镇痛药第五节讲解

镇痛药第五节第二章中枢神经系统药物重点难点重点：1.吗啡药理特点、适应证及不良反应。2.哌替啶药理特点、适应证及不良反应。3.美沙酮药理特点、适应证及不良反应。难点：吗啡、哌替啶、美沙酮化学稳定性及鉴别。吗啡、哌替啶、美沙酮药理特点及不良反应。第五节镇痛药1.阿片生物碱类

2.人工合成内容提要第五节镇痛药结构特点吗啡（稳定性及鉴别、药理特点及不良反应）结构特点哌替啶、美沙酮（稳定性及鉴别、药理特点及不良反应）疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化疼痛的意义：是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据；是临床许多疾病的常见症状：疼痛剧烈疼痛：使病人感觉痛苦。危及生命：血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克。第五节镇痛药疼痛第五节镇痛药伤害性刺激游离神经末梢（感受器）神经冲动疼痛中枢（丘脑、大脑皮质，etc.）产生疼痛感觉、反应疼痛传入神经传出神经疼痛的分类剧痛中枢性镇痛药钝痛解热、镇痛、抗炎药镇痛药的概念及分类第五节镇痛药【概念】镇痛药是一类作用于中枢神经系统（CNS），选择性地消除或缓解疼痛的药物，不影响意识和其他感觉（触、视、听觉）的药物。同时可减轻疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑和不安。【分类】

阿片生物碱类镇痛药：如吗啡、可待因、罂粟碱等；

人工合成镇痛药：如哌替啶、安那度、芬太尼、

美沙酮、镇痛新等；其他类镇痛药：如曲马朵、布桂嗪、罗通定。镇痛作用强大，但反复应用易成瘾；故又称为麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。阿片生物碱类镇痛药第五节镇痛药【发展简史】最早使用的镇痛药来自罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片(Opium)；1806年德国药师Sertuner提纯出吗啡(Morphine)；从opium又提取出甲基吗啡（可待因）、罂粟碱；1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成，现成为当今世界最主要的非法滥用药品；阿片生物碱类镇痛药第五节镇痛药吗啡第五节镇痛药

盐酸吗啡化学名17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物。本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭，遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇略溶，在氯仿或乙醚几乎不溶。吗啡第五节镇痛药【化学稳定性】水溶液在pH3～5时最稳定，但在中性或碱性中酚羟基易氧化生成毒性较大的双吗啡（伪吗啡）。光、热和重金属离子等因素可加速氧化。制剂和贮存时注意避光密闭，加入抗氧剂、金属离子络合剂EDTA-2Na，调节pH5.6～6.0和控制灭菌温度等。吗啡与盐酸、硫酸或磷酸共热，经脱水及分子重排可生成阿朴吗啡。阿朴吗啡常用于催吐。吗啡第五节镇痛药【鉴别反应】含酚羟基其水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色。含苯环与甲醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）。本品与钼硫酸试液反应显紫色，继变成蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）。吗啡第五节镇痛药【作用机制】1962年，邹刚发现吗啡作用部位在第三脑室周围灰质1973年，Snyder等提出并证实阿片受体1974年，受体分离，找到其拮抗药脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等受体镇痛呼吸抑制精神情绪瞳孔缩小

＋＋＋＋欣快,镇静,成瘾＋

＋＋＋欣快,镇静,成瘾－

＋＋镇静＋

吗啡第五节镇痛药【作用机制】

吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。

含脑啡肽的神经元与疼痛含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。吗啡第五节镇痛药【体内过程】口服有明显首过效应，生物利用度低，常注射给药；仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，可通过胎盘屏障进入胎儿体内；主要在肝脏代谢，10%成为去甲吗啡；大部分经肾排泄。吸收：分布：代谢：排泄：吗啡第五节镇痛药【药理作用】中枢神经系统

镇痛：强大，对各种疼痛有效脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管

镇静：消除紧张/恐惧/焦虑边缘系统、蓝斑核

镇咳：抑制咳嗽反射/孤束核阿片受体

呼吸抑制

兴奋作用抑制作用

三镇一抑制催吐：延脑催吐化学感受区CTZ缩瞳：中脑盖前核

(中毒指标：针尖样瞳孔)吗啡第五节镇痛药【药理作用】外周作用心血管系统作用直立性低血压①扩张容量血管及阻力血管；②促进组胺释放。颅内压增高

因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致脑血管扩张。吗啡第五节镇痛药【药理作用】外周作用内脏平滑肌作用兴奋胃肠道平滑肌和括约肌肠管张力，胃肠蠕动便秘；兴奋胆囊括约肌胆囊压力胆绞痛兴奋膀胱括约肌尿潴留大剂量兴奋支气管平滑肌诱发/加重哮喘对抗催产素，抑制子宫收缩力，延缓产程吗啡第五节镇痛药【临床应用】镇痛：严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛心源性哮喘：左心衰竭突发性的急性肺水肿而致的呼吸困难，iv吗啡机制：①扩血管，降低外周阻力②镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗③抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用止泻：急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药（抗胆碱药）合用心梗引起的疼痛，血压不低可使用肺部疾患致肺源性哮喘能否用吗啡？为什么？吗啡第五节镇痛药【不良反应】治疗量下，常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；耐受性及成瘾性：连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。急性中毒：大剂量时可出现血压下降、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：可注射吗啡受体拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。【禁忌症】支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等吗啡的半合成衍生物第五节镇痛药

