恶性淋巴瘤知识讲解

恶

性

淋

巴

瘤殷秋忆抗肿瘤药物专业2016.10.20一、概述二、流行病学三、病因和发病机制四、病理及分类五、诊断六、治疗七、疗效评价二、流行病学二、流行病学二、流行病学三、病因和发病机制

病毒感染？

免疫功能紊乱？EBV（Epstein-BarrVirus）HTLV-Ⅰ（HumanTcellLymphomaVirus-Ⅰ）HTLV-Ⅱ遗传性免疫缺陷HIV接受免疫抑制剂治疗者自身免疫性疾病SLE、SS

其它因素电离辐射遗传因素细菌感染如HP药物、接触杀虫剂等病因病毒（如EBV）机体免疫功能受损t（8;14）细胞生成异常的随机发生C-myc癌基因转录的激活和调控异常恶性淋巴瘤（BL）

发病机制四、病理分型霍奇金淋巴瘤分类（WHO2001）结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）经典型（CHL）结节硬化型（NSHL）富于淋巴细胞的经典型（LRHL）混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）分型非霍奇金淋巴瘤分类（WHO2001）B细胞淋巴瘤前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（B-ALL/LBL）成熟（周围）B细胞肿瘤

B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤*（B-CLL/SLL）

B-前淋巴细胞性白血病（PLL）

B-淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）脾边缘区B细胞淋巴瘤，±绒毛状淋巴细胞（SMZL）毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤*/浆细胞瘤（PCM/PCL）

MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤*（MALT-MZL）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，±单核细胞样B细胞（MZL）滤泡性淋巴瘤*（FL）套细胞淋巴瘤*（MCL）弥漫性大B细胞淋巴瘤*（DLBCL）

Burkitt淋巴瘤*（BL）分型非霍奇金淋巴瘤分类（WHO2001）T细胞和NK细胞淋巴瘤前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（T-ALL/LBL）成熟（周围）T细胞肿瘤

T-慢性淋巴细胞性白血病（T-PLL）

T-颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK-TCL）肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样肉芽肿*/Szeary综合征（MF/SS）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型周围T细胞淋巴瘤*，无其它特征（PTCL）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型分型特征性R-S细胞或其变异型多形性炎症细胞浸润性背景毛细血管增生不同程度的纤维化病理霍奇金淋巴瘤的病理病理非霍奇金淋巴瘤的病理NHL的病理和分类远较HL复杂各类型异质性很强瘤细胞一般呈弥漫性分布五、淋巴瘤的诊断淋巴瘤的诊断包括：病理诊断：确立淋巴瘤的诊断和类型临床分期：明确病变累及的部位及范围一、确立诊断*病理学检查由有经验的病理学家作出诊断依靠诊断1、无明确原因的无痛性、进行性淋巴结肿大；2、淋巴结结核、慢性淋巴结炎经正规的抗结核治疗、抗炎治疗无效；3、不明原因的长期低热或周期性发热，特别伴有皮肤瘙痒、多汗消瘦以及浅表淋巴结肿大时。哪些情况应做病理学检查？分期1、体格检查2、实验室检查3、影象学检查4、骨髓活检5、必要时做脑脊液细胞学检查分期依据Ⅰ期一个淋巴结区（Ⅰ）或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴环）或一个淋巴结结外部位（ⅠE）Ⅱ期横膈同侧的2个或以上的淋巴结区（Ⅱ），受累的解剖部位数应标明（如Ⅱ3）Ⅲ期横膈两侧的淋巴结区

Ⅲ1：伴或不伴脾门、腹腔或门静脉区淋巴结受累

Ⅲ2：伴主动脉、髂窝、肠系膜淋巴结受累Ⅳ期侵犯淋巴结（脾）以外的器官A无全身症状B发热（38℃以上持续3天）、盗汗和体重减轻（6个月内下降10%）X巨块病变，纵隔肿块>1/3胸廓内径，淋巴结肿块最大直径>10cmE局限性孤立的结外病变，不包括肝和骨髓只有一个部位病变（ⅠE）侵犯邻近的淋巴结（ⅡE或ⅢE）淋巴瘤的

Cotswolds

分期（1989）六、淋巴瘤的治疗治疗直线加速器和60Co适用于ⅠA期、ⅡA期及辅助治疗照射野有斗篷野、倒Y野等剂量35-45Gy（一）放疗A、斗篷野B、锄形野C、盆腔野

淋巴瘤放射治疗照射野适用于ⅠB、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期患者以及放疗的辅助疗法；（二）化疗NHL类型多，恶性程度不一，化疗方案也多，最经典的方案是CHOP（CTX环磷酰胺、ADM阿霉素、VCR长春新碱、PDN强的松）HL化疗方案多用MOPP（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松），或ABVD(多柔比星[阿霉素]、博莱霉素、长春碱、和达卡巴嗪)HL的主要联合治疗方案

