的发现由青霉菌的培养液中分离得到第一个用于临床的抗生素亚历山一、药物化学的定位和主要任务第二节药物化学的发展简史二、药物化学的发展简史发现阶段：从19世纪末到20世纪30年代从野生植物古柯叶中提取分离具有麻醉作用的可卡因以天然活性物质和简单合成化合物为主的药物发现时期从罂粟果实提取分离具有良好镇痛作用的吗啡从金鸡纳树皮中提取分离具有抗疟疾作用的奎宁从莨菪中提取分离具有解痉作用的阿托品二、药物化学的发展简史发展阶段：从20世纪30年代到60年代以合成药物为主的药物发展时期始自20世纪初至20世纪50年代。药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。百浪多息磺胺定量构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，QSAR）二、药物化学的发展简史设计阶段：从20世纪60年代至今将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构－效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。二、药物化学的发展简史序号受体药物激动或抑制用途1M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛2M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘3肾上腺素能受体β1阿替洛尔拮抗心律失常4肾上腺素能受体α2可乐定激动高血压5肾上腺素能受体β1普萘洛尔拮抗心律失常6肾上腺素能受体β2沙丁胺醇激动支气管哮喘7血管紧张素受体ATl氯沙坦拮抗高血压8降钙素受体降钙素激动骨质疏松9多巴胺受体D2氟哌啶醇拮抗精神病10组胺受体Hl苯海拉明拮抗晕动症11组胺受体H2雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡12胰岛素受体胰岛素激动降血糖1．以受体作为药物的作用靶点二、药物化学的发展简史序号酶药物用途1血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压2HMG-CoA还原酶洛伐他汀降血脂3环氧化酶-2（COX2）阿司匹林抗炎4二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌5二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌6β-内酰胺酶舒巴坦抗菌7碳酸酐酶氢氯噻嗪利尿8H+/K+-ATP酶奥美拉唑抗溃疡9单胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁10乙酰胆碱酯酶溴新斯的明重症肌无力11GABA转氨酶丙戊酸钠抗癫痫2．以酶作为药物的作用靶点二、药物化学的发展简史3.以离子通道作为药物作用的靶点自从发现二氢吡啶类化合物——硝苯地平用于高血压有良好效果，钙离子通道剂作为——类新作用靶点药物迅速地发展起来，至今已上市的“地平”类药物已有几十种；钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道、氯离子通道等。二、药物化学的发展简史以核酸为靶点的新药开发主要是开发新的抗肿瘤及抗病毒药。4.以核酸作为药物的作用靶点反义技术（antisensetechnology）是以核酸DNA或RNA为模板寻找能反向互补结合的核苷酸片段，是以核苷酸为靶点的新药设计的体现。第三节药物的名称三、药物的名称药品一般有三种名称化学名通用名商品名三、药物的名称化学名根据药品的化学成分确定的化学学术名称。通用名国家医药管理局核定的药品法定名称，与国际通用的药品名称、我国药典及国家药品监督管理部门颁发药品标准中的名称一致。商品名药品生产厂商自己确定，经药品监督管理部门核准的产品名称，在一个通用名下，由于生产厂家的不同，可有多个商品名称。三、药物的名称【药品名称】

通用名：硝苯地平控释片商品名：拜新同英文名：NifedipineControlledReleaseTablets汉语拼音：XiaobendipingKongshiPian本品主要成份为硝苯地平，其化学名称为：

2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，

5-吡啶二甲酸二甲酯。三、药物的名称国际非专利药品名称INN：新药开发者在新药申请(IND)时向政府主管部门提出的正式名称，不能取得任何专利和行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称，也是文献、教材和资料及药品说明书中标明的有效成分的名称。强制性和约束性通用名三、药物的名称命名方法：音译、意译，音译合译音译：阿托品—Ａtropine

阿司匹林—Ａspirin

普鲁卡因—Ｐrocaine

咖啡因—Caffeine意译：氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide

环磷酰胺Cyclophosphamide音译合译：环丙沙星－Ciprofloxacin

氧氟沙星－Ofloxacin通用名三、药物的名称序号英文词干中文译名所属药物类别1-cillin××西林青霉素类抗生素2cef-头孢××头孢菌素类抗生素3-conazole××康唑咪康唑类抗真菌药4-oxacin××沙星喹诺酮类合成抗菌药5-vir××韦阿昔洛韦类抗病毒药6-nidazole××硝唑甲硝唑类抗菌药7-caine××卡因局部麻醉药8-flurene××氟烷吸入麻醉药9-profen××洛芬布洛芬类消炎镇痛药INN还采用相同词干（词头和词尾）来表明它们是同类药物通用名三、药物的名称根据化学结构命名，最准确的命名命名原则：母核－取代基－分别编号

认定基本母核，母核前的基团顺序－

小的原子

或基团在先，大的在后通用名三、药物的名称化学名：2—（2—氯苯基）—2—（甲氨基）—环己酮盐酸盐母核－环己酮盐酸氯胺酮－静脉麻醉药的一种化学名三、药物的名称可注册得到保护药典、教材中无商品名多、乱，一药多名制药企业为保护自己所开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称。商品名三、药物的名称通用名：复方氨酚烷胺胶囊（片）商品名:

