抗结核新药研究进展

抗结核新药研究进展抗结核药物分组第一组一线口服抗结核药物H,R,E,Z,BV凤飞飞第二组注射用抗结核药物SM,KM,AM,CM第三组氟喹诺酮类药物Ofx,Lfx,Mfx,Gfx

第五组疗效不确切的抗结核药物：Cfz，Amx/Clv，Clr,Lzd,泰能，大剂量H。1-4组内的药物无法产生合理方案时可考虑使用

第四组口服抑菌二线抗结核药物：Eto,Pto,Cs,PAS处于研究阶段的抗TB药物药物类型药物名称作用机制二芳基喹啉TMC207贝他喹啉阻止ATP合成喹诺酮类左氧氟沙星，莫西沙星，加替沙星抑制DNA促旋酶唑烷酮利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA-824,OPC-67683抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇类似物SQ109,浅蓝霉素抑制细胞壁合成，抑制脂肪酸合酶大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成吡咯类BM-212,LL3858不明利福霉素类利福布汀，利福拉齐抑制细菌RNA聚合酶一线抗结核药（敏感结核病）二线抗结核药（耐药结核病）CompanyLogo未知蛋白合成酶抑制剂ATP合成酶抑制剂DNA合成酶抑制剂细胞膜及多靶向抑制剂CompanyLogo第一组：乙胺丁醇高剂量的杀菌作用剂量:15-25mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗剂量控制在15mg/kg/天左右肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量与食物一同进食/空腹服用CompanyLogo第一组：乙胺丁醇高剂量的杀菌作用剂量:15-25mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗剂量控制在15mg/kg/天左右肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量与食物一同进食/空腹服用CompanyLogo第一组：吡嗪酰胺剂量：25mg/kg/天(每天最大剂量为2克)儿童：20-40mg/kg/天肾衰：25mg/kg每周3次；血液透析后额外给一次药肝脏疾病：小心！肥胖：根据理想体重给药与食物一同进食/空腹服用CompanyLogo第一组：利福布丁剂量：5mg/kg/天(最大剂量300mg)儿童:?5–10mg/kg/天肾衰：肾小球滤过率GFR<30mL/’:减少50%的剂量与食物一同进食/空腹服用如果进行抗逆转录病毒治疗，则需要调整剂量！！CompanyLogo第二组：注射剂应该是MDR-TB治疗的组成部分选择依据：以前可能用过的注射剂耐药的可能性（已知MDR-TB患者的密切接触者）可获得性成本优先选择的顺序：卷曲霉素>卡那霉素>阿米卡星CompanyLogo注射剂卷曲霉素：第一选择局限性：可获得性保质期短需要电解质监测成本卡那霉素：相对便宜容易获得阿米卡星：普遍可获得不良事件常见CompanyLogo注射剂–交叉耐药链霉素耐药：通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变卷曲霉素耐药：通常对卡那霉素和阿米卡星敏感如果交叉耐药：卡那霉素耐药>>阿米卡星耐药阿米卡星耐药：通常对所有的注射剂耐药卡那霉素耐药：对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定CompanyLogo注射剂–应用方面每日治疗：前2-3个月通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间隔1周）因此：每周5次：直到至少3次培养阴转每周3次：余下的强化期!!!只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给药治疗!!!CompanyLogo注射剂–应用方面很强的抗结核药品剂量：监测浓度！15mg/kg/天,初始阶段每周5-7次间歇剂量：15–25mg/kg/次≥60岁:10mg/kg/天儿童：15-30mg/kg/天(最大剂量1g)

峰值目标：35-45µg/mL(25-35µg/mL可以接受)CompanyLogo注射剂–应用方面特殊情况：肾衰/透析：12-15mg/kg/次；每周2-3次肥胖患者：使用理想体重调节剂量：校正体重：理想体重（IBW）+超出体重的40%CompanyLogo男性理想体重（IBW）

(kg)=[(身高

(cm)-154)x0.9]+50女性理想体重（IBW）

(kg)=[(身高

(cm)-154)x0.9]+45.5第三组：氟喹诺酮类新一代FQ(Lfx,Mfx,Gfx)>>前一代FQ(Ofx,Cfx)左氧氟沙星(1000mg/天)低剂量效果不好(500mg/天)莫西沙星(400mg/天)体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的研究。CompanyLogo氟喹诺酮类环丙沙星

