国外GMP对制药设备的要求

慧聪网中国制药产业开展论坛

中国医药设备工程协会顾维军

2021年9月上海国外GMP对制药装备要求的探讨工程协会的效劳宗旨政企沟通标准建设国际合作工程保障国内外GMP对制药装备要求的探讨

随着国家GMP认证工作的不断深入，我国制药装备整体水平有了很大提高。但从整体上看，国产制药装备与先进国家的标准与要求仍有很大差距。以欧美及WHO制订药品GMP根本原那么与特点中的要求为准那么，就目前我国制药装备企业对药品生产企业配备工艺设备和公用设备中与cGMP相关问题进行探讨。国内外GMP对制药装备要求的探讨

一、EU/FDA/有关CGMP

的法律、法规体系和要求

★FDACFR211中CGMP对制药设备的控制和要求★EUCGMP对制药设备的控制和要求★ICHCGMP指南Q7A对制药设备的控制和要求★CHINAGMP对制药设备的控制和要求第一局部FDACFR211对制药

设备控制与要求211.63设备设计、制造及安装位置211.68自动化设备、机械化设备和电子设备211.72过滤设备211.67设备清洁与保养设备设计、制造及安装位置1设备设计、制造及安装位置1.1药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。1.2布置合理，便于操作、清洁和保养1.3设备外表与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反响和吸附作用。保证药品的平安性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触。自动化设备、机械化

设备和电子设备2自动化设备、机械化设备和电子设备2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。必须按照书面规程周期地进行校验和检查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。

自动化设备、机械化

设备和电子设备2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料，应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过程外，应保存备份文件。此时应该保持该程序的书面记录和验证数据。自动化设备、机械化

设备和电子设备2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准确性和完整性，保证其不受系统变更、误删除、丧失的影响。过滤设备3过滤设备3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维。除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设备；3.2,如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用0.22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤.〔如实际生产条件限制，可用0.45微米〕，以降低注射剂内微粒数量；3.3使用含石棉的过滤器，不管最后用或不用特殊非释放纤维过滤器，都要根据FDA有关部门提供的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的平安性和有效性的证据而定。清洁与保养4设备清洁与保养4.1必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药品的平安性、均一性、效价或含量、质量或纯度；4.2制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序应包括，但不一定限于以下内容；4.3应保存保养、清洁、消毒的记录。按211·180及211·182的说明检查.设备清洗及使用记录211.182设备清洗及使用记录应建立主要设备的清洁、维修、使用记录〔除正常运转时的润滑和调整〕，内容包括有日期、时间、产品、批号。如果设备不必需提供单独的使用记录，设备的清洗、维修、使用记录可作为批记录的一局部。设备的清洁、维修、使用、检查人应当签字。第二局部:EUGMP对制药设备控制与要求Equipment设备Equipment设备3.34生产设备的设计、位置和维修维护应适合于其用途。3.35维修和维护操作不得对产品质量带来任何风险。3.36生产设备的设计应易于做到彻底的清洁。其清洁应按照详细的书面程序进行，生产设备只能储存于干净和枯燥的环境中。Equipment设备3.37所使用的清洗和清洁设备应经过选择，它们的使用不应成为一个污染源。3.38设备的安装应能够防止安装后的误操作风险或污染。3.39生产设备不得对产品带来危害。接触产品的设备部件与产品不得发生反响、混容和吸附以至于到达影响产品质量的程度，防止带来任何危害。Equipment设备3.40生产和分析操作应该有适宜量程和精密度的称和测量设备。3.41测量、称重、记录和分析控制设备应在规定的周期内用适宜的方法校正和检查。这些方面的完整的记录应保存好。3.42固定的管路应清楚地贴签来标示管内的物质，以及〔如适合〕流向。Equipment设备3.43蒸馏水、去离子水以及〔如适宜〕其它水管，应该根据书面程序清洁消毒，该程序应详细规定微生物污染的行动限和应采取的相应措施。3.44有缺陷的设备应该〔如可能〕从生产和质量控制区域移走，或至少清楚地标识为有缺陷设备。第三局部ICHQ7A指南对设备控制与要求设备的设计、构造及安装设备管理与使用设备的清洁与维护保养仪器仪表的校验计算机控制系统设备的设计、构造及安装1设备的设计、构造及安装1.1中间体和原料药生产中使用的设备应当合理的设计，满足生产需要。1.2设备的构造与原料、中间体或原料药接触外表不会改变中间体和原料药的质量，而使其不符合法定的或其它既定的规格标准。1.3安装适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的位置。Q7A对制药设备控制与要求2设备管理与使用2.1建立设备档案。应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)；2.2设备应当只在确认的操作范围内运行；2.3中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反响釜、贮存容器)和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志；Q7A对制药设备控制与要求2.4设备运转所需的润滑剂、加热液或冷却剂，等物质，不应当与中间体或原料药接触，以免影响其质量，导致其不符合法定的或其它已规定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类；2.5应当尽量使用带盖的或密闭的设备。假设使用开放设备或设备被翻开时，应当采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小；Q7A对制药设备控制与要求3设备的清洁〔灭菌〕与维护保养3.1应当制订设备预防性清洁与维护保养方案与操作的SOP(包括职责的分配)；3.2应当制订设备清洗及随后放行准予用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，使操作者能对各类设备进行可重复的、有效的清洗；3.3清洁SOP程序文件Q7A对制药设备控制与要求3.4设备和用具适当时候应当进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准；3.5假设设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的时间间隔对设备进行清洗，以防污染物〔如降解物或到达有害程度的微生物)的积累和夹带；3.6非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染；Q7A对制药设备控制与要求3.7对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由；3.8设备内容物及其清洁状况应当用适宜的方法标明。Q7A对制药设备控制与要求4仪器仪表的校验4.1用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的方案周期进行校验。4.2如果可能的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。4.3校验记录应当加以保存。Q7A对制药设备控制与要求4.4应当知道并可证实关键设当前校验状态。4.5不应当使用不符合校验标准的仪器。4.6应当对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差的质量是否有影响。

