MDT-曲妥珠单抗在围手术期胃癌中的问题探讨

曲妥珠单抗胃癌治疗的问题探讨

北京2015.8.8声明本幻灯片仅以学术交流为目的，专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的适应症为:1转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。2转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。3乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。

2013中国癌症登记发病率及死亡率问题讨论初始不可切GC转化和潜在可切GC围手术期曲妥珠单抗应用的价值手术切除不完全患者的术后治疗选择R2和R1切除淋巴结清扫个数与患者预后IIIc期HER2+胃癌，R0/D2切除术后的治疗选择曲妥珠单抗对胃癌循环肿瘤细胞HER2表达的影响辅助治疗的探索曲妥珠单抗

在初始不可切转化治疗及潜在可切除胃癌围手术期治疗的价值

第一部分：不同的分期，同一个追求转化与围手术期治疗的目的缩瘤率（ORR），手术转化率最大可能达到R0切除客观指标：pCR长期生存指标：DFS和OS2002－2004年上海市胃癌发病与诊断分期情况(UICCTNM第6版)N=7342III&IV期胃癌约占62%HER2+患者，围手术期治疗单纯化疗是否足够？在217例术前活检标本中，ECF疗效按HER2状态分层ECF+手术更好单纯手术更好415/503

获得组织标本HER2+:10.9%在HER+的患者中，ECF围手术期曲妥珠单抗？曲妥珠单抗围手术期及转化数据汇总研究发表时间治疗线N患者分期曲妥珠治疗时间主要研究方案转化率R0切除率pCRORRPFS/DFS(月)OS（月）NEOHX2015ASCO-GI围手术期36可切除（T1/2N+M0或T3-4NXM0)3+3+12H单药H-XELOX78%8.3%39%2年DFS：60%HER-FLOT2014ASCO围手术期58可切除（uT2-4和/或N+,M0）4+4+9H单药H-FLOT

93%23%

？

转化治疗2014ESMO1线转化治疗100转移性GC（包括远处淋巴结转移N3）,HER2-化疗4(2-12)DCS33%85%81.4%未转化：15.7；转化：80.316同上，HER2+6（3-6）DCS-H56.30%100%100%14.1未转化：18.6；转化：NR三药研究2014ASCO-GI1线11mGC至PDDOX-H

82%8.713.2术前曲妥珠单抗治疗具有高缩瘤率和R0切除率；对转移性患者，手术转化率达56%；曲妥珠单抗+三药化疗:更高的ORR术前治疗的获益转化治疗和围手术期治疗的生存获益？转化与未转化人群的生存获益差别HER2-

组：未行转化手术mOS:15.7月进行转化手术mOS:80.3月HER2+组：未行转化手术mOS:18.6月进行转化手术mOS:未达到Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,

#656围手术期：NEOHX研究，DFS-2年：60%；一线转化研究：曲妥珠单抗+化疗围手术期治疗具有较高的DFS一线转化成功患者可显著延长OS2014ESMO转移性胃癌转化治疗策略：根据HER2状态选择多西他赛/顺铂/S-1(DCS)或DCS-曲妥珠单抗(DCS-T)方案回顾性研究，初始不可切胃癌，n=116根据HER2状态选择方案：DCS(100)或DCS-T(16)62%远处淋巴结转移，30%伴实质脏器转移，52%有两个以上不可切因素DCS组(n=100)一线治疗RR:81.4%(RECIST)CPT-11二线治疗

n=28n=7n=54转化率35％（35/100）手术转化率33％（33/100）2例患者拒绝手术DCS-T组(n=16)一线治疗转化率62.5％（10/16）手术转化率56.3％（9/16）1例患者未进行手术RR:100%(RECIST)数据截止时间：2014/03/01Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,

#656流程图（从转化治疗到手术）DCS(n=33)DCS-T(n=9)P值手术类型全胃切除术≥D228(85％)6(67％)NS远端胃切除术＋D24

(12％)2(22％)全胃切除术≥D2＋PHx1(3％)1(11%)切缘情况R028(85％)9(100％)NSR15(15％)0病理学缓解（原发灶）1a91NS1b1012104343手术情况和病理学发现（接受转化手术人群）Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,

#656无主要合并症/无围手术期死亡讨论一：晚期HER2+患者，能否行曲妥珠单抗转化治疗？潜在可切HER2+患者，围手术期能否加用曲妥珠单抗？曲妥珠单抗转化/围手术期的化疗方案选择？三药？两药？第二部分：手术切除不完全患者的术后治疗选择？肿瘤切缘淋巴结清扫R1，R2切除后的治疗选择？R2切除术后治疗胃癌非根治性切除，有肿瘤残存患者（R1或R2切除），建议行术后同步放化疗；