比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的临床效果差考克蓝meta分析： 使用环丙沙星与Ofx,Lfx,Mfx比较：

复发率 痰菌阴转时间加替沙星与Mfx,Lfx相似有血糖代谢障碍的风险CompanyLogo氟喹诺酮类（FQ）所有FQ均为一个靶基因(gyrAgene)同时使用>1FQ治疗不去作用没有完全的交叉耐药: 如果耐Ofx，对Lfx/Mfx...可能仍然敏感CompanyLogo莫西沙星剂量：400mg每日一次儿童?肾衰无需对剂量进行调节摄入下列物品后2小时内不服用：奶制品抗酸剂AntacidsFe2+,Mg2+,Ca2+,Zn2+,维生素，双脱氧腺苷（抗艾滋病药）CompanyLogo第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺抑制分枝菌酸的合成结构~INH同样有交叉耐药(inhA基因突变)CompanyLogo乙硫异烟胺/丙硫异烟胺剂量：15-20mg/kg/日 通常750mg(单剂量/2次服用),每日最大剂量1000mg儿童：15-20mg/kg/日(分2-3次服用)肾衰：250mg每日,500mg每周3次同时给予VitB6(100mg每日)最好吃饭时服用CompanyLogo环丝氨酸于1952年发现分子式：C3H6N2O2Streptomycesorchidaceus（兰科链霉菌）和Streptomycesgarryphalus的天然产物。一种广谱抗生素分子质量：102易溶于水碱性溶液中稳定，但在酸性或中性溶液里不稳定GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003CompanyLogo环丝氨酸环丝氨酸的抗生素活性可被丙氨酸、特别是D-丙氨酸拮抗HoeprichPD.JBiolChem1965;240:1654-60DavidHL.InfectImmun1970;1:74-7药物靶位/机制：环丝氨酸是D-丙氨酸的拟似物抑制丙氨酸消旋酶,该酶利用D-丙氨酸合成五肽核心这两个酶是肽聚糖合成及随后的细胞壁生物合成和维持必不可缺的GlobalAllianceforTBDrugDevelopment.Tuberculosis2008;88:100–101CompanyLogo环丝氨酸

最低抑菌浓度（MIC）：25ug/ml，峰血药水平为20-35ug/dl半衰期为10小时，蛋白结合率低肾脏排泄，70%CompanyLogo环丝氨酸分布广泛脑脊液渗透好妊娠/哺乳安全对堪萨斯分支杆菌

和鸟分枝杆菌菌株同样有活性

环丝氨酸剂量：10-15mg/kg/日 通常250mg每日3次，每日最大剂量1000mg（750mg)儿童：10-20mg/kg/日(分2次服用)肾衰：250mg每日,500mg每周3次最好不要与食品同时服用 抗酸剂/橙汁...没有影响监测：峰值20-35µg/mL如果>35µg/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险CompanyLogo环丝氨酸高剂量可导致更大的中枢神经系统毒性主要中枢神经系统毒性副作用常见：神经和精神障碍，包括头痛、烦躁不安、睡眠障碍、攻击性、震颤、牙龈炎、皮肤苍白、抑郁、精神错乱、头晕、烦躁、焦虑、恶梦、剧烈头痛、嗜睡偶见：视觉变化，皮疹，麻木，刺痛或手足烧灼感；黄疸；眼痛罕见：癫痫发作，自杀念头CompanyLogoWHOGuidelinesforprogrammaticmanagementofDR-TB2008PeloquinCA.Clinicalpharmacologyoftheanti-TBdrugs2003第四组：对氨基水杨酸(PAS)阻碍叶酸代谢抑制结核杆菌生长效果有限耐受性较差(胃肠道不良事件)

