ACS治疗-当实践与循证交汇课件

ACS治疗：当实践与循证交汇如何解读循证医学研究

李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海2000401ACS治疗_当实践与循证交汇传统医学/经验医学的治疗模式治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)治疗生化指标(如：血脂，血糖，血压)治疗症状(如：疼痛，发热)2ACS治疗_当实践与循证交汇循证医学的定义循证医学(evidence-basedmedicine):遵循证据的医学。“慎重、准确而明智地应用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。”3ACS治疗_当实践与循证交汇治疗选择预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风)治疗生化指标(血脂，血糖，血压)治疗症状(疼痛，发热)循证医学的治疗模式4ACS治疗_当实践与循证交汇经验医学(传统医学)与循证医学差异传统医学循证医学证据来源实验室研究临床试验收集证据不系统、不全面系统、全面评价证据不重视重视判效指标中间指标终点指标诊治依据基础研究最佳临床研究证据医疗模式疾病/医生为中心患者为中心5ACS治疗_当实践与循证交汇临床试验的重要性6ACS治疗_当实践与循证交汇从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区如何解读循证医学中的临床试验7ACS治疗_当实践与循证交汇传统医学药理学：交感神经β受体阻滞剂阻断交感神经，具有负性肌力作用。8例病人接受静脉心得安治疗4例有心梗史，用药后射血分数下降，舒张末期容积增加。因此不能用于心衰病人。ColtartJ,etal.BrHeartJ.1975;37:3578ACS治疗_当实践与循证交汇心力衰竭的病理生理学进展

40年代

60年代

80年代液体潴留泵功能障碍神经激素异常9ACS治疗_当实践与循证交汇慢性β肾上腺素能激活在衰竭心脏中的作用高血浆去甲肾上腺素β受体下调心脏功能低心肌细胞受损，心室重构心脏功能障碍心力衰竭10ACS治疗_当实践与循证交汇衰竭和非衰竭心脏β1和β2受体密度受体密度（fmol.mg)β1受体β2受体无衰竭衰竭020406080*

**P<0.05P=NS***11ACS治疗_当实践与循证交汇心衰患者血浆去甲肾上腺素水平与病死率的关系累计死亡率(%)月

NE>900pg/mlNE600-900

NE≤600pg/ml10080604020001224364860总体P<0.000112ACS治疗_当实践与循证交汇

交感神经系统长期激活的不良作用1.心肌细胞功能障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。13ACS治疗_当实践与循证交汇b1

受体a1

受体心室重构b2

受体交感神经激活比索洛尔美托洛尔心得安卡维地洛）14ACS治疗_当实践与循证交汇β阻滞剂的不同特点*

抗氧化作用,抗内皮素作用，抗增生作用

b1阻滞

b2阻滞

a1阻滞ISA

其它作用*

卡维地洛 +++ ++++++ -+++美多心安 +++ - - - -比索洛尔 +++ - - - -布新洛尔 +++ +++- ? -15ACS治疗_当实践与循证交汇卡维地洛(n=696)对照组(n=398)0501001502002503003504001.00.90.80.70.60.5降低死亡危险65%p<0.001Packeretal(1996)Lancet(1999)0200400 600 8001.0

0.8

0.6

0比索洛尔对照组p<0.0001生存率降低死亡危险34%TheMERIT-HFStudyGroup(1999)死亡率03691215182120151050对照组美托洛尔p=0.0062降低死亡危险34%USCarvedilolStudyCIBIS-IIMERIT-HF生存率用药时间（天）用药时间（天）用药时间（月）16ACS治疗_当实践与循证交汇布新洛尔治疗心力衰竭：BEST试验17ACS治疗_当实践与循证交汇从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区如何解读循证医学中的临床试验18ACS治疗_当实践与循证交汇

心衰加重者的％p=0.001地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF<35%NYHAII-III(地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.

