关于LGG及其相关性产品应用的世界性争论-益生剂应用的第三次世界性争论培训资料

1关于LGG及其相关性产品应用的世界性争论

—益生剂应用的第三次世界性争论中华预防医学会微生态分会名誉主任解放军总医院第一附院熊德鑫教授2一、前言

目前在世界微生态学界研究较热门的菌株之一是LGG，有近篇文献对于其临床疗效进行了较全面的报告，但随之研究的深入，越来越多科学设计的人体试验得以开展，近年又出现了与以往宣传不一致的负面报告。本报告介绍近年正反两方面的信息，一防止对LGG盲目乐观产业化投资或药品注册，或临床非有效作用。3

（一）LGG由来

LGG即Lactobacillusrhamnosus，其名称营称为“干酪乳杆菌鼠李糖亚种”，它是革兰氏阳性杆菌（兼性），无质粒，不能利用乳糖，但可代谢单糖。5

4、LGG近几年内开发新的益生菌株，LGG研究较热，较为著名，发表研究论文也较多，但今年来负面报告也较多，争论激烈菌株之一，也是目前最具代表性菌株之一。

5、被研究证实主要生理特征：①可能粘附肠粘膜和上皮细胞受体上，耐酸性强，通过胃肠能存活；②定植于肠道，可划为肠道正常菌群的一部分；③可促进或有利于肠道原籍菌生长，包括双歧杆菌和乳酸杆菌；66、被提出主要防治功效：①预防龋齿，抑制有害菌生长；②抑制有害菌、有害酶类和其它有害物质的产生；③结合毒素并排出体外，预防呼吸道感染；④预防过敏；⑤预防和治疗各类腹泻；⑥激发天然抵抗力，提高免疫能力。7（二）最具争议的疗效

1、对胃肠道致病微生物的防御作用不确切（欧洲食品安全局，2011）在一个完整的对照研究中只显示约1/5的人群，LGG对胃肠道感染有抑制作用；另有两个干预研究没有显示LGG能夠产生影响口服（病毒）疫苗接种后保护性免疫反应刺激。LGG菌影响人群中胃肠道感染的发展还缺乏证据。欧洲食品安全局认为关于LGG菌防御致病微生物之间的关系与影响还未建立。8

2、对于腹泻的防治（欧洲循证医学指南，2008）认为：有效，但仅作为辅助性治疗儿童急性胃肠炎。RithieB.R(2010,56(6):619-624)在随机双盲安慰剂作对照研究发现，每天服用3次（计量为5×109cfu/LGG）连续4天，有关改善腹泻症状的预期效果却没有出现，此结论与以往研究为负结果，此研究服用LGG的此言究服用LGG的时间为3天，样本量偏小（治疗组n=33，对照组n=31），与原报告的治疗5-7天较大样本，健康小孩不一致；可见益生剂针对研究对象不一样，菌株不一样都可能导致不同的结果。9

3、2009年SndiptaMisra在一项随机双盲安慰剂的对照研究中，229名急性腹泻入院的婴儿组（有效病例210名，平均年龄12个月，连续用药10天），结果两组在改善腹泻症状方面没有显著性差异；对于轮状病毒引起腹泻患者，与安慰剂对照结果也显示LGG防治也无显著性差异，即与其它治疗无显著性差异。104、关于IBS（肠易激综合症）防治①FraneavillaR（2009年）一项多中心研究，随机，双盲，安慰剂对照的研究中共有141名儿童（5-14岁）同为IBS或功能性腹痛而入组研究，治疗8周后，随访8周，结果显示LGG组与其本身基线比较（而不是与对照组比较），LGG对腹痛频率和改善有显著性差异。在与对照组的比较研究中，一直到12周，LGG组中（n=48）与对照组（n=37）才出现结果差异。11

②使用LGG防治报告中（Hojsok.I，etal2010）腹胀评分显著地减少，然而腹痛、胀气、肠鸣及排便习惯与对照组无显著性差异，作者认为此实验可能受到潜在的混杂因素影响（包括食物与饮食），作者也认为LGG防治作用无效。125、关于龋齿的防治

