抗生素治疗的策略及其在肺部感染1-复制

抗生素治疗的策略及其在肺部感染中的应用合理把握细菌、抗生素、有机体的关系机体抗生素病原微生物吸收、分布、代谢、排泄

防御、免疫1940年青霉素用于临床，开创了感染性疾病治疗的新纪元。但是,临床中存在不少滥用抗生素的情况,使得很多细菌/微生物就对抗生素已产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药。滥用抗生素的方式对病原体或感染无效或疗效不强的药物剂量缺乏或过大用于无细菌并发症的病毒感染给药时间或途径不当感染已控制仍用过分依赖抗菌素而无视机体或其它,如外科引流、清创产生耐药或多重感染未改用他药无指征预防用药MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRSAPRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE耐万古霉素的肠球菌ESBL产生超广谱β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持续高产AmpC酶的阴沟肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Multi-res多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌细菌耐药--全球性难题G+球菌MRSA〔耐甲氧西林的金黄葡萄球菌〕MRSE〔耐甲氧西林的表皮葡萄球菌〕VRE〔耐万古霉素的肠球菌〕G-杆菌非发酵菌〔铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌、其他假单胞菌属等〕ESBL〔大肠艾希菌、肺炎克雷伯杆菌〕AmpC〔阴沟肠杆菌〕当前HAP面临的耐药菌小结ESBL和AmpC是ICU重症感染致病菌耐药的重要原因三代头胞大量使用是导致G-菌出现ESBL和AmpC的主要原因,有文献报道指出,三代头孢使用3-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌耐药菌ESBL和AmpC使ICU重症感染患者的病死率明显增加,ESBL组死亡率(40%)明显高于无ESBL组(18%〕,产AmpC霉肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较高持续高产AmpC酶的对策中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类防止使用第三代头孢、酶抑制剂复合药

AmpC酶InoueK,etal.Chemotherapy1995,41(4):257-266铜绿假单胞菌建议治疗方案－联合用药『1994～2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁』

中华医学杂志2003，83，5；385－340抗生素治疗的策略1遵循药代学药效学的根本原理2经验治疗标准化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用1.遵循药代学药效学的根本原理:抗菌药物的分布与感染组织中抗菌药物在机体内的发挥必须使药物到达一定的浓度,并能与病原菌充分接触一定时间。因此要遵循药代学药效学的根本原理。抗菌素的时间依赖和剂量依赖Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50到达最正确疗效要求T>MIC60–70%－头孢菌素类50%－青霉素类40%－碳青霉烯类MaximizingT>MIC提高剂量增加给药频率增加点滴时间连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把剩余的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h药物代谢动力学(简称药动学或PK)和药效学(PD)是临床药理学研究的两个主要方面。PD主要研究机体对药物的药理和毒理反响,PK主要研究机体处置药物的过程,主要涉及药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄四个环节。既往在抗生素的应用方面主要以最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)作为选药的标准,但这些参数只能说明药物体外抗菌活性的上下,而事实上抗生素在呼吸道感染中的临床疗效还受到血药浓度、感染局部组织药物浓度等因素的影响。PK提供了抗生素及其代谢物在体内的量或浓度(血清、体液、组织浓度等)随时间变化的规律和药代动力学参数,较单纯的体外抗菌活性更加准确和完善,并据此指导抗生素在肺部感染中有效而合理的给药,协助制定抗生素的给药种类、给药途径、给药间隔等以最好的发挥其抗感染疗效。在肺部感染中抗生素只有在到达感染部位后才能有效地杀灭细菌,而机体存在血-支气管肺泡屏障,许多药物方面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常数、分子量、蛋白结合率等)和机体方面的因素[如呼吸道分泌物的多少和成分,对抗生素的结合和(或)灭活能力等]都影响着抗生素在支气管分泌物中的浓度,后者常用以代表局部支气管肺组织中的抗生素浓度。例如青霉素类抗生素在支气管分泌物中的浓度仅为血清浓度的2%~5%,头孢菌素类为9%~25%,较青霉素类透过血-支气管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素类抗生素主要因其对常见的肺部感染细菌敏感而选用,而头孢菌素除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部浓度亦足以治疗大多数细菌所致的肺部感染。大多数氨基糖苷类在支气管分泌物中的浓度可达血清浓度的30%左右,但此种局部浓度对多数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌来说仍低于MIC,故临床上较少单独应用。氟喹诺酮类抗生素大多数穿透力很好,在肺组织中可到达有效的血药浓度。合理应用抗生素

根据药代动力学和感染局部选药化脑：青霉素、罗氏芬、西力欣易穿透血脑屏障肺、泌尿系感染：选用药物浓度高，膜通透性强，组织水平高的抗生素。如头孢类、喹诺酮类危重病合并金葡菌、绿脓杆菌：万古霉素、复达欣、泰能、罗氏芬+丁安卡那联合用药对绿脓杆菌有协同作用抗生素治疗的策略1遵循药代学药效学的根本原理2经验治疗标准化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用经验治疗标准化治疗细菌感染的理想程序:别离并确定病原菌;测定病原菌对常用药的敏感性;选择抗菌药物和决定用药途径、剂量、疗程;疗效判定,停用或更改用药。结合药敏结果选用抗菌药物是不断充实和修正经验治疗所必须,单纯经验治疗很容易陷入无针对性的长期滥用广谱抗菌药物的困境。经验治疗标准化标准化经验治疗的首要问题是准确选择有效抗菌药物,同时对剂量、给药途径、给药次数、程序和后续治疗等要做到准确无误;尽早确定病原菌和获得药物敏感试验结果,再结合临床审核、修改、更正当初的经验治疗方案。传统的治疗方案〔升阶梯治疗策略〕先使用抗菌谱比较窄、价格比较廉价、抗菌活性弱抗生素如果治疗无效再换用活性更强的抗生素优点：由于限制使用高级抗生素,耐药菌株的筛选出来的可能行减小；费用控制缺点：延误治疗时机,不适用于严重感染升阶梯,不恰当的起始经验治疗对临床的影响病情早期迅速进展感染持续存在病情好转后又恶化再用更好抗菌素也不能提高生存率医院死亡率及感染死亡率大局部耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关新的治疗方案〔降阶梯治疗策略〕早期强有力抗生素恰当治疗在可能情况下降阶梯短疗程2降阶梯治疗