Q7A对制药设备控制与要求5

计算机控制系统

5.1应当有计算机系统操作和维护的书面SOP5.2对计算机化系统所做的变更应当按照变更SOP进行，并应当经过正式批准并做验证

5.3所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。

Q7A对制药设备控制与要求5计算机控制系统5.4如果系统的故障或失效会导致记录的永久丧失，那么应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。5.5手工输入关键性数据时，应当复核输入数据的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。5.6计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丧失(如系统关闭而数据未捕获)的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。Q7A对制药设备控制与要求5计算机控制系统5.7与GMP相关的计算机化系统应当验证，适当的安装和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。5.8经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的测试。如果现行系统在安装时没有进行验证，有适宜的文件证明时可进行回忆性验证。5.9除计算机系统外，数据可以用第二种方式记录。第四局部：CHNGMP对制药设备控制与要求第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止过失和减少污染。第三十二条与药品直接接触的设备外表应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所有的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。CHNGMP对制药设备控制与要求CHNGMP对制药设备控制与要求第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装，维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能搬出生产区，未搬出前应有明显标志。

CHNGMP对制药设备控制与要求第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养并由专人管理。

欧盟﹑FDA关于CGMP法规要求

欧盟关于CGMP法规要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法规：?GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse?------EU?GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts?--------------------WHO?GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-------------------------PIC/S?AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts?-----------TGA欧盟GMP—2004版BASICREQUIREMENTS根本要求〔通那么〕第一章QualityManagement质量管理第二章Personnel人员第三章PremiseandEquipment厂房和设备第四章Documentation文件和记录第五章Production生产第六章QualityControl质量控制第七章ContractManufactureandAnalysis委托加工和检验第八章ComplaintsandProductionRecall客户投诉和产品召回第九章SelfInspection自检欧盟GMP-附录Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts无菌药品的生产Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUSE人用生物制品的生产

Annex3ManufactureofRadioPharmaceuticals放射性药剂的生产

Annex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProducts除免疫产品之外的兽用药物的生产