快克仁和可立克感康盖克999速复康得菲尔永龙…...商品名第四节药物化学课程学习方法四、药物化学课程学习方法要始终把握药物的化学结构，以结构为中心，以官能团为抓手，由结构联系到药物的制备、性质、稳定性、构效关系、体内代谢及结构修饰等。通过学习，要求掌握药物的化学结构并推测出其理化性质及化学稳定性、药物制备及贮存过程中可能发生的变质反应及预防措施。把握教材脉络，掌握学习规律四、药物化学课程学习方法局麻药—盐酸普鲁卡因芳伯氨基酯键叔胺碱性还原性重氮化偶合反应水解性碱性与生物碱沉淀剂反应附：结构推测性质示例联系相关学科知识，善于归纳和总结四、药物化学课程学习方法认真做好实验，提高实验操作技能常用药物的化学结构、理化性质，学会分析药物的结构与理化性质、化学稳定性、作用特点之间的关系，学会应用药物的理化性质解决药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管及临床使用等问题，掌握药物化学实验操作技术。掌握四、药物化学课程学习方法认真做好实验，提高实验操作技能各类药物的发展概况、结构类型，熟悉重要化学结构类型的构效关系，药物的作用机制，熟悉部分典型药物的合成路线。新药研究与开发、药物体内代谢的基本知识。熟悉了解谢谢聆听！——江苏医药职业学院孟姝第二章药物的变质反应和代谢反应学习目标变质反应的类型；药物水解、自动氧化与结构的关系。具有水解性、自动氧化反应药物的结构类型；药物代谢反应的类型及一般途径。酯类药物水解机理；药物水解的因素与防止水解方法。掌握熟悉学会第一节药物的变质反应药物的变质反应药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。即药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。药物的不稳定性药物变质的主要原因一、药物的水解变质反应药物的水解性是其重要的化学性质之一，也是引起药物发生变质的主要原因之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。一、药物的水解变质反应对药物的水解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、使用和质量等方面服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证药物质量和疗效。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型盐的水解盐类的水解反应之所以发生，就是由于溶液中的盐的离子与水所电离出的H+及OH-生成弱电解质的结果。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型酯类药物的水解含有酯键药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下水解应加速。酸水解反应可逆，碱水解速度快，不可逆。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解一般比酯类药物水解难，但在一定条件下，也可水解生成相应的酸和氨基化合物。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型苷类药物的水解主要指由单糖或低聚糖的半缩醛羟基与另一非糖物质的羟基脱水而成的化合物。如硫酸链霉素。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型其他水解异烟肼的酰肼结构、甲苯磺丁脲的的磺酰脲结构、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟结构的碘解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反应。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素药物化学结构的电子效应对水解速度的影响（1）当RCOX的R相同,X不同时，离去酸（X和质子形成HX，

称离去酸）酸性越强，越易水解（C-X键断裂）。离去酸酸性强弱顺序ＡrOH＞ROH＞H2NCONH2＞H2NNH2＞NH3羧酸衍生物的水解速率的快慢酰卤＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素药物化学结构的电子效应对水解速度的影响（2）当RCOX的R不同，X相同时，即不同羧酸与同一种化合物

组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。（3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大,易

