艾阳在儿童ALL中的应用

培门冬酶在儿童ALL中的应用一PEG-ASP的临床疗效研究二门冬酰胺酶的基本介绍PEG-ASP的其他相关研究三目录1953年第一次观察到用豚鼠血清治疗小鼠淋巴瘤可以获得完全缓解1961年Broome等研究证实豚鼠血清中抗淋巴瘤的有效成分即左旋门冬酰胺酶（L-asp）从埃希氏菌属大肠杆菌体内提纯获得L-asp1964年1.GrahamML．AdvancedDrugDeliveryReviews；2003；55(10):1293-1302．门冬酰胺酶的起源大肠杆菌豚鼠门冬酰胺酶的作用机制门冬酰胺门冬氨酸氨门冬酰胺酶水解门冬酰胺蛋白质核酸白血病细胞凋亡细胞增殖2.杨文钰．国际输血及血液学杂志;2007;30(5):444-6．3.FuCH.etal.ExpertOpin.Pharmacother.;2007;8(12):1977-1984L-ASP在ALL治疗中的重要地位儿童ALL治愈率20%50%80%???sincethe1970sAspsincethe1950sDNR4.AmylonMD,etal.Leukemia.1999;13(3)335-3425年CCRCCR：持续完全缓解率（continuouscompleteremission）P＜0.001L-ASP显著提高持续缓解率，是化疗方案的重要组成部分门冬酰胺酶显著提高ALL患儿无事件生存率90±2%73±7%P＜0.01门冬酰胺酶治疗ALL患儿的疗效5年EFSEFS：无事件生存率（event-freesurvival）5.SilvermanLBetal.Blood.2001Mar1;97(5):1211-8.L-ASP显著提高无事件生存率，早期使用疗效更佳L-ASP的不良反应毒副作用症状过敏反应荨麻疹；其他皮疹；支气管痉挛；低血压肝功能障碍血白蛋白减少；脂蛋白异常；转氨酶、胆红素、碱性磷酸化酶升高脑功能障碍嗜睡；昏迷；定向障碍；癫痫其他免疫抑制、凝血因子缺乏、胰腺炎等过敏反应发生率为3％一78％，为机体免疫系统对外源性异种动物蛋白的超敏反应7。发生过敏反应后，L-ASP迅速被内生蛋白酶灭活，或被网状内皮系统清除，严重影响化疗。过敏严重者，会出现过敏性休克，可能危及生命。6.庞梦婷,等.药物生物技术;2013;20(6):590-37.MasettiRetal.Biologics.2009;3:359-68.L-ASP的主要不良反应6PEG-ASP：结构特点PEG门冬酰胺酶8.MolineuxG.Pharmacotherapy.2003;23(8Pt2):3S-8S.立体屏蔽分子量半衰期过敏反应毒副作用PEG修饰PEG-ASP结构示意图磷脂双分子层PEG-ASP的药代动力学研究有研究证明培门冬酶冬酰胺酶的最低有效剂量为100IU/L，低于此浓度后，脑脊液可检测出门冬酰胺9。9.RiccardiRetal.CancerRes.1981Nov;41(11Pt1):4554-8.10.PlaceAEetal.LancetOncol.2015Dec;16(16):1677-90.PEG-ASP使用剂量小，半衰期长，始终保持血液有效酶活性10不同种类L-ASP治疗儿童ALL的药物动力学比较11.12L-ASP制剂剂量（IU/m2）半衰期（x̅+s）天L-ASP消除期（天）给药途径过敏反应发生率11E.coliL-ASP250001.28±0.357–8IV,IM20-42%E.coliL-ASP2500–250001.41±0.33——ErwiniaL-ASP250000.65±0.135–7IV,IM8-33%ErwiniaL-ASP300000.26±0.20——PEG-ASP25005.73±3.24>28IV,IM2-11%PEG-ASP500–800014.8±10.1——门冬酰胺酶三兄弟的药物动力学特点PEG-ASP使用剂量最小，半衰期最长，过敏反应发生率最低11.NartaUK,etal.CritRevOncolHematol,2007,61(3):208-22112.ChenSH.PediatrNeonatol.2015Oct;56(5):287-93.艾阳的研发过程1994年美国FDA批准PEG-ASP上市用于治疗大肠杆菌门冬酰胺酶过敏的ALL患者2006年美国FDA批准PEG-ASP作为治疗全部ALL患者的一线联合化疗药物中国SFDA批准江苏恒瑞的PEG-ASP(商品名：艾阳）正式上市2009年6.庞梦婷,等.药物生物技术;2013;20(6):590-3艾阳简明处方【通用名称】培门冬酶注射液【适应症】本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病