降阶梯治疗是近年来提出的一种对于严重细菌感染,如医院获得性肺炎(HAP)和呼吸机相关性肺炎(VAP)的新的治疗策略。是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌〔重拳猛击〕随后(48-72h)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性〔精确打击〕Dr.LucianoGattinoniProfessorofAnesthesiology,InstituteofEmergencySurgery,UniversityofMilan,Italy降阶梯治疗

经验性治疗重拳猛击碳青霉烯类/酶抑制剂复合制剂、四代头孢或加Van(Teico)或加抗真菌药物

目标性治疗精确打击2～3天后，根据细菌学结果+临床疗效,选用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联用广覆盖大万能

军病真P结降阶梯治疗

经验性治疗重拳猛击

目标性治疗精确打击使用最广谱的抗生素,目的在于防止因细菌耐药所致的抗生素反复调试,最大可能地保障抗感染治疗的疗效,防止病情迅速恶化和多器官功能障碍,最终能够挽救患者生命,并缩短住院日注重降级换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药菌发生的可能,并优化治疗的本钱效益比。降阶梯治疗

医院获得性肺炎病原菌早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数在严重肺部感染降阶梯治疗的第一阶段还应强调在治疗前留取病原学标本,积极地获取病原学诊断及其药物敏感性结果(一般在24~72h左右),然后在降阶梯治疗的第二阶段(后续治疗)中可以有针对性地对治疗方案进行调整,从广谱抗生素〞降级〞换为相对窄谱的抗生素,从联合治疗过渡到单药治疗,以防止过重的经济负担并减少耐药性的发生,优化本钱效益比。在第二阶段治疗中除需根据实验室结果及药物敏感试验外,也应根据初始治疗使患者病情改善的情况、患者自身的因素等确定所选用的抗生素及其治疗疗程,实施治疗时间个体化。热血片抗生素治疗的策略1遵循药代学药效学的根本原理2经验治疗标准化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用3序贯治疗

广义的含义是指治疗中、重度感染时先采用胃肠外(主要指静脉途径)给予抗生素,待病情控制后转换为口服抗生素的一种给药方法。狭义的序贯疗法是指同一种抗生素不同剂型间的转换;同一级抗生素不同药物间由静脉改为口服给药的方法称为转换疗法。3序贯治疗

呼吸道感染尤其是肺部感染是抗生素序贯治疗报道最多的一类感染,其优点是对于中重度的感染首先选用静脉给药,其血药浓度高、起效快,能够尽可能迅速地控制感染,改善病情;在感染根本控制,临床病症明显改善后,改为口服给药,有助于降低医疗费用,防止菌群紊乱,缩短住院时间,节省医疗资源。众多的研究已说明适宜的序贯治疗对肺部感染的细菌去除率和随访满意率方面与持续静脉使用者间并无明显差异。抗生素治疗的策略1遵循药代学药效学的根本原理2经验治疗标准化升阶梯治疗降阶梯治疗3序贯治疗4抗生素限制应用或轮换应用5局部抗生素的使用4抗生素限制应用或轮换应用抗生素限制应用或轮换应用策略(策略性换药)主要是针对目前日益严重的细菌耐药问题而提出必须改变重症感染包括HAP的抗生素治疗策略。该策略指有选择性地限制/防止某一种或某一类抗生素的应用而改用其他抗生素,在一段时间以后再恢复这种抗生素的应用,主要是针对头孢菌素类抗生素。抗生素尤其是头孢菌素类应用是耐药细菌感染危险因素抗生素的限制使用〔Restriction〕或轮换使用(Rotation)是指限制某一种或某一类抗生素的应用，改用其他抗生素一段时间以后，再恢复这种抗生素的应用短程治疗：成功实例：

⑴呼吸喹诺酮类治疗慢阻肺急性加重〔AECOPD〕，3~5天疗程和社区获得性肺炎5天疗程与标准7~10天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。⑵最难治的呼吸机相关肺炎，欧洲的一项多中心研究说明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染，8天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率分别为28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组〔13.1天对8.7天，P<0.001〕，其后发现多耐药G一杆菌感染的频率显著减少〔42.5%对62.0%，P＝0.04〕。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担忧疗程不适导致复发。联合治疗？单药治疗？联合用药的理由协同作用补充单一用药的抗菌谱缺乏！防止单药治疗中出现耐药？联合治疗的价值有限联合治疗OR单药治疗可能为MDR感染者初始经验性治疗应采用联合治疗,直至下呼吸道病原菌培养结果确认可单一用药时(II)联合AMG方案如果有效，应在5-7d后停用(III)PA感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能防止耐药，但可以防止