与水分子结合的缘故。（4）环状结构的羧酸衍生物都比相应的链状结构的羧酸衍生物

较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力

越大，越易水解；稠环比单环易水解。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素邻助作用对水解速度的影响邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素空间位阻的掩蔽作用对水解速度的影响空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧引入具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。一、药物的水解变质反应影响药物水解的外界因素水分的影响易水解的药物在生产、贮存和使用过程中都应注意防潮防水，以免药物发生水解。溶液酸碱性的影响一般情况下，药物的水解反应速度随溶液pH的值增大而加快。pH3.04.05.66.5水解率（%）01.55.818.4~19表1-1溶液pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）一、药物的水解变质反应影响药物水解的外界因素温度的影响一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快。重金属离子的影响一些重金属离子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解。一、药物的水解变质反应岗位对接注射用青霉素钠，白色结晶性粉末。密闭，在凉暗干燥处保存，有效期24个月。适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。可由肌内注射或静脉滴注给药。一般采用灭菌注射用水做溶媒，亦可使用0.9%的氯化钠做溶媒，尽量避免使用pH值显酸性的葡萄糖注射液做溶媒，且现用现配。【药品储存与养护】1.为什么青霉素做成钠盐或钾盐肌内注射只能或静脉滴注给药而不能口服？2.为什么青霉素的钠盐必须做成粉针剂，且使用前新鲜配制？3.临床使用中，应该避免那些因素的侵袭？【讨论】二、药物的自动氧化变质反应药物的氧化反应是药物的重要的化学性质之一，一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。药物变质过程中的氧化反应二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型酚羟基酚羟基（Ar-OH）结构的药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯醇类（RCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型芳香第一胺芳香第一胺（Ar-NH2）结构的药物易自动氧化为有色的醌类、偶氮或氧化偶氮类化合物，如普鲁卡因、磺胺类药物等。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型巯基脂肪或芳香巯基（R-SH）都具有还原性，由于硫原子的电负性小于氧，已给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型碳碳双键具有碳碳不饱和双键（）类型的药物易被氧化为环氧化物，而且双键越多越易被氧化，如维生素Ａ。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型杂环呋喃类药物在空气中易水解氧化成黑色聚合物含吡啶杂环结构的药物在遇光是即可氧化变色二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型杂环吩噻嗪类药物也可以被氧化，母核被氧化为醌而变色，如氯丙嗪二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型其他醛类（R-CHO）药物能被氧化生成相应的羧酸。醇羟基（R-OH）一般情况下还原性较弱，但连烯二醇结构或α-羟基-β-氨基结构的还原性增强，均易被氧化。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素C-H键的自动氧化一般C-H键的离解能越小，越易均裂成自由基，则越易自动氧化。醛基C-H键、苯环侧链烷C-H键以及醚、醇、胺、烯烃的α位C-H键，因受邻位极性基团的吸电子诱导效应影响,C-H键电子云密度减少，致使键合能力减弱，离解能较小，故较易均裂氧化。各种碳氢键发生自动氧化反应的活性顺序醛C-H键≥α-C-H键＞叔C-H键＞仲C-H键＞伯C-H键二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素O-H键的自动氧化①酚类易被氧化；②烯醇与酚类相似，易氧化变色；③醇的氧化：叔醇无α位C-H键，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化，前者离解能较低之故（如睾丸素的17-羟基为仲醇，较易氧化变质，甲基睾丸素为叔醇，因甲基空间位阻影响，难以氧化）。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素N-H键的自动氧化胺类药物可发生N-H键的异裂自动氧化。芳香族胺比脂肪族胺还原性强，常温下可被空气氧化成有色化合物。芳香族胺中又以芳香第一胺和肼基的还原性较强，易发生自动氧化。S-H键的自动氧化巯基的S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动氧化。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的外界因素及防止氧化的措施氧气氧气的存在会引发药物的氧化反应，应尽量避免易发生氧化的药物与氧气接触。光光能催化氧化反应。温度药物氧化反应随温度升高而加快，温度每升高10℃，氧化反应速率增加2~4倍。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的外界因素及防止氧化的措施溶液的酸碱度溶液在酸性时，H+浓度大，对O-H、S-H、N-H等的自动氧化起抑制作用，而在pH增大时易发生氧化。金属离子过渡金属离子，如Cu2+、Fe3+、Pb2+和Mn3+等，微量存在即对某些药物的氧化起催化作用，能催化氧化反应。三、其他变质反应药物异构化反应异构化包括光学异构化和几何异构化两种，光学异构化又分为外消旋化和差向异构化。光学异构化对药物的疗效有很大影响。三、其他变质反应脱羧、脱水反应某些药物会发生脱羧或脱水反应而变质。如维生素C在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱羧反应生成糠醛，再聚合呈色。三、其他变质反应药物的聚合反应由同种药物的分子相互结合成大分子的反应葡萄糖、维生素Ｃ易发生聚合变色氨苄青霉素易产生大分子聚合物能引发机体过敏反应四、二氧化碳对药物质量的影响改变药物的酸碱度促使药物分解变质导致药物产生沉淀引起固体药物变质第二节药物的代谢反应药物的代谢反应药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下所发生的一系列化学反应，生成的代谢产物往往极性和水溶性增加，最后经机体正常系统排出体外。药物的代谢反应的类型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物转化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物转化主要是官能团化反应，在体内酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等，使药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也使药物的疗效发生改变。药物的代谢反应的类型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物转化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物转化将第Ⅰ相中的药物产生的极性基团与体内的内源性成分（如葡萄糖醛酸等）经共价键结合，生成极性大，易溶于水，易排出体外的结合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化指药物分子官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、脱氢反应、氧化反应等，是在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含芳环药物的代谢一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含烯烃和炔烃药物的代谢烯烃化合物会被代谢生成环氧化合物一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应脂肪烃和脂环烃的氧化长链烷基的氧化常发生空间位阻较小的侧链末端，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应脂肪烃和脂环烃的氧化脂环烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，如苯环的α位（苄位）、双键的α位（烯丙位）、羰基的α位和杂原子的α位。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度最快，如利多卡因的代谢。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化N-氧化反应，一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应醇、醚的氧化醇类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化成羧酸。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含硫药物的氧化硫醚类药物主要经历硫的脱烷基化和硫的氧化；含硫羰基化合物发生氧化脱硫代谢；亚砜类氧化成砜或还原为硫醚。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应在药物代谢中起着非常重要的作用，对含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相对应的羟基和氨基化合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应羰基的还原很多药物具有醛基或或酮基，这些醛基或酮基在还原酶的作用下被还原成相应的醇进而氧化成醛或酸。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应硝基及偶氮化合物的还原含有硝基及偶氮基药物的还原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相应的芳香第一胺类及芳胺类衍生物。一、药物的第Ⅰ相生物转化水解反应药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体外的药物水解反应向似。