Annex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProdu免疫类兽用药物的生产

Annex6ManufactureofMedicinalGases医用气体的生产

Annex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物药生产Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterials原辅料、包装材料的取样

Annex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintments液体、霜剂和油膏的生产

ANNEXES欧盟GMP-附录续Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalation吸入式喷雾剂的生产

Annex11ComputerisedSystems计算机系统

Annex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProducts在药物产品生产过程中电离辐射的应用

Annex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProducts试验用药品的生产

Annex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasma人血或人血浆制品生产

Annex15Qualificationandvalidation(July2001)确认和验证Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)合格管理人员和批发放验证

Annex17ParametricRelease(July2001)参数放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)原料药品生产质量管理规范

Annex19REFERENCESAMPLESANDRETENTIONSAMPLES（23June2004

）对照（参照）样品和留样FDA关于CGMP法规要求美国GMP法规与指南：?CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals?Part211---------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002?---------------------------------------FDA?DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002—56002ASterileproductsmanufacture?------------------------------------------------------FDAFDA关于CGMP法规要求?GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s药物制剂生产现行GMP的检查指南??GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems高纯水系统的检查指南??GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing无菌制药工艺生产无菌药品??GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses洁净程序验证的检查指南??GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories药品质量控制实验室的检查指南?------------欧美CGMP法律、法规和指南的关系

EMEA=欧洲药品评估机构法律检查报告法规指南InterimGMPAuditReportGMPAuditReportEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicines二、GMP对制药装备软件

方面的要求1、药品生产企业对制药装备行业的需求

2、对“Qualification〞属性确认概念的加深认识3、制药装备所必需提供的“Challenge〞挑战性试验的数据

4、“变更〞“偏差〞等软件系统对制药装备的要求

药品生产企业对制药装备行业的需求GMP作为制药行业特有的管理标准，对药品生产过程中所有影响质量的环节加以控制，它当然也包括了设备这一要素。我国?标准?从几个方面对设备管理提出了原那么要求。透过第四章设备、第六章卫生、第七章验证、第八章文件、第九章生产管理及第十章质量管理等有关内容，人们可以看出，设备管理同药品生产管理一样，需要全过程的控制。它始自设备的设计/选型，在订购到货之后的安装确认、运行确认、性能确认和药品的生产验证是不可分割的整体。药品生产企业对制药装备行业的需求GMP第四章对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止过失和减少污染。设备的设计、制造应符合如下要求：

1.符合生产工艺要求2.

符合材质、外观平安的要求3.

符合净化、清洁和灭菌的要求4.

符合在线监测、控制的要求药品生产企业对制药装备行业的需求Part211·65设备制造(a)设备外表与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反响和吸附作用。保证药品的平安性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。(b)操作所需之物质，如润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触，保证药品的平安性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。制药装备企业能对药品生产企业提供质优的品牌产品1．符合制药的工艺要求；设计合理。2．能完全满足cGMP的要求。①

结构和大小尺寸适当；②

便于操作、清洁和保养；③

和药物接触外表的材质和药物不产生化学反响和吸附作用；④

有良好的密封性能,保证外物不能接触污染到药物；⑤有良好的结构和光洁度，便于清洁、消毒，去除前批生产的遗留物；⑥

具有良好的稳定性、可靠性、维修性和平安性；⑦具有良好的人性化设计,尽可能使操作者感觉方便、舒适、平安，不易产生疲劳。⑧具有良好的环保性能。3．尽可能是无故障、无维修的设计，降低设备的运行维修费用。

制药装备企业能对药品生产企业提供质优的后勤保障1．详尽的设备的功能、性能描述和参数；2．设备图纸〔完整的〕和设备安装图纸；3．操作说明书和操作培训；4．可靠的材质报告；5．可追溯的仪器、仪表、计量校验依据和报告；6．如是压力容器,应提供具有法律部门认可的各项设计、制造、检测、使用等许可证和报告。7．备件和更换件的详细清单和供给承诺；8．尽可能提供设备状态检测或校验、验证所需的辅助设备和设置。9．有能力保证用户在使用中得到适当的维修支持；10.能协助用户做好设备的DQ、IQ、OQ、PQ等各项验证。