一线治疗，推荐与长春新碱，泼尼松和柔红霉素联合使用。【规格】5ml：3750IU【用法用量】详见说明书【不良反应】详见说明书【禁忌】对培门冬酶有严重过敏患者；既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者、胰腺炎患者或严重出血事件者。【注意事项】详见说明书【批准文号】国药准字H20090015一PEG-ASP的临床疗效研究二门冬酰胺酶的基本介绍PEG-ASP的其他相关研究三目录PEG-ASP疗效的国内研究该研究纳入2012年6月至2014年9月初发ALL患儿74例。随机分成2组。

试验组37例采用VDPAP化疗方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2，对照组37例采用VDLP化疗方案,静脉滴注L-ASP5000IU/m2注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔红霉素；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP:培门冬酶；Pred：泼尼松；VCR:长春新碱13.冯静乔.中国医学工程;2015;23(7):86-7.儿童ALL患者n=74PEG-ASP组n=37L-ASP组n=37疗效评价RPEG-ASP疗效的国内研究两组患者疗效比较（n，%）组别例数CRPRSDPDRRL-ASP组3720(54.05)15（40.54）1（2.7）1（2.7）35（94.59）PEG-ASP组3723(62.16)11（29.73）1（2.7）2（5.4）34（91.89）

22.681.29200.0464.59P＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05注：CR=完全缓解;PR=部分缓解;SD=稳定;PD=疾病进展;总有效率RR=PR+CRPEG-ASP方案有效治疗初发ALL患儿，与常规剂量L-ASP疗效相当13.冯静乔.中国医学工程;2015;23(7):86-7.PEG-ASP长期疗效的国内研究该研究纳入2004年9月至2005年8月初发ALL患儿46例。分成2组，其中L-ASP组19例，采用VDLP化疗方案,静脉注射L-ASP6000IU/m2PEG-ASP组27例，采用VDPAP化疗方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2发ALL患儿n=55L-ASP化疗组n=33PEG-ASP化疗组n=22疗效评价

注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔红霉素；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP:培门冬酶；Pred：泼尼松；VCR:长春新碱14.刘芳,等.中国小儿血液与肿瘤杂志;2010;15(6):254-7PEG-ASP长期疗效的国内研究组别例数CRORL-ASP组1996%96%PEG-ASP组2795%100%PEG-ASP方案有效治疗初发ALL患儿，OS和5年PFS与L-ASP相当两组患者疗效比较14.刘芳,等.中国小儿血液与肿瘤杂志;2010;15(6):254-7两组患者PFS比较两组患者OS比较注:CR:完全缓解；OR:总缓解率;FPS:无疾病生存时间；OS：总生存率PEG-ASP疗效的国外研究该研究纳入2005年至2010年1-18岁ALL患儿551例。

其中463例随机分成2组，采用VCR+DEX+MTX+6-MP+L-ASP/PEG-ASP化疗方案，静脉注射PEG-ASP2500IU/m2或肌肉注射L-ASP25000IU/m2注：DEX：地塞米松；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP：培门冬酶；MTX:甲氨蝶呤；VCR:长春新碱；6-MP:6-巯基嘌呤儿童ALL患者n=463PEG-ASP组n=232L-ASP组n=231疗效评价R15.LewisB.Silvermanetal.Blood;2013;122:838.PEG-ASP疗效的国外研究PEG-ASP方案有效治疗初发ALL患儿，与加强剂量L-ASP疗效相当两组患者EFS比较15.LewisB.Silvermanetal.Blood;2013;122:838.PEG-ASP长期疗效的国外研究该研究纳入2003年至2011年1-25岁MRD低危ALL患儿521例。

其中463例随机分成2组，采用

（VCR+DEX+PEG-ASP+DOX)/(CTX+Ara-C)的强化治疗方案，A组接受1组延迟强化治疗，B组接受2组延迟强化治疗方案。肌肉注射PEG-ASP3750IU/ml注：CTX:环磷酰胺；DOX:多柔比星；DEX：地塞米松；PEG-ASP：培门冬酶；VCR:长春新碱；Ara-C:阿糖胞苷儿童ALL患者n=521