一般情况下酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。一、药物的第Ⅰ相生物转化脱卤素反应在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原卤素反应进行代谢，其中氧化脱卤素反应较常见。在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体如醛酰卤等，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性，如氯霉素中的二氯乙酰侧链的代谢。二、药物的第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。二、药物的第Ⅱ相生物转化与葡萄糖醛酸的结合反应具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物与体内葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖苷酸而排出体外。和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。二、药物的第Ⅱ相生物转化与硫酸的结合反应具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢物在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸（PAPS）提供硫酸基，结合形成硫酸酯，产物水溶性增大，毒性降低，易排出体外。二、药物的第Ⅱ相生物转化与氨基酸的结合反应含有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸的药物，在辅酶A的参与下，先形成活化性酸，再与甘氨酸结合成酰胺。与谷胱甘肽的结合反应谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，含有氨基和巯基等活性基团。亲电性药物的分子与谷胱甘肽结合后，在酶的作用下讲解并酰化，形成硫醚氨酸类代谢物。二、药物的第Ⅱ相生物转化乙酰化的结合反应含有伯氨基、磺酰基、肼基及酰肼基等官能团的药物，在乙酰辅酶Ａ的参与下，进行乙酰基的转移形成乙酰化物，如异烟肼可经乙酰化反应生成异烟酰肼。二、药物的第Ⅱ相生物转化甲基化的结合反应甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢的本质是机体组织对外来化合物（药物）进行作用，去毒、去活化，并设法将其排出体外的自我保护反应。但是由于代谢过程复杂，其引起药物的生物效应也多样化。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢物活性下降或失活大多数药物经代谢转化为代谢物后，药理活性减弱以致完全失活，分子极性增强和水溶性增加，因此更容易排泄，使得药物在体内很快被清除，疗效不能持久或不能发挥应有药效。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢物活性不变药物代谢产物与代谢前原药相比，药物活性变化很小。如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺，两者均有抗心律失常活性，且活性相当。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢物活性增加或经代谢后激活少数药物的代谢产物要比母体药物的药理活性更强，如氯雷他定的代谢物去乙氧酰基氯雷他定的抗组胺作用大于母药。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢物活性增加或经代谢后激活某些药物本身没有药理活性，经代谢后激活（活化），如无生物活性的贝诺酯，在体内经水解代谢成阿司匹林和对乙酰氨基酚后，才具有解热镇痛作用。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢导致毒性增加某些药物体内代谢产物具有毒性如异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢改变药理作用某些药物经生物转化后，其代谢产物的药理作用发生改变，如抗抑郁药异丙烟肼，经体内代谢脱去异丙基成为异烟肼，而后者具有抗结核作用。药物代谢不仅直接影响药物作用的强弱和作用时间长短，而且还会影响到药物治疗的安全性，因此掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量，及对制剂处方的设计、

工艺改革和指导临床应用都有重要意义。谢谢聆听！——荆州职业技术学院

彭孝媛——贵州工商职业学院谭玲子第三章药物的构效关系和新药研发简介目录药物的构效关系01新药研发简介02第一节

药物的构效关系药物的构效关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系。根据药物在体内的作用方式

药物可以分为结构非特异性药物数量较少,与化学结构关系不大结构特异性药物属于大多数药物，活性主要还与

药物化学结构相关药物药物的构效关系药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系。药物受体是一种具有立体结构的生物大分子,被受体识别的药物可以与受体结合，使受体兴奋或抑制，引起生化反应、生理反应，达到治疗疾病的目的。

一、药物的基本结构与药效关系由一个核心的主要骨架结构（母核）与之相连接的基团或片段（药效团）组成药物的化学结构药物类别代表药物药效团或基本结构中枢神经系统药物镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药一、药物的基本结构与药效关系常见药物的药效团或基本结构二、药物立体结构与药效关系分子中原子种类的数量相同，但由于键的排列不同，而有不同的三维结构，从而产生异构体几何异构光学异构构象异构立体因素对药效的影响二、药物立体结构与药效关系几何异构是由于分子中存在双键、环等刚性或半刚性结构，引起药物构型不同而产生的。

几何异构对药效的影响

二、药物立体结构与药效关系几何异构对药效的影响

人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大减弱。二、药物立体结构与药效关系光学异构体对活性的影响

光学异构是由于药物分子中存在一个或多个手性中心有光学异构体存在而产生不同的光学异构体活性作用完全相同不同的光学异构体活性作用相同，但强度不同不同的光学异构体活性作用不同不同的光学异构体活性作用相反二、药物立体结构与药效关系光学异构体对活性的影响

D-(-)-肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：氨基苯环及其二个酚羟基侧链上的醇羟基，而L-异构体只能有两点结合二、药物立体结构与药效关系构象异构对活性的影响

构象异构是由于药物分子中各原子和基团空间排列的不同形成不同的构象而产生的。二、药物立体结构与药效关系构象异构对活性的影响

相同结构，不同构象，作用于不同受体，产生不同活性相同结构，不同构象，一种有活性，一种无活性不同结构，相似构象，具有相同药理作用三、药物的理化性质与药效关系脂水分配系数P是药物在正辛醇中和水中

分配达到平衡时浓度之比值，即P=CO/C，常用

logP

表示，lgP

值越大亲脂性越高，反之，亲水性越高。

对药效影响较大的理化性质主要是溶解度、脂水分配系数和解离度。溶解度及脂水分配系数对药效的影响解离度对药效的影响弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离常数pKa

和介质的pH决定。第二节

新药研发简介——昆明卫生职业学院李云飞——贵州工商职业学院谭玲子新药研发四个阶段新药研发简介靶点的识别和选择靶标的优化先导化合物的发现先导化合物的优化新药研发简介先导化合物简称先导物，是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物现代新药研究的出发点一、先导化合物发现01从天然产物活性成分发现02通过组合化学及高通量筛选发现04通过药物代谢产物发现03通过现有的药物发现05从药物合成的中间体中发现06通过计算机辅助药物筛选发现08通过偶然事件意外发现07以体内内源性活性物质发现一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质来源广泛作为先导物植物动物微生物海洋生物一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的可直接作为药物使用良好的先导化合物可发展多种合成和半合成类的药物一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现天然生物活性物质天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现罂粟鸦片吗啡一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现南美洲古柯普鲁卡因（Procaine）一、先导化合物发现从天然产物活性成分发现结构修饰优化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere）从红豆杉树皮中分离出的抗癌药紫杉醇一、先导化合物发现通过组合化学及高通量筛选发现将一些基本小分子通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，由此得到的大量的具有结构多样性的化合物分子。一种建立在分子水平和细胞水平的实验方法，通过自动化操作系统执行试验过程，以计算机分析处理实验数据，可以在同一时间检测数以千万的样品。组合化学高通量筛选一、先导化合物发现通过组合化学及高通量筛选发现体内实验（Invivo）体外实验（Invitro）高通量筛选（high-throughoutscreening）一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药将毒副作用与治疗作用分开而获得新药一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用如：异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征

