001肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志

肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志英浙江大学医学院附属第二医院神经内科，神经病学研究中心疾病发展史Wilson病（1912年）ATP7B基因克隆（1993年）Dr.Wilson最早对肝豆状核

Bull、Tanzi、Yamaguchi变性进行详细、确切的报

等三个小组同时鉴定出WD道,并将此病命名为Wilson的致病基因为ATP7B，定位病（WD）于13q14.3，21个外显子铜代谢疾病(1948年)驱铜治疗（1955年）Dr.Cummings发现铜排出障

Dr.Walshe报道口服高效铜碍及其在肝脏等脏器的沉

螯合剂青霉胺治疗WD，开积是WD的病理生理基础创了驱铜治疗的历史疾病概貌发病率：欧美：1/30000-100000韩国：1/3000香港：1/5400常染色体隐性遗传病大陆：0.6-1/10000本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植

(家庭灾难)肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于传染科、消化内科、肝胆外科、儿科锥体外系症状(运动障碍，姿势异常)就诊于神经科精神症状(躁狂和抑郁)就诊于精神科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现，就诊于儿科、肾内科累及骨关节，X或O型腿就诊于骨科发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊实验室检查

铜代谢相关的生化检查血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，患者＜140mg/L，＜80mg/L强烈提示WD24小时尿铜：正常＜100μ

g，患者≥100μ

g，儿童患者

≥40μ

g应引起重视

肝铜量：肝穿刺有创，建议取消青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消血常规

：血小板、白细胞或/和红细胞减少尿常规

：镜下血尿、微量蛋白尿辅助检查

肝脏检查肝功能：可能异常B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情进展，监测药物治疗效果

角膜K-F环：随治疗过程可逐渐变淡需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜K-F环阴性者不能除外WD诊断辅助检查

脑影像学检查(MRI):壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑T1低信号但T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1和T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治疗效果的监测。临床诊断标准

临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊单基因病，致病基因ATP7B123456789101112131415161718192021Cu1Cu2Cu3Cu4Cu5Cu6Tm1Tm3Tm2Tm4TdTm5ChPhTm6ATPTm7hingeATP7B定位于13q14.3,有21个

外

显

子

，

cDNA全

长4395bp，编码一种P型铜转运ATP酶，在人体的肝脏、大脑等处高表达诊

断

临床症状血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg确切的角膜K-F环阳性可确诊为WD

临床症状两条染色体都检出ATP7B基因突变可确诊为WD基因检测注意事项

我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热点，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突变的60-70％左右。对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序列的突变筛查。对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基因突变检测对诊断具有指导意义。最新ACMG指南Richards,S,etal.GenetMed,2015,17(5):405-424.十年收集(2004-2015)10年收集632个WD家系

+503个对照肝豆状核变性筛查ATP7B基因突变共发现173种变异161种非同义变异12种同义变异58种新变异103种已知变异DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)基因变异分类根据ACMG指南对161个基因变异进行分类可能良性可能致病7486181意义未明确致病变异良性其中14个致病突变最为常见DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)我国WD患者的ATP7B基因突变图谱DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)632例WD患者ATP7B基因筛查结果MutationDomainaffectedNumberofpatientsAllelicClassificationFrequenciesWW270419482529530541543544548545547551553556WM23512486MM64261p.R778LTM40.3190.1550.0770.0380.0350.0260.0240.0220.0210.0210.0210.0170.0160.011Pathogenicp.P992LTM6/PhTM5Pathogenicp.T935Mp.A874Vp.I1148Tp.Q511Xp.G943Dp.N1270Sp.R778Qp.R919Gp.V1216Mp.V176SfsX28c.1708-1g>cp.V1106IPathogenicTd/TM5ATPloopCu5373LikelypathogenicLikelypathogenicPathogenic381262TM5251PathogenicATPhingeTM4250Pathogenic183PathogenicTd/TM5ATPbindCu2240Pathogenic202LikelypathogenicPathogenic171Cu6142PathogenicATPloop130Pathogenic

569例(90%)>=2个突变,58例(9.8%)=1个突变5例(0.8%)=0个突变78%基因确诊的WD患者携带突变R778L,P992L及T935MDongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)6例WD患者同时携带3个致病突变DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)诊断要点12345、神经和/或精神症状;、肝病史或肝脏症状；、血清铜蓝蛋白<200mg/L，24小时尿铜＞100μ

g、角膜K-F环阳性；、ATP7B基因检测发现复合杂合突变或纯合突变。符合(1或2)+[(3+4)或5]时均可确诊WD,符合(3+4)或5时可考虑症状前个体。符合前4条中任何2条,诊断为“可能WD”,需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测,以明确诊断。注意事项1、对于任何年龄起病的肢体震颤、肌张力障碍等锥体外系症状以及精神症状患者，或原因不明的肝病、肝硬化、暴发性肝衰竭患者均应考虑WD。2、对疑诊脑型WD的患者应做脑MRI检查；3、对自身免疫性肝炎患儿、典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成人、必须进行WD的相关检查。鉴别诊断