GMP对制药装备软件方面的要求设备应满足制药工艺生产的要求，设备的有关数据用以判定是否影响药品质量，在药品生产企业软件系统中起决定作用。药品生产企业软件系统落实到“操作有规程、运行有监控、过程有记录、事后有总结〞的各个环节，离不开设备的正常运行和设备的性能。

下面就制药装备在药品生产企业软件系统中的关键问题进行探讨“Qualification〞-----------------属性确认“Challenge〞---------------------挑战性试验“Changecontrol〞-------------变更控制“DeviationInvestigations〞---偏差调查

?ParametricRelease-----参数放行，我国98〔GMP〕尚未认可执行，只作介绍?

GMP对制药装备软件方面的要求“Qualification〞属性确认的概念“Qualification〞属性确认的概念Qualification——对制造工艺中的要素的试验行为，它要识别出该要素是否具备了为到达产品的某一具体质量指标所需的属性。用来证明设备工作正常并且能够到达所期待的结果的一系列行动。单词“Validation〞的含义有时会衍生到属性确认的含义。(TGA)在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开,把注意力过多放在词义上,以致忘却了“工艺以设备为根底，设备离了工艺就失去意义〞的事实。“Qualification〞属性确认的概念设计确认〔DQ〕对新设备、设施或系统验证的第一步骤，设计确认〔DQ〕。设计确认的目的是要〔用书面文件的形式〕证明设计方案与GMP标准一致。一系列的文件，确认设施、系统和设备的设计符合理想的目的。

安装确认(IQ)应包括但不限于以下方面：确认设备、管道和仪器安装、都符合现有的工程图纸和标准；提供一个完整的设备描述，包括对所有有关组成系统的描述。供给商提供的操作指南和维护保养要求的汇总和整理；取得生产商的安装和操作说明书。校验的要求；证明所有功能〔包括控制、阀门、量具等〕在设计的范围内。材质确实认。“Qualification〞属性确认的概念“Qualification〞属性确认的概念“Qualification〞属性确认的概念性能确认OQ应包括但不限于以下方面：对工艺、系统和设备进行测试，这些测试工程是根据对生产工艺、系统和设备的了解制定的；为证实实际运行结果符合设计标准，列出要评价的设备功能。描述检测过程，说明接受标准。说明对于每一功能进行几次测试或挑战证实设备的功能满足要求的操作范围。?操作性能确认的圆满完成的同时，校验完成，操作和清洁规程的完成，操作员培训完成，预防性维护保养要求的最终确定。完成操作性能确认的设施、系统和设备可以“放行使用〞。?“Qualification〞属性确认的概念性能确认〔PQ〕应在IQ和OQ完成之后进行。PQ应包括但不限于以下方面：使用生产物料、合格的替代品或者模拟产品来进行测试，测试工程时根据对生产工艺、系统和设备的了解而制定的；测试条件与OQ的测试条件要求相似。?尽管PQ在形式上是一个独立的行为，但有时也可在OQ进行的过程当中同时进行?“Qualification〞属性确认的概念*预确认Pre-qualification,DesignqualificationDQ*安装确认InstallationqualificationIQ*运行确认OperationqualificationOQ*性能确认PerformancequalificationPQDQIQOQPQ•更动控制ChangeControl*PQ完成后，验证告一段落*验证状态的维持和更动控制

DQIQOQPQ验证的维持MaintenanceRe-xQofValidationQualification(四个阶段〕“Qualification〞属性确认的概念国内外实施〔DQ、IQ、OQ、PQ〕常用方法和程序的讨论

举例：设备系统〔DQ、IQ、OQ、PQ〕案例研究

制药装备所必需提供的“Challenge〞数据“Challenge〞挑战性试验——识别制造工艺中的某个要素的能力限度的试验行为。能力限度不是指必须把试验进行到使要素到达破坏的程度为止。而是指变量的一些极限，在这些极限的范围内一个确定的质量指标是保证能到达的。制药装备所必需提供的“Challenge〞数据mostappropriatechallenge：在标准操作程序内，围绕在设备性能上或下操作限度〔极限〕和环境的一个条件或一系列条件，在与理想条件相比较的情况下，假设会导致生产或操作失败的最大的可能情况。此类情况没有必要引起生产或操作的失败。有时称为操作的最劣条件“worstcase〞以此来确定和区分制药装备或程序技能上的重要参数和方法。