不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。一、先导化合物发现通过现有的药物发现药物的临床副作用异丙嗪(Promethazine)

抗过敏药，研究其构效关系时

发现，将支链的异丙基用直链的

丙基替代时，抗过敏作用下降，

而精神抑制副作用增强，由此启

发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)异丙嗪（抗过敏药）氯丙嗪（安定）噻丙胺（支气管扩张）一、先导化合物发现通过现有的药物发现老药新用阿司匹林

使用了一百多年的药物，在临床应用过程中发现，长期服用阿司匹林的病人伤口不易愈合，引起流血不止，经研究证实，阿司匹林有抑制血小板凝聚的作用，现在小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。一、先导化合物发现通过现有的药物发现“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物

进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高新药研究的一条重要途径是由仿制向创制转轨的捷径一、先导化合物发现通过现有的药物发现“Me-too”药物H2受体拮抗剂类抗溃疡药一、先导化合物发现通过药物代谢产物发现药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物一、先导化合物发现通过药物代谢产物发现磺胺类抗菌药百浪多息（Prontosil）一、先导化合物发现从药物合成的中间体中发现一些药物的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，可能具有类似的药理活性，经过筛选也可成为先导化合物。如D-阿拉伯糖为起始原料，可以得到抗肿瘤药阿糖胞苷。后来科学家发现中间体的环胞苷不仅具有较强的抗肿瘤作用而且副作用小，而且体内代谢速度比阿糖胞苷慢，作用时间长，现可用于治疗各种白血病。一、先导化合物发现通过计算机辅助药物筛选发现一、先导化合物发现案例分析：卡托普利的发展史1996.2专利权到期19751976198119961976.2申请专利保护1977.9获得专利保护US40468891981.6获得FDA认证1975.由美国施贵宝公司开发

一、先导化合物发现以体内内源性活性物质发现 以内源性的神经递质、受体或酶的底物为初始的先导化合物如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛如用合成法制取的肾上腺素原是由肾上腺髓质分泌的主要激素。一、先导化合物发现通过偶然事件意外发现1929年，英国医生Fleming发现青霉素，从此揭开了青霉素研究的序幕。孪药前药原理二、先导化合物的优化01生物电子等排020304软药05硬药06定量构效关系方法二、先导化合物的优化生物电子等排 电子等排体生物电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子有时这也被称作非经典的电子等排体二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体的分类可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体F，-NH2,-OH-CH3,-SH二价原子和基团类电子等排体-O-，-S-,-CO2-,-NH-三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=环内等排体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=药物设计中常用的生物电子等排体二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。二、先导化合物的优化生物电子等排 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质二、先导化合物的优化前药原理 药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！二、先导化合物的优化前药原理 泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药生物前体制备前药的一般方法醇类酯、缩醛或缩酮羧酸类酯、伯酰胺、酸酐胺类酰胺、亚胺、偶氮脒类氨基甲酸酯羰基类缩醛二、先导化合物的优化前药原理 二、先导化合物的优化前药原理 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性

提高药物的选择性

延长药物作用时间

改善药物的吸收，提高生物利用度

增加药物的稳定性

改善药物的溶解性降低药物的毒副作用二、先导化合物的优化孪药指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式拼合原理二、先导化合物的优化孪药孪药设计方法主要有两种一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。贝诺酯（Benorilate）二、先导化合物的优化孪药孪药设计方法主要有两种二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，形成孪药，以产生新的或联合的作用。二、先导化合物的优化软药容易代谢失活的药物软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外二、先导化合物的优化软药阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的β位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除避免肌肉松弛药的蓄积中毒链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解二、先导化合物的优化硬药在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生米索前列醇在前列地尔的结构中引入甲基后不易受酶的影响而氧化不易发生代谢失活二、先导化合物的优化定量构效关系方法研究药物活性与化学结构之间的定量关系将药物的生物活性与化合物的结构特征建立数学模型找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律为进一步结构优化提供理论依据谢谢聆听！——昆明卫生职业学院