2001年Nase对人开展随机双盲安慰剂（DBPC）的研究中，其研究目的是为了考察服用益生菌LGG牛奶是否有益于儿童健康，尤其在口腔健康方面。研究者禁止志愿者使用氟化物相关药物美化牙齿表面，但必要的牙科治疗还是允许通过记录牙齿上下咬合的紧密性，牙齿的平整度，齿表面菌斑，口水取样检测菌体相关指标，通过年令段分组进行龋齿风险性评分，最后结果表明，不同地区的儿童对照组和治疗组无显著性差异，说明LGG对防治龋齿无效。13

尽管体外实验表明LGG有抑菌作用，但在2011年EFSA（欧洲食品安全管理局）对现有工作进行审核，认为现有的工作和文献都不足以证明能改善口腔卫生达到防治龋齿的效果。Nase.L，Hataka.K,etal，carieeResearch，2001,35,412-420.146、关于用于HP的防治

2009年Szajewska.H报告，在对双盲安慰剂对照的儿童中根治HP研究，其治疗组使用阿莫西林、卡那霉素和奥美拉唑加上LGG（109cfu），最后结论是在治疗组中34个孩子有23个（69%）得到根治，而未用LGG地32个孩子也有22个（68%）得到根治，统计无显著性差异，可见用于HP根治方面也不能肯定其作用。

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2010年VasarB对人在土耳其开展随机双盲研究中，使用双歧杆菌N173菌株加入到酸奶中，作为三联疗法（潘托拉唑,阿莫西林，克拉红霉素多辅助性药物），结果显示与对照组（未使用双歧杆菌酸奶作为辅助药物），在HP根治率上无显著性差异。16（三）关于LGG相关疗效的不同意见简介

1、ESPGHAN（欧洲儿科消化肝病营养学会及欧洲儿童抗感染学会）出台的“欧洲急性少儿胃肠炎诊治的偱证医学指南”推荐使用LGG，认为LGG添加到ORS（低渗性口服补液）中，则有益于提高急性肠炎患儿的临床疗效，但作为常规用药缺乏证据（证据等级为H.A）证据指南推荐，有一项评估LGG在ORS补液治疗中，疗效明显高于对照组。17

2、由ESPGHAN组织的多中心RCT试验，287例1-3岁，各种原因腹泻的患儿，研究发现LGG强化ORS可显著缩短腹泻病程(58.3±27.6VS71.9±35.8hrs，p=0.03)，尤其对缩短人轮状病毒腹泻病程效果明显（56.2±16.9hrsVS76.6±41.6hrs，p＜0.08），治疗但患儿住院时间和腹泻病程超过7天患儿数量也显著降低（2.7%vs10.7%，p＜0.01）。试验结论认为：急性腹泻患儿接受含有LGG配方的ORS补液是安全的，可显著地缩短腹泻的病程，降低患儿发生迁徙性腹泻的概率。18

3、在欧洲的研究报告证实：LGG可减少旅行者腹泻的发病率；还有报告指出LGG对住院儿童的胃肠道感的发病率和持续时间有影响。

TheEFSAJournal（2008）8531-15EFSA的日记（2008,8531-8545）认为LGG作为益生菌之一与其它双歧杆菌合用对减少肠胃不适，提高生活质量，对人体健康有益。混合制剂目标是肠胃不适患者，作为保护性防御性使用。19

4、ESPGHAN指出经过RCTs荟萃分析证明LGG对控制腹泻有辅助治疗作用，LGG可以缩短腹泻病程，减少体液丢失还是有意义的（缩短腹泻平均2.1天，降低迁徙性腹泻的风险。荟萃分析认为：LGG对治疗婴幼儿急性腹泻具有相当的临床作用。20

