医院培训课件：《HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗策略》

HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗策略

目录HER2阳性乳腺癌分子分型和诊断HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标（延长生存）HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略晚期一线治疗策略晚期二线治疗策略总结St.Gallen指南:根据乳腺癌分子分型来选择治疗方案GoldhirschA,etal.AnnOncol.2013;00:1-18ST.Gallen2013：乳腺癌亚型的分子分型定义和相应治疗方案乳腺癌亚型临床-病理定义治疗类型LuminalAER和PgR阳性，HER2阴性，Ki-67低,小于14%，多基因表达分析显示复发风险低（如果适用）内分泌治疗是最重要的干预治疗，经常单药使用LuminalB

LuminalB样（HER2阴性）ER阳性，HER2阴性至少以下一项：Ki-67高，大于14%，PgR阴性或低多基因表达分析显示复发风险高（如果适用）所有患者均采用内分泌治疗，大部分患者采用化疗‘LuminalB样（HER2阳性）’ER阳性，HER2过表达/扩增任意Ki-67，任意PgR抗HER2治疗+化疗+内分泌治疗Erb-B2

过表达HER2阳性（非Luminal）HER2过表达或扩增ER和PgR阴性抗HER2治疗+化疗基底样三阴性（导管）ER和PgR阴性HER2阴性化疗30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.London(UK):NationalInstituteforClinicalExcellence(NICE);2002.JackischC.Oncologist.2006.11Suppl1:34-41.复发转移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部进展）和IV期乳腺癌（转移）1HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达2细胞膜HER2蛋白：正常过表达HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差DawoodS,BroglioK,BuzdarAU,etal.JClinOncol.2010.28(1):92-8.HER2阳性复发转移性乳腺癌临床预后差，5年生存率下降46%70.2%75.1%41.3%54.9%13.2%24.5%p=0.028总生存率(OS)(%)相比HER2阴性MBC,HER2阳性MBC5年OS下降46%MBC：复发转移性乳腺癌HER2阳性MBC，未经赫赛汀

治疗（n=118）HER2阴性MBC（n=1782）目录HER2阳性乳腺癌分子分型和诊断HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标（延长生存）HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略晚期一线治疗策略晚期二线治疗策略总结复发转移性乳腺癌(MBC)：在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59–73%2+年软组织19–30%3+年肺实质62–71%6–12个月胸膜46–51%2年肝35–65%4个月脑16–30%1–4个月HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.JackischC,presentedat2010ESMO.复发转移性乳腺癌的治疗目标复发转移性乳腺癌是不可治愈的治疗目标：改善生存延缓疾病进展缓解症状改善或维持生活质量HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗目标：

延长患者生存治疗目标：缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期2疾病特点：预后差，总生存期比MBC平均生存期减少50%11.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.London(UK):NationalInstituteforClinicalExcellence(NICE);20022.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).MBC：复发转移性乳腺癌目录HER2阳性乳腺癌分子分型和诊断HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标（延长生存）HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略晚期一线治疗策略晚期二线治疗策略总结指南均推荐

晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范32012年晚期乳腺癌国际共识指南2一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受2014年NCCN指南1晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展1.NCCN乳腺癌指南.Ver32013；2.CardosoF,etal.TheBreast2012;21(3):242-252；3.中国癌症杂志2011;21(5):367-417HER2阳性复发转移性乳腺癌临床诊断流程复发/转移病灶再活检ISH检测

03+2+1+≥2<2标本ISH检测

<2≥2HER2阳性HER2阳性HER2阳性复发转移性乳腺癌复查原发肿瘤标本IHC检测患者病情发展不符合HER2阴性特点，临床认为有HER2阳性可能，应重新检测HER21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.《中国癌症杂志》.2012年;22(4):314-8;2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.ICH：免疫组织化学ISH：原位杂交方法：荟萃分析了26个研究中2520例乳腺癌病人的配对原发灶和转移灶结果：26项研究中25项均为同时检测原发和转移灶的HER2状态原发灶和转移灶HER2不一致率5.5%(3.6%-8.5%)转移灶部位与HER2不一致率显著相关(P=0.0017)远处转移与原发灶的不一致率11.5%（6.9%-18.6%）淋巴结转移与原发灶的不一致率4.1%（2.4%-7.2%）HER2阴性转阳性比反向改变更多(P=0.074)检测相关因素与HER2不一致无关讨论：主要因为肿瘤自身性质发生改变，如克隆选择和肿瘤异质性，而非检测方法的差异导致Houssamietal.BreastCancerResTreat2011；129：659-674荟萃分析乳腺癌原发灶和转移灶的不一致性发生率高，需要复检13对于原发灶、复发灶HER2检测不一致问题专家观点：有一次阳性的都推荐赫赛汀治疗一线治疗：以赫赛汀