李云飞——长风药业股份有限公司高成林第四章中枢神经系统药物学习目标巴比妥类药物的理化通性；苯巴比妥、地西泮的化学结构、理化性质和临床用途。镇静催眠药的分类、结构特征和作用特点；酒石酸唑吡坦结构特征、理化性质和作用特点。佐匹克隆的结构特征和作用特点；镇静催眠药的构效关系。掌握熟悉了解第一节镇静催眠药镇静催眠药催眠药能促进和维持近似生理睡眠的药物。镇静药催眠药在小剂量时可使患者消除烦躁、恢复安静情绪。没有明显界限在剂量上有差异镇静催眠药作用广泛，还可以改善患者紧张、焦虑和恐惧等不良情绪，因此也被称为抗焦虑药。根据化学结构可分为巴比妥类、苯二氮卓类和其他类镇静催眠药。一、巴比妥类（一）基本结构巴比妥基本结构环丙二酰脲衍生物一、巴比妥类常用巴比妥类药物作用时间药物化学结构主要用途长时效苯巴比妥麻醉前给药、抗癫痫中时效异戊巴比妥镇静催眠短时效司可巴比妥催眠超短时效硫喷妥钠静脉麻醉一、巴比妥类（二）理化通性1.弱酸性本类药物可利用弱酸性制成钠盐，增大水溶性，制备注射剂。本类药物酸性较碳酸弱(pKa=6.37)，易吸收空气中的CO2而析出沉淀，注射剂在制备时应尽量避免与CO2接触，在使用时禁止与酸性药物配伍合用。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性具环丙二酰脲结构，易水解，钠盐水溶液放置更易水解。为避免本类药物的注射剂水解失效，需制成粉针剂，临用时溶解。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的为例考察影响因素A.温度——温度越高，水解速率越快。10%的苯巴比妥钠溶液于35℃贮存，一个月内分解22%。若于1℃贮存时，二个月基本无变化。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的为例考察影响因素B.pH值——pH升高，水解反应加速。pH对苯巴比妥钠分解率*的影响(*20℃放置一年)pH6789分解率（%）261741一、巴比妥类（二）理化通性3.与金属离子成盐反应（1）与银盐反应与硝酸银试液反应，可生成一价可溶性银盐和二价难溶性白色银盐。一、巴比妥类（二）理化通性3.与金属离子成盐反应（2）与铜盐反应与铜盐反应，生成类似于双缩脲的紫色络合物（含硫巴比妥则显绿色），可用于巴比妥类药物的鉴别以及含硫巴比妥与不含硫巴比妥的区别。一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa巴比妥类药物为弱酸影响进入脑内药物的量。影响镇静催眠作用的强弱和作用的快慢。通常药物以分子型通过生物膜。通过生物膜后，在生物膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa名称5位碳上取代基数目pKa解离%镇静催眠作用巴比妥酸04.1299.95无苯巴比妥酸13.7599.98无苯巴比妥27.4070.00有异戊巴比妥27.9024.03有海索巴比妥28.409.09有巴比妥酸衍生物在生理pH时的解离状况一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa苯巴比妥酸在体内解离度约为99.98％，几乎全部为离子型，不能通过血脑屏障，故无镇静催眠作用。苯巴比妥酸为例一、巴比妥类（三）构效关系2.脂水分配系数脂水分配系数为化合物在脂相（油相）和水相间达到平衡时的浓度比值。CO：药物在油中的浓度CW：药物在水中的浓度一、巴比妥类（三）构效关系3.体内代谢易代谢：具有双键药物作用时间短。不易代谢：具有饱和碳、苯环的药物作用时间长。11-25％

5位为苯环取代时，先环氧化再开环成酚，在体内代谢较难，故镇静催眠时间较长。一、巴比妥类（四）典型药物苯巴比妥化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(IH,3H,5H)-嘧啶三酮理化性质①具有丙二酰脲类衍生物的理化通性。②具苯环鉴别反应——与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转为橙红色；与甲醛-硫酸试液作用，在二液层界面产生玫瑰红色。临床用途第一代镇静催眠药，不良反应较多，现用于治疗癫痫大发作和手术前镇静。二、苯二氮䓬类（一）概述苯二氮䓬类基本结构氯氮䓬地西泮二、苯二氮䓬类（一）概述二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮1.化学名

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H—1,4-苯并二氮䓬-2-酮，又名安定。地西泮2.理化性质（1）弱碱性：苯基的取代导致其碱性下降，因此在制备注射剂时需加入辅料丙二醇、乙醇和苯甲醇等作增溶剂。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮2.理化性质（2）水解性：1,2-酰胺键及4,5-烯胺键，易发生水解开环。1,2-酰胺键不可逆水解导致本类药物生物利用度降低。在胃酸的作用下，4,5-烯胺键水解开环进入碱性肠道，重新闭环，4，5位开环，并不影响地西泮的生物利用度。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮2.理化性质（3）鉴别反应与酸反应后显荧光：取本品10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯下（365nm)观察，显黄绿色荧光。与生物碱沉淀试剂反应：取本品2ml，滴加稀碘化铋钾试液，即生成橘红色沉淀。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮3.临床用途发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。还可用于癫痫持续状态的治疗。二、苯二氮卓类（二）典型药物地西泮4.体内代谢代谢部位－肝脏。代谢方式－C-1位去甲基、C-3位引入羟基。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮1.化学名奥沙西泮5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H—1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名去甲羟安定。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮2.理化性质（1）旋光性:C-3为手性碳原子，具旋光性。右旋体的作用＞左旋体，临床应用外消旋体。（2）水解性：在酸性或碱性中加热水解，可水解生成2-苯甲酰胺、乙醛酸和氨，前者可发生芳伯氨基鉴别反应。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮2.理化性质鲜红色2-苯甲酰基-4-氯苯胺二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮3.临床用途本品为地西泮的体内代谢产物，药理作用与地西泮近似。半衰期较地西泮短，t1/2一般为5～12h，催眠作用也较地西泮弱，副作用较小，适用于老年人和肝肾功能不良者使用。除此以外还可用于治疗癫痫小发作。二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑1.结构特征1,2-位骈合三氮唑环，增加了1,2位水解的稳定性，还增强药物与受体的亲和力。二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑2.化学性质二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑3.临床用途中效类镇静催眠药，作用比硝西泮强2.5~4倍，还具有广谱抗癫痫和抗惊厥作用。三、其他类酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶类镇静催眠药。性质较稳定，水溶液在pH4.0～6.0中稳定。可选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合，与ω2