制药装备所必需提供的“Challenge〞数据举例：湿热灭菌器“Challenge〞挑战性试验案例研究“变更控制〞软件系统对制药装备的要求“变更控制〞软件系统对制药装备的要求变更：对一个已验证的设备所进行的任何修理或更新。有方案的变更：事先所做的修理或更新方案，以改善设备的用行状态。紧急变更：由于不可预料的原因，无方案地对设备所做的修理或更新，以改善设备的用行状态。“变更控制〞软件系统对制药装备的要求在设备需要变更时，先判断此变化是否关键，假设关键，一定要经各项评估，而且因为关键变更，可能影响工艺或测试参数，假设所更换的设备与原设备完全不同时，即不同处对工艺或测试参数有影响，就要决定要么局部附加测试，要么就全部再验证。“变更控制〞软件系统对制药装备的要求由于上述原因制药装备企业应对所生产的设备或装备系统的各种参数都要有详细的描述。对药品生产企业在修理、调换或改造时都可有详细的描述说明。药品生产企业在完成设备变动后，按本企业软件系统〔SOP〕程序执行。一般应处于待验状态直至变动内容被确认批准。“变更控制〞软件系统对制药装备的要求案例研究：一、验证总方案中对“变更控制〞内容的要求二、药品生产企业“变更控制〞软件系统中制药装备所处角色

“偏差调查〞软件系统对制药装备的要求对于任何不明确的、与设定标准〔质量标准〕之间的差异，或是药品不合格的批或是一个批中的某些工程或生产过程中不符合设定标准，无论这个批是否已被放行销售，都必须进行调查。生产过程中出现的所有与质量相关的偏差情况。诸如：收率超出了正常范围，原料不合格，反响条件与规定的要求不一致，设备超出了校验范围，与工艺规程或与质量标准要求不符，如时间温度等参数超出控制范围，生产工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突然发生异常等等。

“偏差调查〞软件系统对制药装备的要求GMP要求：调查该产品的其他批，调查其他可能与这个差异有关的产品编写偏差调查报告〔将偏差记录在案是极其重要的〕对偏差产生的原因设想应当有科学根据，一旦设想得到证实，必须进行调查.所有的设想应当是经过验证的或是没有经过验证的。“偏差调查〞软件系统对制药装备的要求防范措施和防范方案也是偏差调查的一局部寻找根本原因和确定整改措施，建立科学确实有效的更正和防范措施整改/预防措施的执行时间，现实的完成时间表确保符合对于GMP的承诺〔系统、特别事项如：变更控制/培训〕

ParametricRelease-----参数放行介绍参数放行:关于“参数放行〞的定义是由欧洲质量组织提出的.是一个放行系统，根据在生产过程中所收集的数据和与参数放行相关的GMP标准执行的情况，确保产品到达了既定的标准(TGA)。综合性的过程测试和控制，为成品符合规格并且好于测试结果提供更大的保证。因此，参数发行也许被批准为某些具体参数作为对成品进行常规检验的一个选择。

ParametricRelease-----参数放行介绍一套完整的中间控制和中间检验与只进行成品的检验相比，可以为成品到达质量标准提供较大的保证。参数放行可以授权给某些特殊的参数，作为日常成品检验的替补参数。参数放行的授权可以由参与评估产品的人员和GMP检查员给予、拒绝或者撤销。ParametricRelease-----参数放行介绍对制药装备的重要性举例：〔TGA〕附录17无菌产品的参数放行3.16在放行每一个批的产品之前，还应当确认以下各条款：对所使用的灭菌设备进行了所有方案内的维护保养和日常检查。所有的维修和设备的修改都经过了无菌保证工程师和微生物专家的批准。所有的仪器都在校验期之内。灭菌设备经过了产品满载的验证。三、药品生产企业对工艺设备的要求

