防治糖尿病患者大血管并发症的基石

强效降LDL-C

-防治糖尿病患者大血管并发症的基石内容降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石1强化降低LDL-C,糖尿病患者进一步获益2122011年3B研究纳入中国25817例2型糖尿病患者交叉、多中心观察研究显示80%的2型糖尿病患者合并有心脑血管高危风险我国2型糖尿病病人心血管危险因素控制不佳，在中国每5个2型糖尿病病人就有4人合并心脑血管高危风险合并高血压或血脂异常72%1.JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.

72%的中国2型糖尿病患者

合并高血压或血脂异常20%单纯糖尿病合并心血管高危风险因素合并高血压、血脂异常的DM患者

发生大血管疾病的发生率显著升高CVD4.1VS27.6%P<0.001CBD3.4vs15.8%

JiL,

etal.AmJMed.

2013;126(10):925.e11-22.约70%死于CVD大血管疾病是糖尿病患者的主要死因1-2卒中冠心病糖尿病眼病(视网膜病变&白内障)肾脏疾病周围神经病变外周血管病糖尿病足糖尿病常见并发症1.Meltzeretal.CMAJ.1998;20(Suppl8):S1-S29.2.GuK,etal.DIABETESCARE.1998;21(7):1138-1145指南指出：应对糖尿病患者

进行血脂血压吸烟等综合危险因素管理美国数据显示：

血脂血压血糖等综合危险因素的控制使糖尿病CVD并发症在二十年间出现大幅度降低ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病(ESRD)、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-23事件率/10,000例糖尿病患者急性MI：↓67.8%卒中：↓52.7%下肢截肢：↓51.4%ESRD：↓28.3%高血糖危象死亡：↓64.4%19901995200020052010急性MI卒中下肢截肢ESRD高血糖危象死亡150125100755020254二十年间血脂血糖和血压均得到相应改善血脂的控制的改善最为明显，

二十年间达标率大幅度增加研究提示：CVD并发症的大幅降低

与糖尿病血脂管理的改进和他汀的使用有关Thesestudieswerefollowedbysteadyimprovementsindiabetescare,self-managementbehaviors,andrisk-factorcontrolandbythedisseminationofnew,effectivepharmacologicapproachesandmedicalprocedures,suchasstatinuseandcoronaryrevascularization.这些研究（显示并发症的降低）伴随着糖尿病管理、自我行为管理和风险因素管理的持续改进，同时伴随着新的、有效的药物干预手段和医疗手段的广泛使用，如他汀和冠脉血运重建Thesechanges,paralleledbyenhancedmanagementofriskfactorsandimprovementsinbloodpressure,lipidlevels,andsmokingcessation这些改变，伴随着风险因素管理水平的提高和血压、血脂及戒烟的改进GreggEW,etal.NEngljMed.2014Apr17;370(16):1514-23相对于血糖和血压，LDL-C是

糖尿病大血管并发症的首要危险因素TurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828UKPDS：调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序相关性排序冠心病（N=280）致死/非致死性MI（N=192）危险因素P值危险因素P值No.1LDL-C<0.0001LDL-C0.0022②HDL-C0.0001收缩压0.0074③

糖化血红蛋白（A1C）0.0022吸烟0.025④

收缩压0.0065HDL-C0.026⑤

吸烟0.056

糖化血红蛋白（A1C）0.053随着LDL-C水平升高，无论糖尿病还是冠心病合并糖尿病患者的CVD风险均增加利用10项随访达5年的他汀与安慰剂对照的研究数据建立对数模型，以评估在存在CHD、MS、IFG和糖尿病人群中意向治疗LDL-C水平与心血管事件的相关性。

心血管事件发生率(%)020406080100120140160180200

LDL(mg/dL)无CVD–无糖尿病糖尿病–无CVDCHD–无MS或IFGCHD+MS或IFGCHD+糖尿病8070605040302010心血管事件：包括非致死性心梗、CHD死亡和卒中。CHD：冠心病MS：代谢综合征；IFG：空腹血糖受损RobinsonJG,etal.AmJCardiol.2006Nov15;98(10):1405-8.2型糖尿病患者LDL-C每升高1mmol/L

CAD*风险升高57%UKPDS23是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，对3055例无动脉粥样硬化相关疾病的新诊断2型糖尿病患者，中位随访7.9年，共发生335例冠脉疾病，评估基线时冠脉疾病的危险因素。UKPDS研究(n=2693)UKPDS23研究(n=3055)*CAD：冠状动脉疾病TurnerRCetal.BMJ.1998Mar14;316(7134):823-8.荟萃分析：2型糖尿病患者LDL-C