、ω3受体亚型的亲和力很差，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害，副作用小。具较强的镇静催眠作用，剂量小，作用时间短、用于各种失眠症的治疗。三、其他类吡咯酮类衍生物。具一个手性碳，右旋体艾司佐匹克隆活性高，使用剂量小，可减少不良反应，现已上市。具酯键，可显异羟肟酸铁鉴别反应。本品起效迅速，可提高睡眠质量，用于各种原因引起的失眠症，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。代谢产物可从唾液中排泄，易产生苦味的副作用。佐匹克隆第二节抗癫痫药学习目标苯妥英钠的化学结构、理化性质和临床用途。卡马西平、丙戊酸钠的结构特征、理化性质和作用特点。抗癫痫药物分类。掌握熟悉了解癫痫病大脑功能失调综合症。由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散，表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。按发作时的表现分为全身性发作、部分性发作和非典型发作。抗癫痫药简介1853年溴剂治疗癫痫取得了一些效果。1912年巴比妥类药物发明并应用于癫痫。1937年苯妥英钠的发现，使得癫痫的药物治疗有了很大的进展。1960年氯氮卓的应用，进一步扩大了抗癫痫药的种类。60年代以后以卡马西平、丙戊酸钠为代表的第二代抗癫痫药被发现并应用到临床。90年代以后第三代药物加巴喷丁、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等应用于临床。目前抗癫痫药物主要还是抗惊厥药，用来预防和控制癫痫的发作，而并非癫痫的病因治疗。常用抗癫痫药分类巴比妥及其衍生物苯二氮卓类乙内酰脲类二苯并氮卓类脂肪酸类GABA类似物氨基磺酸酯类苯基三嗪类常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠1.化学名5，5二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（1）碱性：苯妥英（pKa为8.3，H2CO3为3.9、6.35）因存在烯醇互变而具有弱酸性。钠盐则显强碱性，水溶液与空气中CO2会析出苯妥英沉淀。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（2）水解性：具酰脲结构，性质不稳定，尤其在碱性溶液中加热可水解开环，生成α-氨基二苯基乙酸和氨。应临用时配制。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（3）与金属离子成盐反应水溶液加HgCl2试液，生成白色沉淀，在过量氨水中不溶（巴比妥类药物溶）。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（3）与金属离子成盐反应与吡啶-硫酸铜试液作用，生成蓝色络合物。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠3.体内代谢主要被肝微粒体酶代谢，代谢产物无活性的5-（4-羟苯基）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合后排出体外。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠3.体内代谢具有“饱和代谢动力学”的特点：用量过大或短时间内反复用药，可使代谢酶饱和，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，导致药物中毒。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠4.