为基础的方案是一线治疗的标准PD维持原方案继续治疗二线治疗方案HER2阳性MBC治疗路径图每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD赫赛汀

+卡培他滨/化疗药物赫赛汀

+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨CR：完全缓解；PR：部分缓解SD：疾病稳定；PD：疾病进展MBC：复发转移性乳腺癌HER2阳性MBCNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.一线治疗：以赫赛汀

为基础的方案是一线治疗的标准PD维持原方案继续治疗二线治疗方案每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD赫赛汀

+卡培他滨/化疗药物赫赛汀

+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨CR：完全缓解；PR：部分缓解SD：疾病稳定；PD：疾病进展HER2阳性MBC临床研究指南推荐标准方案MBC：复发转移性乳腺癌HER2阳性MBC一线治疗策略NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.指南推荐：赫赛汀为基础治疗方案是HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗方案

推荐方案：Herceptin-basedB0648G：HT77001：HT脑转移HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗策略:全脑放疗+全身性治疗（Herceptin-based）赫赛汀vs拉帕替尼：COMPLETEHER2阳性MBC标准一线治疗方案及疗程H0648g：赫赛汀®一线治疗的

关键性Ⅲ期注册临床研究SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792N=469，HER2阳性（IHC2+或3+）既往未接受过化疗的MBC患者KPS>60%AC：多柔比星(60mg/m2)[或表柔比星(75mg/m2)]+环磷酰胺(600mg/m2)，3周1个疗程，共6个疗程；紫杉醇(175mg/m2x3h)3周1个疗程，共6个疗程；赫赛汀

(4mg/kg)，随后2mg/kg每周1次，直至疾病进展..既往无AC辅助治疗紫杉醇(n=96)赫赛汀®+紫杉醇(n=92)AC(n=138)赫赛汀®+

AC(n=143)分层既往AC辅助治疗研究设计：随机分组随机分组主要研究终点：至疾病进展时间、不良事件发生率；次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及总生存时间MBC：复发转移性乳腺癌；IHC：免疫组织化学；KPS：卡氏体力状态量表SmithIE.AnticancerDrugs2001;12Suppl4:S3-10.H0648g：赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC，显著延长总生存9个月，延长45%

赫赛汀

+化疗(n=176)化疗(n=173)总生存率(OS)(%)时间（月）9个月IHC3+亚组分析(n=349)P<0.05+45%M77001：赫赛汀

联合多西他赛用于

HER2阳性MBC一线治疗的有效性研究MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.主要研究终点：总缓解率；次要研究终点：总生存、至疾病进展时间、治疗失败时间、缓解持续时间研究设计：MBC：复发转移性乳腺癌PD：疾病进展赫赛汀

+多西他赛（n=92）多西他赛

：100mg/m2,3周1个疗程，共6个疗程赫赛汀

：首剂4mg/kg,随后每周维持2mg/kg直至PD多西他赛（n=94）多西他赛

：100mg/m2,3周1个疗程，共6个疗程随机分组HER2阳性(IHC3+/FISH+)MBC患者(N=186)

M77001：赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC，

显著延长总生存8.5个月，延长37%

MartyM,etal.JClinOncol.2005Jul1;23(19):4265-74.时间(月)赫赛汀

+多西他赛（n=92）多西他赛（n=94）8.5m22.731.20.00.20.40.60.81.005101520253035504045+37%

总生存率(OS)P=0.0325MBC：

复发转移性乳腺癌；OS：总生存脑转移HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗策略

HER2阳性乳腺癌脑转移发生率高PestalozziBC,etal.AnnOncol2006;17:935-44.BrufskyAM,etal.ClinCancerRes2011;17:4834-43.*10年累积发生率；#中位随访29个月EBC：早期乳腺癌；MBC：复发转移性乳腺癌HER2阴性EBC(n=608)HER2阳性MBC(n=1012)脑转移发生率脑转移作为首个进展部位的发生率**%##赫赛汀®特异性作用于脑转移灶HER2靶点Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的赫赛汀®浓度是正常脑组织的18倍脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进赫赛汀®靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进赫赛汀®靶向转运脑部血管IgGFc受体表达高，促进赫赛汀®颅脑转运