地高辛对心衰发展的作用(1993年)NEnglJMed1993;329:1安慰剂n=93撤除地高辛地高辛n=853010020100802004060天RADIANCE试验19ACS治疗_当实践与循证交汇问题洋地黄中毒发生增加洋地黄是否会增高心肌梗死后心衰病人的死亡危险？对1000例心梗患者进行病例-对照研究，发现洋地黄是猝死的重要危险因素。（OR=9.59）。KambaraHetal.JCardiol.1995;25:5520ACS治疗_当实践与循证交汇DIG试验(1997年)6801例心脏收缩功能不全病人，被随机分配至地高辛组或安慰剂组。治疗37月后总病死率35%，两组间无显著差别。地高辛治疗组病人因心衰加重而死亡或住院者显著少于安慰剂组。NEnglJMed1997;336:525-3321ACS治疗_当实践与循证交汇

50403020100安慰剂n=3403地高辛n=3397480122436总病死率

%月p=0.8地高辛对心力衰竭患者死亡率的影响NEnglJMed1997;336:525-3322ACS治疗_当实践与循证交汇NEnglJMed1997;336:525-33地高辛对心力衰竭恶化所致死亡的影响23ACS治疗_当实践与循证交汇NEnglJMed1997;336:525-33地高辛对心力衰竭恶化所致死亡和住院的影响24ACS治疗_当实践与循证交汇

死亡/心肌梗死/脑卒中（硬终点）

心衰加重需住院（软终点）

运动能力（软终点）

生活质量（软终点）

神经激素变化（替代终点） 心室大小，LVEF的变化（替代终点）

症状（软终点）治疗目的：不同的终点25ACS治疗_当实践与循证交汇NEnglJMed1997;336:525-3326ACS治疗_当实践与循证交汇DIG试验亚组分析：

提出问题线索，不能得出可靠结论地高辛对病死率可能具有浓度相关的双向作用。地高辛治疗使女性病死率增高4.2%，而男性病死率无变化。原因：机遇？基线特征不平衡？以后者可能性较大。因为治疗一个月后的地高辛血浓度女性显著高于男性（由于女性地高辛剂量较大）。27ACS治疗_当实践与循证交汇从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区如何解读循证医学中的临床试验28ACS治疗_当实践与循证交汇CAST研究（心律失常抑制试验）1989年发表结果背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良。目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后。随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验。1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和安慰剂对照组（725例）。29ACS治疗_当实践与循证交汇CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038030ACS治疗_当实践与循证交汇

MortalityandcardiacarrestCASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial31ACS治疗_当实践与循证交汇CAST（心律失常抑制试验）结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常死亡率（4.5%)高于安慰剂对照组(1.2%)。（RR=3.6，95%CI1.7-8.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于安慰剂对照组(3.0%)。（RR=2.5，95%CI1.6-4.5)结论：英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常病人的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常。32ACS治疗_当实践与循证交汇替代终点的意义Circulation.2002;106:746-75133ACS治疗_当实践与循证交汇替代终点的意义Circulation.2002;106:746-75134ACS治疗_当实践与循证交汇使用“替代终点”的危险性

观察所得对治疗 替代指标 健康的危害英(氟)卡胺室性早搏↓ 猝死↑

正性肌力药物 改善血流动力学 病死率↑贝特类药物 胆固醇↓ 非冠心病死亡↑硝苯地平 血管造影损伤↓ 心梗↑

35ACS治疗_当实践与循证交汇从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看循证医学的变化将研究的结果用于具体病人避免陷入误区如何解读循证医学中的临床试验36ACS治疗_当实践与循证交汇ISIS-2:aspirinforacuteMI37ACS治疗_当实践与循证交汇ISIS-2:2x2“factorial”studyofivSKandoforalaspirininAMI(17,187patients)38ACS治疗_当实践与循证交汇CAST：急性卒中患者显著获益P值早期死亡率早期复发率CAST,Lancet1997;349;1641-49死亡/非致死性卒中发生率P=0.04P=0.01P=0.033.3%3.9%2.1%1.6%5.3%5.9%中国急性卒中试验，<48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/dVSPlacebo,×26days校正后的事件发生率%01234567阿司匹林安慰剂39ACS治疗_当实践与循证交汇40ACS治疗_当实践与循证交汇COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosinediphosphate)TXA2(thromboxaneA2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2阿司匹林氯吡格雷和阿司匹林的协同作用1.SchaferAI.AmJMed1996;101:199–209.41ACS治疗_当实践与循证交汇COMMIT:Effectondeath/re-MI/strokeofaddingclopidogrelinAMI(45,000pts)Dayssincerandomisation(upto28days)%9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002)Placebo+ASA:2310withevent(10.1%)Clopidogrel+ASA:2121withevent(9.2%)42ACS治疗_当实践与循证交汇FromISIS-2toCOMMIT:aspirinandclopidogrelondeath/re-MI/strokeISIS-2: Placebo 14%

ASA 10%COMMIT: ASA 10%

ASA+Clop. 9%ASA+Clopidogrelvsnil:~50per1000treated~40per1000~10per1000

43ACS治疗_当实践与循证交汇CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林比较CumulativeEventRate(MyocardialInfarction,IschemicStrokeorVascularDeath)*ITTanalysis1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.Monthsoffollow-up8.7%*

Overall

relative

risk

reduction04812160369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)ASAp=0.043,n=19,185ClopidogrelACS治疗_当实践与循证交汇CAPRIE:氯吡格雷vs阿司匹林

心肌梗死的减少1.GentM.Circulation1997;96(suppl8):I-467.