1、工艺设备的设计、尺寸和制造

2、制药装备的清洁、保养与消毒〔灭菌〕

3、GMP对制药装备中程序逻辑控制块“ProgramLogicControls〞的根本要求

工艺设备的设计、尺寸和制造用于制药药品生产、加工、包装或贮存药品所用的设备，恰当地设计、布置合理，容量、结构及安放地位适宜。设备结构应使其外表接触组份、中间体或药物产品局部不发生反响、添加或吸收等作用，从而保证药物产品的平安性，均一性，含量、质量或纯度符合法定或其他规定的要求。生产中需用的物质，如润滑剂或冷却剂等不应与组分、药品容器、密封件、中间品或成品接触，以保证药品的平安性、均一性、含量、质量或纯度符合法定或其他要求。。工艺设备的设计、尺寸和制造设备、管道的外表必须平整光滑、无剥落并用金属外壳保护，维修和维护保养活动不应当对产品质量造成任何危害。用于计量、称重或混和操作的各类设备精确度是否适宜，如须作较定、较正，应有书面的标准校验方法。设备设计应标准化、通用化、系列化和PLD自动控制系统及实现生产过程的密闭、自动检测，是全面实施设备GMP要求的保证。制药装备的清洁、保养与消毒在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。在制药工业中，清洁的概念就是指设备中各种残留物〔包括微生物及其代谢产物〕的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。制药装备的清洁、保养与消毒Part211·67设备清洁与保养(a)相隔一定时间，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出故障与污染，影响药品的平安性、均一性、效价或含量、质量或纯度。(b)制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养文字程序,并执行。这些程序包括，但不一定限于以下内容：(1)分配清洁，保养任务。(2)保养和清洁细目一览表，包括消毒一览表。制药装备的清洁、保养与消毒(3)详细说明用于清洁和保养的设备、物品和方法。拆卸和装配设备的方法必须保证适合清洁和保养的要求。(4)除去或擦去前批遗留物的鉴定。(5)已去除了污染的清洁设备的保护。(6)使用前检查清洁的设备。(c)保存保养、清洁、消毒的记录。按211·80及211·182的说明检查。制药装备的清洁、保养与消毒设备的清洁要从设备的设计开始研究设备的设计，尤其是可以采用半自动在位清洗系统的大型装置，因为我们是关注的重心。不管是在线清洗还是手工清洗，都应考虑设备清洗的微生物方面的因素。这主要包括预防措施，而不是等污染出现后去除污染，应有证据显示日常的清洗和设备的存放不会使微生物增值。即；设备在存放前应使其枯燥，并且在任何情况下清洗操作后死水都不允许留在设备内。这一切都与设备的设计有关。开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物质•清洁剂的残留验证方案•制订•培训化验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格？原因分析验证报告日常监控变更管理再验证否是清洁验证流程制药装备的清洁、保养与消毒工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两种方法的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。制药装备的清洁、保养与消毒实际生产中这两种方式均有采用，清洁方式的选择应全面考虑设备的结构与材质、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果。不管采取何种清洁方式，都必须制定详细的书面规程，以保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洁并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。制药装备的清洁、保养与消毒(1)拆卸(5)干燥

(2)预洗/检查(6)检查

(3)清洗(7)储存

(4)淋洗(8)装配

设备清洁程序的个要点制药装备企业都应从设备设计开始

设备清洁规程应对以下

方面作出详细规定：

(1)

清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求(2)

清洁剂的名称、成分和规格(3)

所用清洁溶液的浓度和数量(4)

配制清洁溶液的方法(5)

清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数(6)

淋洗要求(7)

生产结束至开始清洁的最长时间(8)

连续生产的最长时间(9)