临床用途治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药；用于控制癫痫的持续状态；用于治疗三叉神经痛、洋地黄引起的心律失常。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平1.化学名5H-苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平2.理化性质（1）吸水性：本品在干燥条件和室温下较稳定。片剂在潮湿环境下可生成二水合物，导致表面硬化，溶解和吸收困难，药效下降。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平2.理化性质（2）自动氧化反应：长时间光照可变色，形成二聚体和10，11-环氧化物，故需密闭避光保存。（3）鉴别反应—加硝酸，置水浴上加热，即显橙红色。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平3.体内代谢在肝脏代谢为10，11位环氧化物，也具有抗癫痫活性。诱导肝药酶，联合用药须注意。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平4.临床用途本品为广谱抗癫痫药物，为精神运动性发作首选药，对大发作和混合型癫痫也有效。还可用于治疗外周神经痛。常用抗癫痫药分类三、脂肪酸类丙戊酸钠化学名为2－丙基戊酸钠，是具有脂肪酸结构的广谱抗癫痫药物。理化性质较稳定。作用机制是通过抑制GABA转氨酶，增加脑内抑制性神经递质GABA的浓度来达到抗癫痫作用。不良反应较少，但须注意肝毒性，可能与其体内代谢产物4-烯丙戊酸有关。常用抗癫痫药分类四、其他类类型药物化学结构作用特点及用途GABA类似物加巴喷丁可增加脑内GABA含量，用于治疗全身强直-阵发性癫痫及癫痫小发作氨基磺酸酯类托吡酯广谱抗癫痫药物苯基三嗪类拉莫三嗪电压门控钠通道阻滞药，用于治疗部分性发作及全身强直-阵发性癫痫第三节抗精神失常药学习目标盐酸氯丙嗪的化学结构、理化性质和临床用途。抗精神失常药的分类、结构特征和作用特点；盐酸氟西汀、盐酸丙米嗪的结构特征、理化性质和作用特点。非典型抗精神病药和抗抑郁药的发展。掌握熟悉了解抗精神失常药是用于治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应证，可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药。抗精神失常药简介一、抗精神病药精神分裂症以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。临床症状Ⅰ型Ⅱ型以幻觉、妄想、思维紊乱等阳性症状为主。以情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏等阴性症状为主。抗精神病药又称为强安定药、神经阻滞药，是在不影响患者智力和意识的情况下，能有效控制患者兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪1.化学名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪2.理化性质（1）弱碱性：含叔氮原子，显弱碱性，可与盐酸等强酸成盐，产物易溶于水。（2）还原性：具有吩噻嗪环，电子云密度高，易被氧化。空气或日光中放置，逐渐变为红色。水溶液遇氧化剂HNO3、H2O2时被氧化成自由基或醌式结构而显红色，可用于鉴别。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪2.理化性质（3）光化毒反应注射液在日光作用下变质，pH值下降，颜色变深。部分病人用药后，在日光照射下可发生严重的过敏反应。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪3.作用机制氯丙嗪为多巴胺阻断剂。氯丙嗪的优势构象为顺势构象，和多巴胺的构象能部分重叠。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪3.作用机制氯丙嗪为多巴胺阻断剂。氯丙嗪的优势构象为顺势构象，和多巴胺的构象能部分重叠。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪4.临床用途多方面的药理作用，安定作用较强，主要用于治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。不良反应较多，锥体外系反应常见。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪5.构效关系一、抗精神病药（二）噻吨类（硫杂蒽类）常用噻吨类药物及作用特点药物名称R1R2作用特点氯普噻吨-N(CH3)2-Cl抗精神病作用比氯丙嗪弱，镇静作用较强，对精神分裂症和神经官能症疗效较好珠氯噻醇-Cl抗精神病作用于氯丙嗪相似，镇静作用强氟哌噻吨-CF3具有较强抗精神病作用，活性强于珠氯噻醇，还具有抗焦虑和抗抑郁作用一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇1.化学名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇2.理化性质在室温避光条件下较稳定。自然光照射后，颜色变深；在105℃干燥时，发生部分降解。与强氧化剂如三氧化铬的饱和硫酸溶液，微热，即可产生HF，能腐蚀玻璃表面，造成硫酸溶液流动不滑畅而类似于油垢，不能再均匀涂于管壁。一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇3.临床用途作用较氯丙嗪强30倍，主要用于治疗精神分裂症的阳性症状、躁狂症；毒性较氯丙嗪小，但锥体外系副作用较常见。一、抗精神病药（四）苯甲酰胺类舒必利对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症，镇吐作用较氯丙嗪强100倍。选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体。几乎没有镇静催眠作用，也没有嗜睡、乏力等不良反应，锥体外系反应较少。一、抗精神病药（五）其他类可缓解、治疗阳性(Ⅰ型精神分裂症)症状，但部分患者的阳性症状也不能有效缓解；阴性症状一般疗效不佳，病情甚至加重；常会出现锥体外系反应；有些药物尚有阻断其他受体的作用；不良反应较低，患者的依从性差。吩噻嗪类、丁酰苯类、噻吨类和苯酰胺类阻断多巴胺D2受体，为典型抗精神病药特点作用机制一、抗精神病药（五）其他类非经典抗精神病药物为了克服以上经典药物的缺点和存在的问题，人们把改造精神病药物的兴趣转移到研制多种受体的拮抗剂上。如某种药物既能拮抗DA2受体，又能拮抗5-HT2受体，则可通过多种受体系统的平衡作用，有助于保持抗精神病作用，同时降低EPS等不良反应的发生率。一、抗精神病药（五）其他类非经典抗精神病药物一、抗精神病药非经典抗精神病药物氯氮平化学名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][l,4]二氮卓，又名氯扎平。能拮抗5-HT、多巴胺、胆碱能等多种受体，对5-HT受体的作用远远超过与多巴胺受体的作用程度。对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其适于难治疗的精神分裂症。锥体外系副作用低，严重的副作用是粒细胞减少症。二、抗抑郁药抑郁症情感活动发生障碍的精神失常。表现为情感活动过分低落，有强烈的悲伤和失望情绪，寡言少语，常有很强自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。抑郁症已成为世界第四大疾患，已成为一个全球性的严重社会问题。二、抗抑郁药抑郁症的发病机制抑郁症可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）NE5-HT二、抗抑郁药抗抑郁药分类作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAS）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪吩噻嗪类分子中的硫原子被-CH2－CH2-取代，即得二苯并氮卓类抗抑郁药丙米嗪。二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪受噻吨类药物发现过程的启发，将丙米嗪中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连后，得到阿米替林。阿米替林多塞平氯米帕明二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂盐酸丙米嗪化学名为N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐。卓环侧链叔胺氮原子显弱碱性，常与盐酸成盐。固体及水溶液在通常情况下稳定；加硝酸显深蓝色，用于鉴别。肝脏代谢，大部分生成活性代谢物N-去甲基化的地昔帕明。因具有兴奋作用，适用于治疗迟钝型抑郁症，不宜用于激越型或焦虑性抑郁症。二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂三环类抗抑郁药的缺点不是对所有抑郁症有效，有效率仅为60％～80％。起效慢，约需3～5周，副作用则快于药效。环类抗抑郁药还可作用于其他受体，如拮抗组胺受体产生镇三静、嗜睡、增重等，拮抗胆碱受体作用产生阿托品样症状，阻断α1受体产生体位性低血压和反射性心动过速等。某些三环类抗抑郁药可导致QRS或QT间期延长，过量使用有致死的危险性，因此限制了其在临床应用。二、抗抑郁药（二）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂盐酸氟西汀舍曲林帕罗西汀西酞普兰结构差异较大，似无共同结构，尚未见该类药物构效关系研究。但作用机制相似。不良反应相对较少。二、抗抑郁药（二）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂盐酸氟西汀1.化学名N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐，又名百忧解。2.理化性质具仲胺氮原子，显弱碱性，临床常与盐酸成盐。有一个手性碳，S-(-)异构体活性较强，安全性更高，临床使用消旋体。二、抗抑郁药（二）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂盐酸氟西汀3.体内代谢在肝脏代谢为N-去甲氟西汀，与氟西汀药效相同，且半衰期更长，会产生药物积蓄及排泄缓慢的现象，因此肝肾功能不全患者需要注意用药安全。二、抗抑郁药（二）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂盐酸氟西汀4.临床用途通过抑制突触后膜对5-羟色胺的重摄取，提高突触间隙中5-羟色胺的浓度，用于治疗各类抑郁症、强迫症、神经性贪食症等。与三环类抗抑郁药相比，疗效相同，但由于对5-羟色胺神经选择性高，阿托品样的副作用和心脏毒性较低。谢谢聆听