5、在《世界胃肠组织临床指南—益生菌和益生元》2008一书中提及LGG同其它益生菌株一样可以使得儿童急性腹泻病程缩短24h。但用药时机很重要，在预防成人和儿童腹泻方面，LGG在特殊情况下有效。指南中提到LGG对HP根除辅助治疗有效。但是EFPA（欧洲食品安全管理局）组织专家委员会与2008至2011年发表13篇认为LGG不具备相关疗效的评论文章。21

6、而Valio公司提出2010年的系列研究文章，用以证明LGG最少具有三大功效：①对牙齿矿物化的保护（防龋齿）；②抵御胃肠道致病微生物；③消除胃肠不适。22（四）关于LGG的安全性

1、NFSA（挪威食品安全管理局）2006年对含有LGG酸奶不批准上市，至撤回已批准上市的含有LGG产品，为此NFSA组织评审组对LGG安全性重新评估。23

LGG不适宜添加在婴幼儿食品（尤其是奶粉）中长期服用，有长期改变婴幼儿天然形成的微生态系的影响（或影响天然微生态系组成）。同时也有可能导致应变性致敏（allergiesenstijation）的出现。24

2、诱发菌血症或脓毒病可能性

2005年Land，M.Hetal报告LGG曾引起两个病人获得菌血症（bacteremia）和脓毒病（sepsis），其中一名为6周的白种婴儿，为病人使用抗生素治疗腹泻后，开始服用LGG产品（1010cfu），服用LGG20天，腹泻改善，20天后出现菌血症，另一例为6岁白种女孩在服用LGG产品前也使用过抗生素治疗，连续40天后出现与菌血症相关的病症，最后经过推论，这与服用LGG有关系。

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结论：尽管多数人认为LGG为4RAS安全级的产品，即普遍认为是安全的，Generallyrecognizedassafe）但是欧盟将其列入监管使用的行列，其中部分原因有资料显示鼠李糖乳杆菌等菌种引起菌血症的可能。26（五）关于LGG应用展望

1、世界上关于LGG的争论是有助于益生剂的改善及其健康功能发挥；

2、目前文献和资料远不足以证明某株益生菌与宣称功能有着明确的因果关系，这也是目前为止关于益生菌应用的硬伤。

3、某一种物质要开发成为药品，它必须具有“安全，有效”的基本特点，必须经过临床验证其疗效与该物质有确切的因果关系。27

4、EFSA（欧盟食品安全管理署）的3篇报告，基本上从官方的立场否定了Valio公司生产的LGG不具备其宣传的三大功能；

285、EFSA最近驳回了几种益生剂减少胃肠病原微生物数量的健康申请，其中包括动物双歧杆菌（B.animalisLaftiB94株）、发酵乳杆菌（L.fermentumME-3株）、罗伊乳杆菌（LactobacillusrenteriATCC55730），鼠李糖乳杆菌HM001株。29

6、FDA通报处罚美国USALabortory（劳工公司），因为该公司对DDS系列益生菌产品有2中预防和治疗作用，着实际上岸药品方式来销售DDS（保健食品）

307、Valio公司认定LGG为GRAS安全级别产品，即普遍认为是安全产品，认定这一程序是经过科学程序，但是不仅应用于婴幼儿食品当中。欧盟工作组（EWU）将其列入监管使用行列，其中部分原因是因为对LGG菌种有引起菌血症可能。31

8、尽管上述提到益生剂的不足和必须慎重对待。①首先单一微生物菌株不可能像某一化学药品那样具有明确的与某一疾病有一一对应得因果关系，因为益生剂在人体表现出来的疗效其实是一个微生态系定植于体内后表现出来的一种拮抗作用。

32②近年有不少的研究证实：单菌株制剂远不如多菌株的微生态制剂，ChapmanCM等人报导指出：到目前为上，进行多株菌复合益生剂与其单菌株益生剂比较16个研究中，证明12个（75%）研究结果证明多菌株复合益生剂的相应疗效比单菌株更好。33

③益生剂（微生态制剂）研究应该考虑