方案简称药物

一般剂量用法

说明MOPP(M)氮芥4mg／m2静注第l天及第8天如氮芥改用环磷酰胺600mg／m2静注，即为COPP方案，两疗程间可间歇l周(O)长春新碱1～2mg静注第1天及第8天(P)丙卡巴肼(甲基苄肼)70mg／(m2·d)口服第1～14天(P)泼尼松40mg／d口服第1一14天ABVD(A)阿霉案25mg／m2均在第1及第15天每4周重复一次(B)博来霉素10mg／m2静脉用药1次(V)长春碱(长春花碱)6mg／m2

(D)甲氮咪胺375mg／m2

（１）结节性淋巴细胞为主型HLⅠB和ⅡB期：化疗＋受累淋巴结区域放疗±利妥昔单抗治疗。③ⅢＡ和ⅣＡ

期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗，也可以选择观察等

待。④ⅢB和ⅣB期：化疗±利妥昔单抗±受累淋巴结区域放疗。其

中一线化疗方案可选择ABVD方案（阿霉素＋博来霉素＋长春花碱＋

氮烯咪胺）、CHOP方案（环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱＋泼尼

松）、CVP方案（环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）、EPOCH方案（足

叶乙甙＋长春新碱＋环磷酰胺＋

阿霉素＋泼尼松）等±利妥昔单抗

治疗。（2）经典型HL：Ⅰ和Ⅱ期，Ⅲ和Ⅳ期、无大肿块，Ⅲ和Ⅳ期、伴大肿块均可采用ABVD（阿霉素＋博来霉素＋长春花碱＋

氮烯咪胺）方案化疗６～８个周期。方案剂量和用法COP环磷酰胺400mg/m2，每日口服，第1～5天长春新碱1.4mg/m2，静注，第1天泼尼松100mg/m2，每日口服，第1～5天每3周为一周期治疗惰性淋巴瘤，但效果较差方案与药物剂量和用法CHOP环磷酰胺750mg/m2，静注，第1天阿霉素50mg/m2，静注，第1天长春新碱1.4mg/m2，静注，第1天泼尼松100mg/m2，每日口服，第1～5天每3周为一周期与其他化疗方案比较，疗效类似而毒性较低，是侵袭性NHL的标准化疗方案方案与药物剂量和用法m-BACOB环磷酰胺600mg/m2，静注，第1天博来霉素4mg/m2，静注，第1天地塞米松6mg/m2，每日口服，第1～5天甲氨蝶呤20mg/m2，静注，第8、15天阿霉素45mg/m2，静注，第1天亚叶酸钙10mg/m2，口服，每6小时1次，共6次，第9、16天开始长春新碱1mg/m2，静注，第1天每3周为一周期缓解率较高，中等剂量甲氨蝶呤还可预防中枢神经系统淋巴瘤方案与药物剂量和用法COP-BLAM环磷酰胺400mg/m2，静注，第14天博来霉素15mg/m2，静注，第1天泼尼松40mg/m2，口服，第1～10天阿霉素40mg/m2，静注，第1天丙卡巴肼100mg/m2，口服，第1～10天开始长春新碱1mg/m2，第1天每3周为一周期缓解率较高，但毒性过大，不适于老年及体弱者方案与药物剂量和用法ESHAP(用于复发淋巴瘤)依托泊苷40mg/m2，静滴2小时，第1～4天甲泼尼龙500mg/m2，静滴，第1～4天阿糖胞苷2g/m2，静滴3小时，第5天顺铂25mg/m2，静滴，第1～4天每3周为一周期对复发淋巴瘤的完全缓解率为30%弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择苯达莫斯汀+利妥昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或氟达拉滨+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗。本质是大剂量的化、放疗分异基因和自体二种骨髓未累及者可选用自体移植，安全方便异基因移植尚有GVL效应（三）造血干细胞移植由于局部放疗较手术切除有更高的缓解率，故手术仅限于活检；（四）手术治疗胃肠道局限性淋巴瘤可采取手术切除术，以防化疗时穿孔；为诊断需要行剖腹探查干扰素、TNF、IL-2单克隆抗体*（抗CD20单抗美罗华R）CTL(杀伤性T细胞)、DC(树突状细胞)、独特型疫苗等（五）生物治疗人K恒定区鼠可变区与B细胞CD20特异性结合人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用美罗华:鼠/人嵌合的单克隆技术美罗华与人体免疫细胞的相互作用AdaptedfromMaleD,etalAdvancedImmunology,1996;1.1-1.16AbnormalBCell美罗华美罗华CD20CD20ComplementKillerLeukocyteADCCCDC高尿酸血症：水化、碱化，口服别嘌呤醇或痛风利仙感染：预防，升白、抗感染肝脏损害：护肝甲减：见于放疗病人，替代治疗对症支持：成分输血，降温等对症处理，心理护理（六）、合并症的处理及支持治疗预后一般来说，HL好于NHLNHL国际预后指数（IPI)危险因素：年龄>=60岁;LDH>正常;Ⅲ/Ⅳ