胃癌诊疗规范（2011年版）NCCN胃癌指南（2014年版）讨论二R2切除后的常规治疗是否可认为是一线治疗？HER2阳性患者，能否行曲妥珠单抗治疗？原发肿瘤R0切除，但腹腔冲洗液阳性患者，术后治疗为姑息治疗?yesyesR1负性预后因子R1切除患者，81%术后病理确诊为淋巴结阳性；Songun：最重要的独立生存预测因子为T3+T4stage(RR=2.04,p<0.00l),N(+)(RR=4.02,p<0.00l),R1vs.R0(RR=2.28,p<0.001)及肿瘤分化(RR=1.33,p<0.04)JGastrointestSurg3(1):24-33,1999AnnSurgOncol20(8):2663-2668,2013EurJCancer32A(3):433-437,1996Kim:在

5个淋巴结阳性的患者中，R1切除为生存预测因子；Bickenbach：R1在

3个淋巴结阳性或T1/T2的患者中为独立生存预测因子；R1术后治疗推荐NCCN胃癌指南（2012中国版/2014年版）讨论三除了从镜下切缘判断外，临床是否有其他因素判断患者为R1切除？临床方面：术中肿瘤邻近脏器侵犯的程度？

切缘距离？

讨论四R1切除的HER2阳性患者，曲妥珠单抗应用？淋巴结清扫不足患者的治疗选择？美国淋巴结清扫数目与年代的关系淋巴结清扫数＞15个的患者比例

1998：21%

2011：36%2014ASCOGeneralPosterSession,Ab4012.指南推荐应清扫至少15个淋巴结。2014ASCOGeneralPosterSession,Ab4012.胃癌清扫淋巴结数量与生存的关系美国国立癌症数据库中1998-2011年间61,950名接受胃癌切除术的患者中位淋巴结清扫数：11（0-90+）；65.7%的患者淋巴结清扫数＜15个；44.6%的患者淋巴结清扫不足10个。讨论五中国临床淋巴结清扫程度的现状？在R1切除术后或淋巴结清扫不足的HER2阳性患者中，曲妥珠单抗是否有应用价值？第三部分：未纳入实验的人群IIIc期患者R0/D2术后治疗选择术后辅助治疗可延长根治性切除患者的RFS和OSNSAS-GC：pT2N1-2，D2ACTS-GC:II-IIIA/IIIB，R0/D2CLASSIC:II-IIIA/IIIB，R0/D2IIIC？胃癌循环肿瘤细胞手术切除组CTC阳性：16/148平均：3.5/7.5ml手术切除组CTC阳性：16/148平均：3.5/7.5ml未手术切除组CTC阳性：62/103平均：109.3个/7.5mlYoshikazuUenosono

,etal.Cancer2013;119:3984-91HER2+胃癌，R0/D2术后单纯化疗是否足够？ClinCancerRes;18(21);5992–6000.在HER+的患者中，单纯辅助化疗OS获益无统计学差异从INT-0116研究看HER2+胃癌术后辅助治疗方案MichaelAlexanderGordonetal,2012,PosterDiscussionSession,#4010在HER2-人群，术后加用放化疗显著延长生存（

DFS：p<0.001；OS：p=0.003）在HER2+人群，术后加用放化疗无生存获益（

DFS：p=0.87；OS：p=0.55）HER2+胃癌术后，加用曲妥珠单抗是否获益？NEOHX研究:

XELOX-T围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌术后R0/R1患者接受XELOX+H的比例：83%中位随访24.1个月，18个月DFS率71%(95%CI:53-83%)，2年DFS60%;mDFS,mOS未达到2015ASCO-GIposter可切除的GC/EGJ腺癌HER2+*T1-2N+M0或T3-4NxM0N=36XELOX-T3个周期手术R0或R1切除患者:XELOX-T3个周期曲妥珠单抗12个周期AGC患者CTC的HER2表达及对曲妥珠单抗治疗的反应

YilinLi,LinShenetal.Oncotarget,Vol.5,No.16HER2CTC+率：40%2周期曲妥珠单抗治疗后CTCHER2+表达显著下降研究中的辅助治疗试验SafetyandtolerabilityofXelox-TrastuzumabcombinationandchemoradiotherapyinadjuvantsettinginoperatedHER2+patientswithGCorGEJadenocarcinoma:phaseIIstudy(TOXAG)Trastuzumab+XeloxforHER2+stageIIIGCafterD2gastrectomy:prospectiveobservationalstudy.(CGOG20130101005)明确的人群与靶点：HER2从他莫昔芬等内分泌药物中得到启示从晚期BC疗效及安全性得到信心明确的作用机制与有效人群：BRCA突变与晚期III期试验一同开发辅助适应症

Sonnenblick,A.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.12,27–41(2015)