A组n=260B组n=261疗效评价R16.VoraAetal.LancetOncol.2013Mar;14(3):199-209.PEG-ASP长期疗效的国外研究含PEG-ASP化疗方案有效治疗两组ALL患儿，5年EFS相当16.VoraAetal.LancetOncol.2013Mar;14(3):199-209.两组患者EFS比较儿童ALL的国内治疗方案（一）CCCG-ALL-2015方案的构成17.中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志.2014;52(9):641-4.窗口期诱导缓解期巩固期继续治疗1期继续治疗2期周12-45-78-1516-2122-2425-3132-3435周以后治疗不应用PEG-ASPLRDEXPVDLCATHD-MTX*46-MP+Dex+VCR再诱导16-MP+Dex+VCR再诱导2IR/HRDEXPVDLCATHD-MTX*46-MP+Dex+VCR+DNR+PEG-ASP*5再诱导1注：CAT方案(CTX、阿糖胞苷、6-MP、三联鞘注)；DEX:地塞米松；DNR:柔红霉素；PVDL方案(Pred、VCR、DNR、PEG-ASP)；Pred:强的松；PEG-ASP：培门冬酶；MTX:甲氨蝶呤;VCR:长春新碱；6-MP:6-巯基嘌呤；儿童ALL的国内治疗方案（二）治疗方案低度危险中度危险高度危险诱导缓解治疗VDLD(DNRX2)VDLD(DNRX4)VDLD(DNRX4)早期强化治疗CAMCAMx2CAMx2巩固治疗HD-MTX2g/m2x4HD-MTX5g/m2x4(HR-1',

2',3',)x2延迟强化治疗ⅠVDLD+CAMVDLD+CAMVDLD+CAM中间维持治疗-6-MP+MTX-延迟强化治疗Ⅱ-VDLD+CAM-维持治疗6-MP+MTX/VD+鞘注6-MP+MTX/VD+三联鞘注6-MP+MTX/CA/VD+三联鞘注CCLG-ALL2008方案的构成注：CCLG：中国儿童白血病协作组；ALL：急性淋巴细胞白血病；VDLD方案：长春新碱-柔红霉素-左旋门冬酰胺酶-地塞米松；DNR：柔红霉素；CAM：环磷酰胺-阿糖胞苷-6-巯基嘌呤；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤；HR-1’，2’，3’：BFM协作组高危模块方案1’，2’，3’；VDLD（延迟化疗Ⅰ）；长春新碱-阿霉素-左旋门冬酰胺酶-地塞米松；MTX/VD：甲氨蝶呤和（或）长春新碱-地塞米松；MTX/CA/VD：甲氨蝶呤-和（或）环磷酰胺-阿糖胞苷和（或）长春新碱-地塞米松；—为无方案17.中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志.2014;52(9):641-4.儿童ALL的国内治疗方案（三）治疗方案低度危险中度危险高度危险诱导缓解治疗VDLD2(DNR*2)B：VDLD4(DNR*4)VDLD4(DNR*4)T：VDLD4+CTXT：VDLD4+CTXCAMCAM+VLx2CAMx2巩固治疗HD-MTX2g/m2x4MTX100~300mg/m2+VCR*5HD-MTX5g/m2x4(HR-1',

2',3',)x2再诱导治疗VDLD3(DOX*3)VDLD3(DOX*3)VDLD4(DOX*4)VDLD4(DOX*4)CAMCAMCAM+VLCAMMTX100~300mg/m2+VCR*5维持治疗6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD6-MP/MTX+VD总疗程2年2年男:2.5年女：2年男/女：2.5年SCCLG-ALL2016方案的构成注：CCLG：华南地区儿童ALL协作组；ALL：急性淋巴细胞白血病；VDLD方案：