肝脏疾病其它锥体外系疾病肾脏疾病其它原因引起的精神异常骨关节疾病，X型腿、O型腿、关节酸痛治疗总原则

早期治疗，终生监测终生治疗，除非做了成功的肝移植手术选择合适的治疗方案和个体化给药（个体化）脑型WD治疗前应先做神经症状评估和脑MRI检查症前患者以及治疗有效患者的维持疗法，可用络合剂或锌剂药物治疗的监测：肝肾功能、血尿常规、24小时尿铜，前3个月每月复查1次，病情稳定后3个月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。

肝脾B超3-6个月检查1次，如果多次检查正常，1年复查1次即可。低铜饮食

一旦怀疑罹患WD即应开始低铜饮食低铜饮食应做到：12345、避免进食含铜量高的食物：内脏，贝壳类，豆类，鸭鹅肉等、尽量少食含铜量较高的食物：菇菌类，牛羊肉，麦子玉米等、适宜饮食含铜量较低的食物：鸡、猪肉，鱼，浅色蔬菜等、建议高氨基酸或高蛋白饮食：牛奶，蛋白等、勿用铜制的食具及用具。

低铜饮食联合锌剂单药治疗症状前个体可以有效控制铜蓄积对靶器官的损害。排铜或阻止铜吸收药物治疗策略

WD药物治疗策略的核心是促进铜的排出和减少铜的摄入D-青霉胺

疗效一定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主要的治疗药物

青霉素皮试阴性才可服用空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂需从小剂量开始，逐渐加量，每1～2周评估患者的神经症状，一旦出现神经症状加重，即停用注意补充维生素B6

WD孕妇在整个怀孕期建议减量，做好停用疗效观察和减量指标

每2-4周检测24小时尿铜多次测定24小时尿铜量均为200-500μ

g左右，且症状稳定，表示用量足够，可逐渐减量至维持量。不良反应

早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种自身免疫疾病和血液病等过敏反应（高热、皮疹）多在用药后几天发生，应即停药。过敏轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从小剂量开始，逐渐加量，同时口服小剂量强的松

约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重，其中约半数患者其加重的神经症状不可逆。因此对具有严重神经症状和/或某些类型神经症状患者，如构音障碍，肌张力增高者，慎用青霉胺，尤其是肢体僵硬、痉挛或变形的患者最好不用D-青霉胺。锌制剂

疗效确切、副作用少目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一

症状前个体儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者妊娠患者：对胎儿无致畸作用不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗

锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不宜首选。锌制剂

种类：葡萄糖酸锌、硫酸锌、醋酸锌、甘草锌剂量：成人150mg/d(以锌元素计)，3次服；5岁以下50mg/d，2次服；5～15岁75mg/d，3次服。

餐后1小时服药：避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含多量植物酸的食物单用锌剂治疗WD，24小时尿铜量＜125μ

g提示治疗量已满意对症治疗

震颤静止性且幅度较小的震颤：安坦，1mg，bid开始，渐加至2～4mg，tid；改善不明显时，加用美多巴等姿势性震颤且粗大震颤：氯硝西泮，0.5mgqd或bid，逐渐加量，不超过2mgtid

肌张力障碍轻者：苯海索（安坦），美多巴，吡贝地尔（泰舒达）扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等

局部注射A型肉毒毒素对症治疗

舞蹈样动作和手足徐动症：肌张力增高者：氯硝西泮无明显肌张力增高者：小剂量氟哌啶醇合用安坦

精神症状：兴奋者：奋乃静合用安坦合并严重肌张力增高者：氯氮平或奥氮平淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药物对症治疗

肝脏损害：需长期护肝治疗，VitC白细胞和血小板减少：给予升白药；不能纠正时应减用或停用青霉胺，改用其他驱铜药物；如仍无效，可施行脾切除术

暴发性肝功能衰竭：血液透析，血浆置换，肝移植肝移植

适应证：

暴发性肝衰竭对络合剂无效的严重肝病者（肝硬化失代偿期）

需要注意的是，严重神经或精神症状并不是进行肝移植手术的指征，因患者的神经系统损害不可逆，肝移植不能改善其症状，甚至可能在术后出现神经系统症状恶化，因此该类患者不宜进行肝移植治疗。康复及心理治疗