每降低1mmol/L，大血管事件风险下降20%26项随机研究，共170000例患者数据，其中糖尿病患者32210例(19%)CTTCollaboration.Lancet.2010;376(9753):1670-1681.权威指南推荐：

糖尿病患者血脂干预首要目标是降低LDL-CNCEPATPⅢ1(2004)中国成人血脂异常防治指南(2007)2中国2型糖尿病防治指南(2013)3ADA糖尿病诊疗指南4

(2014)首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C次要目标非HDL-C--HDL-C、TGHDL-C、TG第三目标--------糖尿病患者血脂干预的首要目标是LDL-CGrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-409.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版（征求意见稿）AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80糖尿病患者应争取LDL-C1-2达标LDLC<2.6mmol/L（100mg/dl）糖尿病+CVDLDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl）糖尿病或伴≥1个危险因素中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-80内容降低LDL-C，糖尿病患者防治大血管并发症的基石1强化降低LDL-C,糖尿病患者获益212强化控制危险因素，

DM患者是否能够进一步获益STENO-2研究：

强化控制危险因素显著使DM患者获益随机、开放标签、盲终点研究（1993年－2007年）入选患者(n=160)2型糖尿病持续微量蛋白尿患者随机强化治疗：（n=80)HbA1C<6.5%TC<4.5mmol/LTG<1.7mmol/LBP<130/80mmHg常规治疗(n=80)主要终点：因任何原因（心血管疾病，非致死性MI，非致死性卒中等）导致的死亡次要终点：微血管疾病（糖尿病肾病和糖尿视网膜病变）强化治疗组的治疗目标值更低强化控制危险因素显著使DM患者获益STENO-2研究长期随访：早期强化控制危险因素显著使DM患者长期获益STENO-2研究：血脂和血压的下降是心血管风险降低的最主要原因强化治疗组：85%的患者使用他汀在第8年LDL-C降低至83mg/dl常规治疗组：22%的患者使用他汀，第8年LDL-C平均值126mg/dl强化降糖效益如何？:

未能显著降低大血管并发症降糖研究平均随访时间（年）样本量心血管事件风险OR（95%CI）ADVANCE5.0111400·937(0·830–1·059)ACCORD3.5102510·944(0·811–1·098)VADT6.317910·860(0·700–1·058)UKPDS11.142090·852(0·723–1·003)无统计学差异MannucciE,etal.NutrMetabCardiovascDis.2009Nov;19(9):604-12.CARDS研究：与安慰剂相比，

降LDL-C至2.11mmol/L可显著降低糖尿病

患者主要心血管事件达37%累积风险,(%)随访时间（年）012344.75安慰剂(n=1410)阿托伐他汀组（10mg/d)(n=1428)相对风险下降37%(95%CI,17–52)P=0.001主要心血管事件他汀组Vs安慰剂组：LDL-C40%P<0.0001主要心血管事件：包括急性冠心病事件，冠脉血运重建或卒中的复合终点经治疗后的LDL-C：2.11mmol/L68425.022有效期至2014年12月24日ColhounHM,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):685-96.TNT研究：强化降低LDL-C至1.98mmol/L：

使稳定性冠心病合并糖尿病患者显著受益脂的改变：在开放标签时，所有的糖尿病患者经10mg的阿托伐他汀治疗后：LDL-C由160.3mg/dl至96.2mg/dl；继续使用10mg/d的阿托伐他汀治疗后LDL-C轻微升高至98.6mg/dl。而使用80mg/d的阿托伐他汀后继续降至77.0mg/dl(降幅达19%)10mgVS80mg组：25%P=0.026经80mg/d治疗后的LDL-C：1.98mmol/L25201510500123456时间(年)主要心血管事件患者比例(%)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.75(95%CI0.58-0.97)P=0.026ShepherdJ,BarterP,CarmenaR,etal.DiabetesCare2006;29(6):1220-1226.IMPROVE-IT研究：

LDL-C降至1.38mmol/L，DM患者也能获益无论是一级预防还是二级预防，

LDL-C越低ASCVD风险发生越低LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45最新指南共识：