肠溶型制剂：不良事件较少不良事件：胃肠道肝毒性和凝血障碍（罕见）可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增加）CompanyLogo对氨基水杨酸(PAS)剂量：8–12g每日，分2-3次服用儿童：200-300mg/kg/日(2–4次服用)肾衰无需调整剂量冰箱（低温）保存可以不与食物共同服用，但比较困难 与酸奶，苹果酱，酸性果汁合服CompanyLogo发现应用化学结构10-(对-氯苯基)-2,10-二氢-3-(对-氯苯氨基)-2-异丙亚氨基吩嗪.1957年在世界结核病大会上报告了这个结核病新药1969年用于麻风病的治疗亦称氯苯吩嗪、克风敏，亚胺基苯嗪等Barry和他的研究组发现，并由爱尔兰化学研究委员会在1944年分析合成第五组：氯法齐明Clofazimine第五组：氯法齐明Clofazimine用于治疗麻风病作用机理不清楚剂量：通常100mg每日有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg最好与食物共同服用不良事件：光敏反应Photosensitivity皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒胃的耐受性视网膜病肠梗阻，肠道出血CompanyLogoOutcomeoftreatmentofmultidrug-resistanttuberculosis,byregimentype第五组：阿莫西林-克拉维酸对TB作用?可能是早期杀菌作用（EBA）与碳青霉烯类合用阻断bèta-内酰胺酶剂量：500/125mgtid，作为碳青霉烯类的辅助剂 2000/125mgbid，作为抗结核药儿童：80mg/kg/日，分2次服用肾衰：肾小球滤过率（GFR）10-30mL/’:1000/62,5mgbidGFR<10mL/’:1000/62,5mg每日一次透析：每日一次+血液透析（HD）后最好与食物共同服用CompanyLogo利奈唑胺利奈唑胺(linezolid，Lzd)为新型人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年在美国上市，2008年在中国上市。

与核糖体50S亚基结合,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成作用机制利奈唑胺Lzd抗MTB活性其抗MTB的最低抑菌浓度(MIC)值为0.125-1mg/L,对敏感菌株和耐药菌株具有同等的抗菌活性,对快速增殖期和静止期菌群均有抗菌作用与其它抗结核药物无交叉耐药利奈唑胺39例MDR-TB或XDR-TB临床研究600mgQDText阴转76天血液系统600mgQD300mgQD阴转后分2组Won-JungKoh.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,388–391利奈唑胺黄海荣等《中国防痨杂志》2011年5月利奈唑胺目前国内外研究，Lzd抗结核的剂量和疗程尚无统一的意见

Lzd的常见不良反应：骨髓抑制、神经毒性、胃肠道反应国外在无用药史患者中，发现了耐药株，用药期间多久耐药？尚无定论第五组：利奈唑胺Linezolid剂量:600mg每日一次儿童:10mg/kg/dose,tid与VitB6合用不良事件:骨髓抑制神经病变CompanyLogo第五组：碳青霉烯Carbapenems碳青霉烯:亚胺培南imipenem和美罗培南meropenem体外对结核杆菌有效应用的局限性:昂贵静脉用药（IV），每日2–3次临床经验有限CompanyLogo第五组：碳青霉烯剂量:初始20-40mg/kg每日3次,最大剂量2gperdose 院外治疗:2g每日2次肾衰:GFR:20-40mL/’:500mg每日3次GFR<20mL/’:500mg每日2次静脉用药IV

通常需要留置导管CompanyLogo第五组：克拉霉素Clarithromycin对结核杆菌的作用有限监测:ECG:QT间期延长?CompanyLogo第五组：大剂量异烟肼（INH）检查对不同浓度INH的耐药:低剂量R/Sat0,2mg/mL高剂量R/Sat1mg/mL如果对高剂量敏感：INH900–1200mg/天，初始阶段每天，然后每周2-3次。同时加VitB6最好空腹服药 如果有下列情况会影响吸收:与油腻食物同服同时服用抗酸药物(分开服用)CompanyLogoBedaquiline（贝达喹啉）=TMC207=Sirturo®ATP合成酶抑制剂Bedaquiline（贝达喹啉）=TMC207=Sirturo®