VCR+DNR+PEG-L-ASP+DEX；DNR：柔红霉素；DEX:地塞米松；DOX:多柔比星;PEG-L-ASP：培门冬酶；CAM：环磷酰胺-阿糖胞苷-6-巯基嘌呤；HD-MTX：大剂量甲氨蝶呤；MTX:甲氨蝶呤;VCR:长春新碱；6-MP:6-巯基嘌呤；VD：长春新碱-地塞米松；18.华南地区儿童急性淋巴细胞白血病治疗协作组SCCLG-ALL2016方案全球PEG-ASP的应用情况区域ALL新发患者ALL复发患者欧洲二线用药一线用药美国一线用药一线用药英国一线用药一线用药澳大利亚一线用药一线用药新西兰一线用药一线用药其他国家二线用药二线用药各区域PEG-ASP的应用情况19.ShrivastavaAetal.CritRevOncolHematol.2016Apr;100:1-10.许多国家已将PEG-ASP作为治疗ALL患儿的一线用药小结PEG-ASP方案与常规剂量L-ASP方案疗效相当PEG-ASP方案与加强剂量L-ASP方案疗效相当PEG-ASP方案与常规剂量L-ASP5年OS和PFS相当许多国家已将PEG-ASP作为治疗ALL患儿的一线用药一PEG-ASP的临床疗效研究二门冬酰胺酶的基本介绍PEG-ASP的其他相关研究三目录ASP与PEG-Asp在治疗不同期抗体发生率该研究纳入1997年5月至1998年11月1-9岁ALL患儿118例。随机分成2组，采用VCR+Pred+MTX+Ara-C+L-ASP/PEG-ASP化疗方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2或肌肉注射L-ASP6000IU/m2注：Ara-C:阿糖胞苷；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP：培门冬酶；MTX:甲氨蝶呤；Pred:强的松；VCR:长春新碱；儿童ALL患者n=118PEG-ASP组n=59L-ASP组n=59评价抗体R20.AvramisVIetal.Blood;2002;99:1986-1994.ASP与PEG-Asp在治疗不同期抗体发生率20.AvramisVIetal.Blood;2002;99:1986-1994.PEG-Asp组推迟强化期1抗体发生率显著低于L-ASP，安全性更高PEG-ASP的国内安全性研究

该研究纳入2010年1月至2012年12月ALL患儿55例。分成2组，其中L-ASP组33例，PEG-ASP组22例。L-ASP组化疗方案为：EPI+VCR+Pred+L-ASP。PEG-ASP组化疗方案用PEG-ASP替代L-ASP,剂量为2500IU/m2发ALL患儿n=55L-ASP化疗组n=33PEG-ASP化疗组n=22疗效评价注：EPI

:表柔比星；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP:培门冬酶；Pred：泼尼松；VCR:长春新碱21.邹乐乐,等.中国现代药物应用;2013;7(15):95-6.PEG-ASP的国内安全性研究化疗后2组患儿的病情均完全缓解。完全缓解时间：PEG-ASP组(12.2±2.0)个月，L-Asp组(12.9±1.8)个月，差异无统计学意义两组患儿治疗后生化指标异常情况对比组别例数转氨酶升高总胆红素升高血尿淀粉酶升高血糖升高尿素氮升高PEG-ASP组2231101L-ASP组3385111P值0.0350..0210.3070.4020.932PEG-ASP的不良反应较少，安全性优于L-ASP21.邹乐乐,等.中国现代药物应用;2013;7(15):95-6.PEG-ASP的国内依从性研究

该研究纳入2010年1月至2012年1月ALL患儿100例。随机分成2组，试验组50例采用VDPAP化疗方案，肌肉注射PEG-ASP2500IU/m2，对照组50例采用VDLP化疗方案,静脉注射L-ASP7000IU/m2儿童ALL患者n=100PEG-ASP组n=50L-ASP组n=50疗效评价R

注：VDPAP方案:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP方案:VCR+DNR+L-ASP+Pred;DNR:柔红霉素；L-ASP:左旋门冬酰胺酶；PEG-ASP:培门冬酶；Pred：泼尼松；VCR:长春新碱22.谢淑佩,等.中国医疗前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的国内依从性研究