糖尿病患者的LDL-C目标越来越低DM+CVDDM无CVD>40岁<40岁AACE2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2个RF者<70mg/dl（1.8mmol/L）风险低危者<100mg/dl（2.6mmol/L）ESC/EAS2011<70mg/dl（1.8mmol/L）≥1个RF或靶器官损害者<70mg/dl（1.8mmol/L）<100mg/dl（2.6mmol/L）中国成人2型DM预防共识<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2个危险因素<70mg/dl(1.8mmol/L)CCEP共识(2014)：<70mg/dl（1.8mmol/L）+高血压或其他危险因素<70mg/dl(1.8mmol/L)NLA(2014)<70mg/dl（1.8mmol/L）≥2个主要心血管危险因素或者终末器官损害<70mg/dl(1.8mmol/L)1.DIABETESCARE,2014;37(S1):S14-S80.2.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.3.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818.4.中国2型糖尿病防治指南，北京大学医学出版社2010版瑞舒伐他汀20mg可使更多DM的患者达到LDL-C目标1.8mol/L(<70mg/dl）一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期>4周的32258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。其中糖尿病亚组中对8859例伴糖尿病的血脂异常患者进行了分析。因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去LDL-C<1.8mmo/L（70mg/dl）的患者比例（%）20瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀0406080n=3373n=1076n=2286n=1455n=356n=602n=14n=827n=173n=32510201020408040801020剂量(mg)*瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg；辛伐他汀20mg相比：P<0.001**瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg；辛伐他汀20mg、40mg相比：

P<0.001***VOYAGER糖尿病亚组分析（n=8,859）n=41基线LDL-C<130130--160>160瑞舒伐他汀10-40mg54.5—83.6%38.9—68.5%14.2—40.3%阿托伐他汀10-80mg40.6—79.4%9.9—50.5%2.6—18.3%辛伐他汀20-40mg11.3—16.7%9.1—27.7%2.5—3.6%KarlsonBW,etal.NutrMetabCardiovascDis.2012Sep;22(9):697-703.糖尿病患者中，瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg强效降低LDL-C达50%一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期>4周的32258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。其中糖尿病亚组中对8859例伴糖尿病的血脂异常患者进行了分析。VOYAGER糖尿病亚组分析(n=8,859)-50瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-40-30-20-100n=3373n=1076n=2286N=1455n=356n=602n=14n=41n=827n=173n=32510201020408040801020剂量(mg)-45.2-50.6-35.7-41.8-46.6-50.4-27.4-33.7-39.8-47.2-40LDL-C自基线的变化（%）*†*P<0.05瑞舒伐他汀5mg与阿托伐他汀10mg相比;†P<0.05瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg相比;#P<0.05瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比#因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去KarlsonBW,etal.NutrMetabCardiovascDis.2012Sep;22(9):697-703.瑞舒伐他汀常用剂量均可显著降低LDL-C《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》不同胆固醇降幅所需他汀类药物及其剂量瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%数据摘自美国食品药品监督管理局（FDA）网站*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志/2014;42(8):633-7因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去亚裔人群：

瑞舒伐他汀拥有充分降低LDL-C证据研究JARTLISTENATMAP中国台湾研究DISCOVERY-亚洲IRIS人群173例最大IMT≥1.1mm的高胆固醇血症患者514例高胆固醇血症合并T2DM患者172例轻度冠脉粥样硬化斑块患者447例高胆固醇血症患者995例原发性高胆固醇血症及高心血管风险患者371例冠心病高危患者剂量5mg5mg10mg10mg10mg10mg20mgLDL-C降幅47.8%39.4%49.0%48.9%47.5%45.0%50.0%JUPITER研究：瑞舒伐他汀20mg显著

使具有糖尿病危险因素的患者获益糖尿病危险因素：代谢综合症，空腹血糖受损，BMI>30或者HuA1C>6%，n=11508荷兰研究:与其他种类的他汀相比，

瑞舒伐他汀使心血管事件发生率降低了28％*西立伐他汀2002年退出市场，而氟伐他汀使用者太少，不足以进行任何有意义的分析。

2000年1月到2005年9月间所有的他汀类药物使用者瑞舒伐他汀N=8,088阿托伐他汀N=25,777辛伐他汀N=27,752普伐他汀N=14,530排除标准:已经使用他汀类药物者(至少在过去12个月内使用过他汀类药物)过去12个月内发生过心血管事件者加入PHARMO数据库不满12个月者使用西立伐他汀和氟伐他汀者*同时使用超过1种他汀类药物者年龄小于18岁者N=76,147随访，直至发生第一次心血管事件，或停止使用初始他汀类药物，或失去随访HeintjesEM,etal.CurrMedResOpin.2009Nov;25(11):2621-9.荷兰研究结果：与其他种类的他汀相比，

瑞舒伐他汀使心血管事件发生率降低了28％*95%可信区间不超过1说明风险比在统计学上有显著意义心血管