Monthsoffollow-up0123450369121518212427303336Cumulativeeventrate(%)p=0.008,n=19,185ASA3.6%Clopidogrel2.9%ClopidogrelASA19.2%*

Relative

risk

reduction*ITTanalysisACS治疗_当实践与循证交汇1.TheCUREStudyInvestigators.EurHeartJ2000;21:2033–41.CURE:Design1Double-blindtreatmentupto12monthsASA75–325mgo.d.Clopidogrel

75mgo.d.

(n=6,259)Placebo1tabo.d.

(n=6,303)ASA75–325mgo.d.Day16monthvisit9monthvisit12month

orfinalvisitClopidogrel300mgloading

dose3monthvisitDischargevisit1monthvisitPatientswithacutecoronary

syndrome(unstableangina

ornon-Q-wave

myocardial

infarction)PlaceboloadingdoseR=Randomizationn=12,56228countriesR46ACS治疗_当实践与循证交汇CURE:EarlyandLong-TermBenefits

ofClopidogrel1.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;345:494–502.2.Dataonfile,2002,

p73internalCSR-EFC3307.0.000.020.040.060.080.100.120.14036912Monthsoffollow-upCummulativehazardratePlacebo*

(n=6,303)Clopidogrel*

(n=6,259)20%Relative

riskreductionp=0.00009CumulativeEvents(MyocardialInfarction,Stroke,orCardiovascularDeath)*Ontopofstandardtherapy(includingASA)47ACS治疗_当实践与循证交汇*Ontopofstandardtherapy(includingASA)PCI-CURE:31%RelativeRiskReductionatLong-Term11.MehtaSRetal.

Lancet2001;358:527–33.0.000.050.100.150100200300400Daysoffollow-upCumulativehazardratePlacebo*

(n=1,345)31%Relative

riskreductionp<0.002Clopidogrel*

(n=1,313)Mediantime

toPCI10Endpoint:MyocardialInfarctionorVascularDeath48ACS治疗_当实践与循证交汇PRoFESS试验：氯吡格雷vs阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)49ACS治疗_当实践与循证交汇NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002)PRoFESS试验：氯吡格雷vs阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响50ACS治疗_当实践与循证交汇临床试验的进步和“退步”1950-1980s:

随机化原则的广泛应用使得临床试验结果假阳性减少，但是临床试验的规模比较小1980-2000s:

大规模临床试验和大型荟萃分析的实施使得假阴性结果显著减少1980-2000s:过度的亚组分析可能产生多种形式的假阳性和假阴性结果51ACS治疗_当实践与循证交汇从传统医学、基础医学到循证医学：β阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区如何解读循证医学中的临床试验52ACS治疗_当实践与循证交汇“积极而小心应用已有的最佳证据为个别患者制定治疗决策”Sackettetal.,1997随机对照研究既往临床经验临床决策1.临床经验2.既往病者资料1.科学证据2.普遍患者数据个别患者循证医学53ACS治疗_当实践与循证交汇中国心血管病学会，ACC/AHA/ESC

采用的推荐组别I组：有证据和/或一般同意该操作/治疗有用而且有效II组：证据不一致，和/或对采用该操作/治疗的有用性/有效性意见存在分歧

IIa:证据/观点倾向于有用/有效

IIb:有关有用性/有效性的证据/观点不够确定III组：有证据和/或一般同意该操作/治疗无用/

无效，而且对某些病人可能有害。54ACS治疗_当实践与循证交汇推荐的证据强度

A级：证据来自多个临床试验

B级：证据来自单个临床试验，或

非随机研究

C级：推荐意见主要根据专家共识55ACS治疗_当实践与循证交汇ASA†Clopidogrel†‡for9monthsBeta-blockers†++Lipidloweringtherapy+ACEI+ClassIRecommendationsforLongTermT