已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间

制药装备的清洁、保养与消毒清洗操作完成后，应对用于无菌操作的设备进行灭菌或消毒，该设备用于无菌加工，或可以促使微生物生长的产品的非无菌加工、虽然这种灭菌或消毒程序不在本次讲座的范围内，必须说明通过充分清洗对微生物负荷的控制和对设备的存放对确保以后的灭菌或消毒程序到达必要的灭菌保证是必要的。制药装备的清洁、保养与消毒制药装备清洁的开展趋势：在线清洗机器〔设备〕清洗代替手工清洗药品生产企业对工艺设备的要求〔检查要素〕设备的设计、选型和安装应有利于防止交叉污染、防止过失并便于清洁及日常维护。3101----设备的设计、选型、安装是否符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌，是否便于生产操作和维修、保养，是否能防止过失和减少污染。1.设备设计、选型、安装的管理文件。洁净室〔区〕内采用的设备、设施是否符合防尘、防污染、防过失的要求。1----1清洗、消毒/灭菌的方法和周期，不能移动的设备有在线清洗的设施；1----2所选设备的材质。设备内外表不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药品；1----3设备应尽可能密闭，防止敞口，装有物料后，应能防止不受污染〔再污染，交叉污染和微生物污染〕；1----4安装应便于设备生产操作、清洗、消毒/灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。2.设备选型采购时，是否有设备预确认的书面资料或市场调研报告。3

现场考察，生产和检验用设备、仪器是否符合生产和检验的实际要求。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC采用典型的计算机结构，由中央处理器，存储器、输入输出接口电路和其他一些电路组成。主要由三大局部主成：外部传感器、程序控制、执行机构。具有按规定程序执行操作、监控、报警、自我诊断等功能。因此它的适应性极强，几乎能满足所有控制要求。在制药装备或生产系统中，包括仓储、发放和质量控制中，所应用到的PLC系统，并不意味着因此可以改变GMP内其他条款下所给出的相应原那么。PLC结构示意图开关或传感器继电器触点行程开关模拟量输入地址总线控制总线地址总线控制总线输入接口中央处理单元储存器输存入储输器出数据输出接口照明电磁装置电动机其它执行装置接触器编程单元数据总线电源单元

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“ProgramLogicControls〞的根本要求

PLC系统验证的范围将根据一系列的因素来决定，包括在哪一个制药装备或系统中使用的PLC，决定是否进行展望性验证还是回忆性验证。PLC系统验证应当被认为是制药装备验证中的一个局部。数据的输入或修改只能由获授权的人员进行。应当采取措施来杜绝未经许可输入数据、钥匙的使用、密码卡、个人密码和限制计算机终端的访问。应当有一个制定的规程来规定输入和修改数据，以及个人密码的权限的授予、取消和更改。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求制药装备的PLC系统与企业整个计算机系统联系考虑，PLC系统验证应当被认为是企业整个计算机系统“生命循环〞中的一个局部。制药装备企业应当为PLC系统准备一份书面的详细介绍〔如果适宜的话，要包含图纸〕。在书面介绍中，应当描述系统的使用原那么、目的、平安措施和适用范围，PLC系统使用时的主要特征，及在与其他系统和程序怎样互相作用。企业整个计算机系统包括企划、定标准、编程、测试、试运行、文档管理、操作、监控和更换等各个阶段。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求PLC系统的更换或者一个计算机程序的更换应当根据设定的规程来进行，这个规程应当包括对于验证、监察、审核和执行更换的规定。系统更换或者PLC程序的更换应当经过计算机系统的负责人员的认同，并且将更换记录下来。每一个重要的更改都应当经过验证。如果PLC系统崩溃，应当为PLC系统操作准备一个备用的方案。要将被用方案付诸使用的时间应当与需要使用的紧急程度相关。数据应该只能由被批准授权的人员输入或改变。对重要数据的任一变动，以及变动的原因应该经过批准和被记录。