吗啡的半合成衍生物类别药物名称结构特点药理特点激动药可待因3位为甲氧基镇痛稍弱，镇咳作用强，乙基吗啡3位为乙氧基主要用作镇咳药氢吗啡酮7，8位双键还原，6位羟基氧化为酮作用为吗啡的3～5倍二氢埃托菲6，14位为亚乙基镇痛作用为吗啡的数百倍部分激动药丁丙诺啡6，14-亚乙基，17-环丙甲基，7Α（S）-1-羟基-1，2，20-三甲基丙基用于中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉和戒断治疗拮抗药纳洛酮17位氮原子上的甲基被烯丙基取代阿片受体拮抗药，用于阿片类药物中毒的解毒药和戒毒药阿片受体拮抗剂第五节镇痛药【纳洛酮】本身无明显药理效应及毒性拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体亲合力>吗啡和脑啡肽用于：解救吗啡中毒0.4～0.8mg

药理工具药纳曲酮naltrexone人工合成镇痛药第五节镇痛药吗啡的半合成衍生物在不同程度上仍具有吗啡样副作用，并且需以吗啡为原料，植物来源收到限制。据此，对吗啡结构中的分子换进行去除或开环简化，得到一些新的镇痛药，按化学结构可分为吗啡喃类、苯并吗喃类、哌啶类和氨基酮类等。喷他佐辛第五节镇痛药又名镇痛新，阿片受体的部分激动药，激动κ、σ受体，拮抗μ受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。盐酸哌替啶

化学名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。

本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在氯仿中溶解，在乙醇中几乎不溶。易吸潮，遇光易变质。第五节镇痛药哌替啶哌替啶第五节镇痛药【化学稳定性】本品水溶液呈酸性。具有酯的性质，易水解，pH4.0时最稳定，可短时间煮沸灭菌，不被破坏。【药物鉴别】本品与甲醛-硫酸试液反应呈橙红色；与苦味酸作用，生成不溶性的苦味酸盐沉淀。哌替啶第五节镇痛药【药理作用】药理作用与吗啡相似且弱镇痛、镇静

可激动中枢阿片受体产生镇痛、镇静作用，镇痛作用约为吗啡的1/10。抑制呼吸

能抑制呼吸，但较吗啡弱。心血管系统

治疗量能扩张血管，可引起直立性低血压；也可扩张脑血管致颅内压增高。兴奋内脏平滑肌

对胃肠平滑肌的作用与吗啡相似，但较吗啡弱，持续时间短，不引起便秘，亦无止泻作用。治疗量对支气管平滑肌无影响。不对抗催产素对子宫的兴奋作用，不延长产程。哌替啶第五节镇痛药【临床应用】镇痛替代吗啡，成瘾性较吗啡轻且慢。适用于各种锐痛，

可用于分娩止痛，但临产前2～4小时禁用。心源性哮喘

可替代吗啡用于心源性哮喘，机制同吗啡。麻醉前给药

改善患者术前紧张、焦虑、恐惧等情绪，减少麻醉

药的用量和缩短诱导期。人工冬眠

与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。哌替啶第五节镇痛药【不良反应】不良反应与吗啡相似，如眩晕、恶心、呕吐、口干、出汗、心悸、直立性低血压。连续用药可致成瘾性。剂量过大可致呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥等。中毒解救时除用阿片受体拮抗药外，可配合应用抗惊厥药，如地西泮等。美沙酮第五节镇痛药盐酸美沙酮化学名4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。白色结晶或结晶性粉末。无臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解。不溶于乙醚和甘油。l％水溶液pH为4.5～6.5。【化学稳定性】本品水溶液经光照引发分解反应，溶液变成棕色，旋光度降低，因此应避光保存。【药物鉴别】本品能与常见的生物碱试剂作用，如与苦味酸作用产生沉淀，与甲基橙试剂产生黄色沉淀。C*美沙酮第五节镇痛药【药理作用及适应症】作用与吗啡相似，镇痛作用与吗啡相当，主要是阿片μ受体激动药，临床可用于镇痛；镇静作用弱，耐受性与成瘾性发