TMC207–结核分枝杆菌ATP酶合成酶抑制剂

30余年来第一个全新作用机制的抗结核药物FutureMicrobiol.2010Jun;5(6):849-58.MatteelliA,CarvalhoAC,DooleyKE,LOGOTMC207作用机制AddyourtitleinhereAddyourtitleinhere抑制分支杆菌ATP合酶的质子泵活性(ATP合酶是结核分枝杆菌ATP合成的关键酶)耐药的产生主要是63或66位点氨基酸基因突变，atpE药代动力学服药5h后达到血浆峰浓度(Cmax)在人体内具有很长的终末半衰期—173h（可用于间歇给药）经P450-CYP3A4氧化代谢药效学MIC0.002-0.06μg/mlMIC500.03μg/ml对结核分枝杆菌（敏感及耐药）具有杀灭作用，与异烟肼、利福平作用相当由于具有灭菌作用，可缩短疗程对NTM有效，但对蟾分枝杆菌、shimoidei耐药对其他革兰氏阴性及阳性菌效果较差主要终点指标

–

痰培养转阴时间及转阴率(液体培养基)p-valuefromCoxproportionalmodeladjustingforstrata8.7%culturenegative47.5%culturenegativep=0.003TMC207组患者的痰培养转阴时间较快(HR=11.8,95%CI[2.3-61.3]);转阴率更高次要终点指标-

痰标本菌落(Log(CFU))计数下降值(固体培养基)Bedaquiline=TMC207=Sirturo®易感结核的小鼠模型：TMC207与HRZ组合的活性一样HRZ+TMC207:清除细菌较快与PZA的协同作用与其它抗结核药物无交叉耐药最初的研究:耐受性好与安慰剂组相比恶心发生的较多苯并噻唑&二硝基苯甲酰胺都是新的抗菌制剂体外实验结果前景不错

因为酶钝化的原因小鼠模型未成功苯并噻唑（BTZ）衍生物：靶向：作用阿拉伯聚糖合成的酶二硝基苯甲酰胺（DNB）衍生物

：与BTZ的机制相似与BTZ交叉耐药体外实验的效力仍然好于BTZ硫利达嗪精神安定剂（吩噻嗪）在疗养院：

使用精神安定剂的患者：结核病的预后较好作用方式：抑制Ca2+在巨噬细胞内的转移细胞内的杀菌效果与Ca2+浓度相关也作用于结核分枝杆菌外排泵水平硫利达嗪抗结核作用1950:体外抗菌作用清楚1980:由于抗菌药物的发展而被忽略目前：因为耐药的紧迫性又重新产生兴趣

不再有专利

非常便宜硫利达嗪：不良反应初始的吩噻嗪：严重的不良反应，新的配方

（如

甲硫哌啶）耐受性更好一些运动障碍，帕金森相似综合征

记忆困难，精神错乱

体位性低血压

视网膜病 QTc延长（很少的临床显著性）剂量：每日75mgSutezolid=PNU100480与利奈唑胺的结构相似杀菌作用好于利奈唑胺副反应可能比利奈唑胺少机制：竞争性抑制作用于传入转运RNA与信使RNA互补碱基偶合的酶Posizolid=AZD-5847对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）与

利奈唑胺&PNU-100480相似小鼠模型：

证明有效主要的不良反应：恶心Delamanid=OPC-67683Delamanid=OPC-67683新的硝基-二氢-咪唑并恶唑药物，抑制分枝菌酸的合成甲硝哒唑的衍生物OPC一67683OPC-67683是日本Otsuko制药公司合成的一系列具有光学活性的6-硝基-2，3-二氢咪唑并【2,1-b】噁唑类化合物对敏感性和耐药性MTB均具有很好体内外活性的优秀代表物。OPC一676831对敏感性和单药耐药性MTB标准株的活性(MICS为0.006-0.012ug/ml)，明显优于对照药INH、RIP、EMB，SM2临床分离株的活性(MIC为0.0121ug/ml)是上述这些对照药的8倍以上3OPC-67683对耐药菌也显示出活性，表明其与临床上使用的其他抗TB药之间不存在交叉耐药性Diagram治疗组：2OPC-67683+RIP+PZA/2OPC-67683+RIP动物试验对照组:2INH+RIP+PZA+EMB/4RIP+INH动物试验结果研究结束时，OPC-67683组中6只小鼠均未检测至MTB，而对照组5只小鼠中只有1