经治疗后，多数WD患者症状减轻，病情稳定，可正常上学或就业。部分患者因肢体活动不够灵活、行走步态异常、语言障碍或情绪障碍等各种原因导致社会活动能力下降。应鼓励和帮助患者以乐观积极的态度主动参加各种活动和轻至中度的体力劳动。

学龄期儿童和青少年应正常上学，从而帮助患者恢复或部分恢复正常的社会功能。婚育

WD患者经治疗症状稳定后可正常结婚和生育。应告知患者其配偶须进行ATP7B基因突变筛查以除外携带者可能性。若配偶为携带者，则需进行产前基因检测。

女性WD患者在怀孕前应尽量将体内残余的铜排出体外并已达到理想状态，怀孕期间应继续用药，但D-青霉胺应减量，最好停用。若需行剖宫产，在妊娠最后6周到伤口完全愈合，D-青霉胺用量不能超过250mg/d。不推荐服用D-青霉胺的妇女哺乳。预后

WD未经治疗通常是致命的，患者常常死于严重的肝脏症状，部分患者死于严重的神经系统并发症经过恰当的驱铜治疗和肝移植治疗等，WD患者可获得与正常人一样的寿命。在疾病早期神经系统症状出现之前进行干预，大部分患者可正常工作和生活。总

结12、WD是少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚治疗效果差、掌握诊断标准，避免漏诊和误诊，当临床诊断有困难时，建议进行ATP7B基因突变筛查。34、牢记治疗总原则及各种治疗适应症，建议个体化治疗、经过基因诊断确诊的症状前患者可以单用小剂量锌剂治疗，不建议使用排铜药物。5、肝移植术后患者仍应坚持低铜饮食，并口服小剂量锌剂。病例•患者，男性，14岁。13岁出现口齿不清；14岁出现写字困难，学习成绩下降，口齿不清更严重，并出现流涎，饮水呛咳，行走姿势异常。••既往史、个人史无特殊，否认家族史当地医院行颅脑MRI检查化验及辅助检查••••铜蓝蛋白角膜K-F环肝功能腹部B超第一种情况••••铜蓝蛋白：0.03g/L角膜K-F环：阳性肝功能：正常腹部B超：肝脏弥漫性病变第一种情况••••铜蓝蛋白：0.03g/L肝豆状核变性角膜K-F环：阳性肝功能：正常腹部B超：肝脏弥漫性病变第一种情况ATP7B：R778L纯合突变••••铜蓝蛋白：0.03g/L肝豆状核变性角膜K-F环：阳性肝功能：正常腹部B超：肝脏弥漫性病变第二种情况••••铜蓝蛋白：0.18g/L(参考值：0.2-0.45g/L)角膜K-F环：可疑阳性肝功能：

失代偿腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水第二种情况••••铜蓝蛋白：0.18g/L(参考值：0.2-0.45g/L)肝角膜K-F环：可疑阳性豆状核变性？肝功能：

失代偿腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水第二种情况ATP7B：P992L纯合突变••••铜蓝蛋白：0.18g/L(参考值：0.2-0.45g/L)肝角膜K-F环：可疑阳性豆状核变性肝功能：

失代偿腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水第三种情况••••铜蓝蛋白：0.13g/L(参考值：0.2-0.45g/L)角膜K-F环：阴性肝功能：ALT120U/L，AST80U/L腹部B超：肝实质回声增强，脾大第三种情况••••铜蓝蛋白：0.13g/L(参考值：0.2-0.45g/L)肝角膜K-F环：阴性豆状核变性肝功能：ALT120U/L，AST80U/L腹部B超：肝实质回声增强，脾大？第三种情况ATP7B：R778L杂合突变••••铜蓝蛋白：0.13g/L(参考值：0.2-0.45g/L)肝角膜K-F环：阴性豆状核变性肝功能：ALT120U/L，AST80U/L腹部B超：肝实质回声增强，脾大第一种情况治疗随访••患者确诊WD后，主诊医生积极排铜治疗，每天9片青霉胺，分3次口服。一个月后锥体外系症状进一步加重。转诊我科专病门诊，将青霉胺减至每天3片，并予对症处理，症状开始好转，3个月后流涎好转，半年后，进食正常，1年后讲话转清，行走姿势正常，但写字仍不利索。启

示••WD患者在急性肝损害等情况下血清CER可以正常WD患者有锥体外系症状且颅脑影像提示异常时，角膜K-F环几乎是阳性••近25%的携带者(如父母)血清铜蓝蛋白可降低，需要ATP7B基因突变筛查以助确诊R778L突变可致严重表型，锥体外系症状出现早，以肌张力障碍为主，青霉胺应小剂量开始渐增。感

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