赫赛汀

治疗HER2阳性MBC，降低脑转移发生率

25%31%Lower,E.E.,etal.ClinBreastCancer.2003;4(2):114-119.MBC：复发转移性乳腺癌Lower,E.E.等评估了HER2阳性MBC治疗中的脑转移和骨转移发生率，结果显示赫赛汀

治疗HER2阳性MBC，降低脑转移发生率

赫赛汀

一线治疗HER2阳性MBC，延缓脑转移发生

HER2阴性(n=318)HER2阳性/无赫赛汀

(n=73)HER2阳性/赫赛汀

(n=91)P=0.0004P=0.0008P=0.97赫赛汀

一线治疗至脑转移时间长达13.1个月，较无赫赛汀

治疗延长6.2倍，较HER2阴性乳腺癌患者延长近50%Dawood,S.,etal.AnnOncol.2008;19(7):1242-1248.MBC：复发转移性乳腺癌Dawood,S等对598例阳性乳腺癌脑转移患者进行回顾性分析，结果显示赫赛汀

一线治疗显著延缓脑转移发生赫赛汀

明显延长HER2阳性脑转移患者总生存registHER研究：赫赛汀®治疗HER2阳性脑转移患者，延长总生存时间3.7倍无赫赛汀

治疗组(n=119)赫赛汀

治疗组(n=258)HR=0.25

(95%CI:0.20-0.33)

总生存率（%）脑转移后的生存时间（月）100806040200048121620242832364044Log-rankP值<0.00117.5月3.7月+13.8月+3.7倍BrufskyAM,MayerM,RugoHS,etal.ClinCancerRes.2011.17(14):4834-43.registHER研究赫赛汀vs拉帕替尼：COMPLETE

COMPLETE研究：比较紫杉类联合赫赛汀®

或拉帕替尼一线治疗HER2阳性MBC的随机对照Ⅲ期研究研究设计：主要终点：无进展生存次要终点：总生存、安全性24周直到疾病进展*紫杉醇80mg/m2,每周1次或多西他赛75mg/m2,每3周1次紫杉类*为基础化疗拉帕替尼1250mg/日拉帕替尼1500mg每日1次赫赛汀®6mg/kg每3周1次紫杉类*为基础化疗赫赛汀®每周或三周方案HER2阳性MBC*(n=636)KarenA,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA671)MBC：复发转移乳腺癌赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC用至PD，比拉帕替尼显著降低至疾病进展风险，延长无进展生存时间52%次数（月）对于中心实验室确认的HER2阳性患者，赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC，比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间52%HR=1.48（95%CI：1.15-1.92)无进展生存率（%）13.7月9.0月+4.7月拉帕替尼+紫杉类(LTAX/Ln=318)赫赛汀

+紫杉类(TTAX/Tn=318)拉帕替尼增加疾病进展风险48%中心确认的HER2阳性人群分析+52%KarenA,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA671)HR：风险比；CI：置信区间P=0.003时间（月）

赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC用至PD，比拉帕替尼显著降低至疾病进展风险，延长无进展生存时间30%在意向治疗人群(ITT)分析中，赫赛汀®一线治疗HER2阳性MBC，比拉帕替尼明显降低疾病进展风险，延长无进展生存时间30%KarenA,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA671)HR=1.33（95%CI：

1.06-1.67)无进展生存率（%）P=0.01意向治疗人群(ITT)分析11.4月8.8月+2.6月赫赛汀

+紫杉类(TTAX/Tn=318)拉帕替尼+紫杉类(LTAX/Ln=318)拉帕替尼增加疾病进展风险33%+30%HR：风险比；CI：置信区间时间（月）赫赛汀

不良事件明显少于拉帕替尼，安全性良好腹泻和皮疹严重不良事件（≥3级）在拉帕替尼治疗组中更频发拉帕替尼组严重不良事件多于赫赛汀

组KarenA,etal.JClinOncol30,2012(suppl;abstrLBA671)*各级别中的比例是基于患者发生的每一个不良反应事件LTAX/L：拉帕替尼+紫杉类；TTAX/T：赫赛汀

+紫杉类频率（%）*腹泻皮疹疲劳呕吐黏膜炎恶心厌食下肢水肿感觉神经病变COMPLETE研究：安全性分析三级四级HER2阳性MBC标准一线治疗方案及疗程NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.