组别例数CRPRORPEG-ASP组5047（94%）3（6%）100%L-ASP组5048（96%）1（2%）98%P值0.8981.032注:CR:完全缓解；PR:部分缓解；OR:总缓解率基本情况PEG-ASP组(n=96)L-ASP组(n=21)年龄5.7±2.36.1±2.7男2830女2220低危患者2725中高危患者2325两组患者疗效比较（n，%）22.谢淑佩,等.中国医疗前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的国内依从性研究PEG-ASP显著减少用药次数，提高患儿依从性22.谢淑佩,等.中国医疗前沿；2013;8(15):60-1PEG-ASP的国内依从性研究PEG-ASP显著减少住院时间，提高患儿依从性22.谢淑佩,等.中国医疗前沿；2013;8(15):60-1PEG-Asp的主要不良反应不良反应过敏血栓凝血功能异常肝毒性胰腺炎23.StockWetal.LeukLymphoma.2011Dec;52(12):2237-53.PEG-Asp的不良反应23.StockWetal.LeukLymphoma.2011Dec;52(12):2237-53.过敏反应的临床特点过敏反应为免疫系统对外源性异种动物蛋白的超敏反应皮疹和瘙痒、面部水肿、关节肿痛等临床症状NFATC2基因rs6021191点位突变导致过敏反应的风险增加HLA-DRB1*07:01等位基因与过敏反应相关基因特点24.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的专家共识.中国肿瘤临床.2015;42(24):1149-1158.25.FernandezCAetal.Blood.2015Jul2;126(1):69-75.鉴于PEG-Asp较少发生超敏反应，使用前不需做药物过敏源皮试，但在使用前应给予地塞米松、开瑞坦及盐酸异丙嗪等，以预防过敏反应的发生。预防措施过敏反应的治疗方法部分研究PEG-Asp过敏反应发生率参考文献患儿人数过敏反应Petersenetal26318例17/159(10.7%)Pidaparti,Bostrom27197例17/186(9%)Abbottetal28109例8/69(12%)26.Petersenetal.PediatrHematolOncol.

2014

May;31(4):311-7.

27.Pidaparti,Bostrom.PediatrBloodCancer.2012;59:436-439.28.Abbottetal.PediatrDrugs.2015;17:315-321.12.ChenSH.PediatrNeonatol.2015Oct;56(5):287-93.24.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的专家共识.中国肿瘤临床.2015;42(24):1149-1158用药前后应密切监测呼吸、血压、心率及出入量。一般给药后严密观察3小时，防止过敏反应的发生。抢救措施与处理青霉素过敏相同，应采用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物及吸氧等进行治疗24。治疗方法PEG-Asp过敏反应发生率为2%-11%12，是天然L-Asp的30％。过敏反应对门冬酰胺酶活性的影响酶的种类半衰期过敏前对L-ASP过敏后L-ASP1.28±0.35天低于检测限PEG-ASP5.73±3.24天1.82±0.3天29.BurkeMJ.FutureOncol.2014Dec;10(16):2615-27.30.TongWHetal.Blood.2014Mar27;123(13):2026-33.过敏反应对L-ASP和PEG-ASP酶活性的影响出现过敏反应后，L-ASP完全失活，PEG-ASP而半衰期大大缩短如果L-ASP过敏，再替换使用PEG-ASP,两者存在交叉抗体；会导致PEG-ASP半衰期缩短，因此诱导期推荐用PEG-ASP作为一线用药，代替L-ASP患者出现对PEG-Asp的Grade≥2级的过敏反应，推荐48-72更换内更换Erwinia化疗方案建议急性胰腺炎的临床特点PEG-Asp化疗的各个阶段均有可能发生急性胰腺炎，发生率0.4%～2%，联合化疗可达10%左右。腹痛、血压下降、血淀粉酶增高、胰腺增大或水肿，血淀粉酶或脂肪酶增高≥正常值上限3倍等临床症状年龄、高浓度ASP暴露、纯印第安人血统的ALL具有高风险CPA2基因rs199695765点位突变与急性胰腺炎高度相关风险因素24.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤的专家共识.中国肿瘤临床.2015;42(24):1149-1158.31.LiuCetal.JClinOncol.2016Jun20;34(18):2133-40.预防性低脂肪饮食，严密观察患者的临床症状，以及血、尿淀粉酶浓度、胰腺超声及CT影像学检查，是预防和发现胰腺炎的重要措施。常给予多肽类，如奥曲肽预防治疗。预防措施急性胰腺炎的治疗方法禁食、补液、维持水电解质酸碱平衡常规治疗给予奥美拉唑抑制胃酸，奥曲肽、乌司他丁抑制胰酶分泌减少酶和胃酸分泌小剂量甲强龙（MPS）减轻炎症反应抑制炎症早期使用碳青霉烯类广谱抗生素进行抗感染治疗抗感染治疗24.培