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“ProgramLogicControls〞的根本要求为了进行质量检查，可能的话，可以将储存的电子数据做成打印文稿。在常规时间间隔情况下，应当通过备份数据来保护数据。备份数据应当储存在另外一个分隔的、平安的地点。应当建立一个规程来记录和分析可能出现的错误，和应当采取的更正措施。一旦PLC系统出现错误或崩溃，那么应当按照一定的、经过验证操作规程来执行。所发生的错误和补救措施应当进行记录。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求制药装备所配PLC做到以下几点：PLC是任何一个设备系统的一个重要组成局部。必须明确任一操作系统应符合GMP保证。准确性检查：PLC系统应该包括数据的内部校验，以保证准确性。当重要数据由人工输入，它应该经系统检查。如果PLC系统没有电子检查信息程序，它应该由其它操作员检查。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求测试：在PLC系统被安装使用之前，它应该被测试和确定是否能到达预期的结果。如果一个手工系统用PLC系统替换，两个系统应该同时使用一段时期，保证计算机系统能够完成手工系统的工作。这是测试和检验过程的一局部。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求平安和授权运用：数据应该只能由被批准授权的人员输入或改变。对重要数据的任一变动，以及变动的原因应该经过批准和被记录。阻止未批准进入系统的方法有:钥匙通行证员工密码计算机终端限制通入GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求为保证那唯一授权人员进入系统的方法有:发布，取消，修改容许输入和改变数据的限定使用程序，包括改变个人的密码程序。建立一个系统，能纪录未批准的个体企图进入系统的数据。建立一个系统，在系统之内纪录所有进入和变动的数据。建立一个系统，记录进入人员的身份或证实重要数据。系统应该认识唯有授权人能发布产品待售或供给。发放产品的人应该被确认和记录。GMP对制药装备中程序逻辑控制块

“ProgramLogicControls〞的根本要求4PLC系统的变换：根据限定的程序应对计算机系统或PLC程序进行修改变动。程序应包括确认，检查，批准和实施变动的规定。未经此PLC系统有关人员的准许不应该进行变动。所有变动应该被记录。所有重大修改应该被确认。传统的药品生产一般是通过批生产结合实验室样品检验评估药品质量来完成。这个传统的方法已成功的向公众提供质量保证的药品。然而，目前通过对产品和工艺开发，工艺分析和过程控制的革新出现大量时机促进药品的研发，生产和质量的保证。药品生产持续开展，越来越重视科学和工程原理。有效使用当前最新的制药科学和工程原理知识——贯穿一个产品的整个有效期——可以同时提高生产和标准过程的效率。FDA倡导只是为了通过使用一个综合系统方法标准药品的质量。该方法基于科学和工程原理，评估和降低不合格产品和工艺质量的风险。

在这个方面，药品生产和管理的预期状态可以归纳如下：通过有效的生产工艺设计确保产品质量和性能产品和工艺的质量标准基于对处方和工艺因素如何影响药品性能的机械理解持续即时放行的质量保证处方和生产工艺因素如何影响产品质量和性能的科学理解水平过程控制策略杜绝或减少不合格质量产品的能力FDA认为PAT是一个通过对原材料和中间物料、工艺关键质量和性能参数及时衡量〔即生产期间〕来设计，分析和控制生产，目的在于确保最终成品质量。〔应注意PAT中分析所指范围更广泛是指包括化学，物理，微生物，数学和风险分析在内的综合分析。〕PAT的目标在于提高对生产过程的理解和控制，这个与我们当前的药品质量系统一致：质量不是检验出来的而是生产或设计出来的。药品的物理，化学和生物制药特征根据药品上述特征做产品设计，产品组分选择，产品包装选择利用工程原理，物质科学和质量保证原那么设计生产工艺确保产品在有效期内的质量和性能使用“将质量融入产品〞的方法，强调工艺理解和时机的必要性以通过革新以及生产商和FDA之间的进一步科学交流提高生产效率。加强“将质量融入产品〞的方法更重视物料，生产工艺，环境参数和它们对质量的影响之间的多因子关系。重视多因子关系为确定和理解各种关键处方和工艺因素，创立有效的降低风险策略提供了根底〔如产品规格，工艺控制，培训〕。在研发，生产和质量保证方面的有效革新应能更好的答复以下问题：药品组分对质量产生什么影响？哪种可变性来源是关键的？工艺过程如何控制可变性？PAT体系的一个期望目标是设计