单周方案三周方案赫赛汀

4mg/kgIVd1随后2mg/kgIV每周1次8mg/kgIVd1随后6mg/kgIV每3周1次紫杉醇80-90mg/m2IVd1每周1次175mg/m2IVd1每3周1次多西他赛35mg/m2IVd1,8,15每周1次80-100mg/m2IVd1每3周1次+或《NCCN乳腺癌临床实践指南》(2013版)1

MBC：复发转移性乳腺癌；帕妥珠单抗在中国尚未上市HER2阳性MBC一线治疗时，每2-4治疗周期应进行疗效评估疗效评估为CR/PR/SD时，应继续使用赫赛汀

一线治疗直至疾病进展一线治疗：以赫赛汀

为基础的方案是一线治疗的标准PD维持原方案继续治疗二线治疗方案每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD赫赛汀

+卡培他滨/化疗药物赫赛汀

+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨CR：完全缓解；PR：部分缓解SD：疾病稳定；PD：疾病进展MBC：复发转移性乳腺癌HER2阳性MBCNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.HER2阳性MBC治疗路径图一线治疗：以赫赛汀

为基础的方案是一线治疗的标准维持原方案继续治疗二线治疗方案每2-4周期进行疗效评估CR/PR/SD赫赛汀

+卡培他滨/化疗药物赫赛汀

+拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨CR：完全缓解；PR：部分缓解SD：疾病稳定；PD：疾病进展MBC：复发转移性乳腺癌HER2阳性MBCPDNCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.HER2阳性MBC治疗路径图中国指南推荐

HER2阳性MBC疾病进展后使用赫赛汀

治疗《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2013版)1中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版).NCCN指南推荐

HER2阳性MBC疾病进展后使用赫赛汀

为基础的治疗首选：T-DM1（我国未上市）其他：拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+拉帕替尼（不加其他细胞毒药物）曲妥珠单抗+其他化疗药NCCN2013晚期二线方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.首选方案中以赫赛汀

为基础其他方案中也以赫赛汀

为主HERMINE：赫赛汀持续治疗关键研究ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809研究设计HER2+MBC患者入组（n=623)H一线治疗（n=221)H二线治疗（n=138)H三线治疗（n=243)未知既往治疗（n=21)第1次进展后继续H治疗>30天（n=107)进展前或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70)未知进展时间（n=8)研究期间无进展（n=36)一线治疗患者2年总生存率估计：58%主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年随访观察曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性MBC患者的长期生存H,曲妥珠单抗MBC,复发转移乳腺癌OS,总生存仅供内部学习使用

HERMINE：赫赛汀持续治疗关键研究TTP（月）OS（月）总体人群中位时间（95%CI）8.6（7.6-9.3）25.9（23.4-28.9）亚组人群一线治疗10.330.3二线治疗9.027.1三线治疗6.323.2ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809中位随访13.3个月的TTP和OS的有效性分析：HERMINE：赫赛汀

持续治疗显著延长总生存期ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809OS从疾病进展开始观察300515250.00.21.00.80.60.41020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.421.3<0.000121.317.8,29.3中位随访:24.4月月n=107n=70进展前或疾病进展30天以内停止曲妥珠单抗治疗第1次进展天后继续曲妥珠单抗治疗>30天OS,总生存仅供内部学习使用HERMINE：随访7年，HER2阳性MBC患者疾病进展后继续赫赛汀

治疗可获得显著长期生存获益ExtraJM,etal.Oncologist.2010;15(8):799-809（%）P＜0.0001H,曲妥珠单抗OS,总生存期相比中断治疗，疾病进展后继续赫赛汀®，OS率显著提高1.3倍相比中断治疗，疾病进展后继续赫赛汀®，中位OS显著延长1.7年继续赫赛汀®治疗（n=96）中断赫赛汀®治疗（n=77）HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀±化疗（紫杉醇为主）治疗后出现疾病进展（n=156)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫赛汀6mg/kgq3w（n=78)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d（n=78)接受至少1个周期指定的治疗（n=74)接受至少1个周期指定的治疗（n=77)3例未签署知情同意，1例未知1例未知vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006研究设计R主要研究终点：TTP次要研究终点：CBR，DR，OSGBG-26研究：疾病进展后再治疗

vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率00.21.00.80.60.45.6a8.2a400102030赫赛汀®+卡培他滨（n=78）卡培他滨（n=78）4015853211775529