期;ECOG>=2级;结外器官受

累>1个;八、预后

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)是一种

相对常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，病程

呈侵袭性，具有特征性的病理和临床表现，

预后不良。REAL分类（国际淋巴瘤小组）和WHO分类均将其作为一种独立的

疾病。

外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheralT-celllymphoma,unspecified,PTCL-U）

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angio-immunoblasticT-celllymphoma,AITL）

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤

肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-typeT-celllymphoma,ETTL)

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤

肝脾T细胞淋巴瘤

特殊类型的PTCL

老年多见，急性起病，全身淋巴结肿大，伴有明显

的免疫学异常，病理为淋巴结正常结构破坏、多形

性炎性浸润、小血管及滤泡树突状细胞增生。

在现有的治疗手段下，中位生存期不超过3年，预

后不良。

无标准的化疗方案。

完全缓解后行自体造血干细胞移植可获得较好的疗效。

免疫调节和免疫抑制剂治疗后，可能有效。分子靶向治疗是改善不良预后的重要方向。流行病学发病率占PTCL的15-20%，占所有NHL的1-2%。

我国占NHL0.8-4.6%，占PTCL的3.9-12.9%。

发病中位年龄59-65岁。

男女比例约为1:1。病因发病机制仍未明确。感染因素：EB病毒，HHV-6、7、8（人类疱疹病毒），HBCAg，HIV等。

免疫缺陷及免疫紊乱相关病理淋巴结中可见多形细胞浸润；组织中可见分支状内皮血管增生；滤泡外滤泡树突状细胞(FDC)增生，尤其

围绕血管分布病理分型（根据淋巴结组织形态）I型：淋巴结结构完整伴增生的淋巴滤泡；

Ⅱ型：淋巴结结构破坏伴退化的淋巴滤泡和FDC（滤泡外滤泡树突状细胞）增生；Ⅲ型：淋巴结结构完全破坏且淋巴滤泡消失。免疫表型AITL肿瘤细胞起源于生发中心的CD4阳性Th细胞（辅助性T细胞）。通过免疫组化和单细胞的分子生物学，证明

肿瘤细胞表达CD10、CD4、BCL6、CXCL13和PD-1。这些都是Th细胞的标志。免疫表型CXCL13是与滤泡Th细胞抗原传递和迁移

过程有关的重要趋化因子，已经证明此标志

在Th细胞和肿瘤细胞中表达。2009年美国国家癌症综合网(NCCN)指南

将CXCL13作为该疾病的一项诊断标志，

由此可见其重要性临床表现•淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤瘙痒、皮疹。•多数患者可有自身免疫性疾病，如自身免疫性溶

血性贫血、多发性血管炎、多关节炎等实验室检查•贫血

•Beta-2微球蛋白增高•多克隆高免疫球蛋白血症

•嗜酸性粒细胞增多

•骨髓受累化疗•COP或CHOP联合方案

•病例报道中，绝大多数采用COP或CHOP联合方案治

疗。•治疗有效率在60%左右，中位生存期约30月左右，

高于皮质激素单药的疗效，生存期似有延长。•状况较好者可选择该联合方案。•复发率达56％CHOP方案：近年在国际T细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻性多中心观察性研究结果显示，一线治疗选用化疗者占86%，其中选用CHOP或CHOP样方案占39%，仍然是PTCL一线治疗最多的选择。EPOCH方案：VP-16（依托泊苷）50mg/(m~2·d)、ADM（阿霉素）10mg/(m~2·d)、VCR（长春新碱）0.4mg/(m~2·d)稀释于500ml生理盐水中持续静脉输注,连续4d,需要电脑输液泵控制滴数;CTX（环磷酰胺）750mg/(m~2·d),静脉注射,第8天;强的松60mg/(m~2·d),口服,第3-8天。每3周重复为1周期,至少治疗4周期。其他化疗方案■

左旋门冬酰胺酶

我国学者应用含左旋门冬酰胺酶的方案治疗T细胞淋巴瘤积累的经验值得关注。2000年勇威本等报道21例难治性T细胞淋巴瘤患者，加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优于对照组，2年生存率分别为45.4%和0%。2009年又报道39例NK细胞淋巴瘤患者，3年和5年OS率(总体相对生存率)均为66.9%，明显高于常规化疗。•吉西他滨：

•阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤活性。

单药或联合其它药物用于PTCL一线或补救治疗有效。•吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHLCR为15%，PR为50%。•2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松

用于复发难治T-NHL的二线治疗•Pralatrexate（10-脱氮氨基蝶呤）：•新型叶酸拮抗剂，与还原叶酸转运子-1具有很强的亲和力，能优先在癌细胞聚集。主要副作用是血小板减少和口腔炎，大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解。