医院药学 课件 模块十治疗药物监测课件

高职高专“十四五”药学类专业系列教材（第3版）医院药学全国高职高专药学类专业“十四五”系列教材（第3版）模块十治疗药物监测情境导入——

氧氟沙星和氨茶碱药物相互作用导致药物中毒的事件

据某地晚报报道：一老年男性患者因感冒就诊，医生给患者开了氧氟沙星和氨茶碱输液，输液半小时后，患者大汗淋漓、哮喘加重，2小时后病情加重，口鼻出血，经抢救无效死亡。这是一起典型的药物相互作用导致药物中毒的事件。

氨茶碱是属于临床上必须进行血药浓度监测的药物之一，其安全范围比较窄，有效血药浓度范围为10-70mg/L，低于此浓度疗效不明显，高于此浓度会出现恶心、呕吐、心律失常、惊厥甚至死亡等严重的毒副反应。氟喹诺酮类中不少药物可以抑制氨茶碱在肝脏的代谢，使氨茶碱的血药浓度升高，因此在两药合用时，要通过血药浓度监测及时调整氨茶碱的用量。项目一治疗药物监测概述（一）治疗药物检测的概念

治疗药物检测(therapeuticdrugmonitoring，TDM)近年来临床医学领域发展起来的一门新的边缘学科，以药物动力学原理为基础，运用现代分析手段测定血液或其他体液中的药物浓度，从而制定合理的给药方案，以期达到提高疗效，避免或减少毒性、发挥最佳治疗效果的目的。（二）血药浓度与效应的关系

药物的药理效应随血药浓度的变化发生相应变化，两者关系密切。同样剂量的药物用于不同个体时，可产生不同的血药浓度，从而出现不同的疗效和毒性，而不同个体要达到同样的血药浓度，所需剂量的个体差异也很大。（二）血药浓度与效应的关系

根据上述情况，可以得到如下推论:药物作用与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切;在不同个体中，达到相同血药浓度所需的药物剂量有很大的个体差异;在不同个体间，当血药浓度较为接近进时，药理作用相似，表示药物与受体部位之间的结合仅显示较小的个体差异；因此，确定和比较药物的作用时，首先以血药浓度为基准是适宜的。知识链接——

药物个体差异

不同患者对同一种药物的反应存在着量与质的差别，即使患者的年龄、性别和生活条件完全相同，对于同一剂量的同一种药也可有不同反应，这种个体与个体间的差异，称药物的个体差异。

个体差异在临床上有3种表现形式：特异性、高敏性、耐受性；可根据个体差异决定是否采用某种药物及其用量大小。（1）特异性

有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。同一种药物有些人一接触就出现中毒反应，而对大部分人来说，即使使用最大剂量也不会出现这种反应，这就是特异性反应。典型的特异性反应有器官移植抗排斥药物，如环孢素，有的肾移植患者服用量比较大，仍然出现慢性排斥反应，有的服用量比较小，却能有效地防止慢性排斥反应，因此，该药的个体特异性较为明显。（二）血药浓度与效应的关系

（2）高敏性

某些群体对药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应，临床称之为高敏性。对高敏性的药物，应酌情减量使用。

（3）耐受性

某些群体对药物的敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效，也不出现副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量时，才出现疗效，且机体能耐受。对于具有耐受性的患者，应酌情增量使用该种药物。（二）血药浓度与效应的关系

（二）血药浓度与效应的关系

根据上述情况，可以得到如下推论:（1）药物作用与血药浓度的关系比与剂量的关系更为密切;（2）

在不同个体中，达到相同血药浓度所需的药物剂量有很大的个体差异;（3）

在不同个体间，当血药浓度较为接近进时，药理作用相似，表示药物与受体部位之间的结合仅显示较小的个体差异；因此，确定和比较药物的作用时，首先以血药浓度为基准是适宜的。二、治疗药物监测的意义（一）促进临床合理用药

人体中血药浓度受机体情况和个体差异等诸多因素影响，造成接受相同的常规剂量后，有患者达不到疗效，而有的患者已出现了毒性反应；通过TDM帮助临床医师实现给药方案个体化，利用血药浓度调整给药剂量，达到提高疗效和减少不良反应的目的，使医生在给药时能够“心中有数”，很大程度上减少用药的盲目性。特别是新上市药物的相互作用尚不清楚，盲目合并用药会造成药源性疾病增多，通过TDM工作，可求得具体监测对象的药动学模型和有关的参数。（二）诊断和处理药物过量中毒

多数药物过量中毒，均可据其特殊的毒性反应表现作出诊断。但对少数药物毒性反应表现和该药用以治疗的病症难以区分时，必须依赖于血药浓度监测帮助确诊。尤其呈零级动力学消除的药物，其有效量与中毒量十分接近，必须监测。（三）鉴定患者用药依从性

依从性是指患者是否按时按量服药。依从性好与否，是疗效好坏的基础。据统计，临床约有1/3的患者用药依从性差，TDM是鉴定依从性的最有利工具之一。（四）控制药品质量

随着人民对安全用药的重视，药品的质量不再限于体外监测，《中国药典》已对很多药品做了生物利用度方面的要求，通过监测体内的药物浓度来控制药品的质量。三、治疗药物监测常用标本

根据需测定药物的体内过程特点，选用合适的生物体液，在药动学理论及参数指导下确定适宜的时间取样，进行必要的预处理，以具高度特异性及灵敏度的方法，测定药物和（或）代谢物浓度，是TDM工作中最常规的工作。（一）血清（浆）

在药物的体内过程中，血浆中的药物起了中央枢纽的作用，可视作药物体内变化的一面镜子，因此有关药动学的资料几乎均是通过对血药浓度的研究获取的。另一方面，绝大多数药物在达到分布平衡后，虽然不是均匀分布，但血药浓度和靶位药物浓度成比例，故也和效应间存在量效依存关系。现已建立了不少药物的治疗血药浓度范围及中毒水平的群体资料，并且血液也易于采集。

（二）唾液唾液可无损伤地采集，唾液中的药物除极少数种类可以主动转运方式进入外，大多是由血浆中未与蛋白质结合的游离药物，尤其是高脂溶性的分子态游离药物，以被动扩散的方式进入。另一方面，与血浆相比，唾液中蛋白量甚少，并且为粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不与药物结合的蛋白质，因此唾液中的药物几乎均以游离态存在，并和血浆中游离药物浓度关系密切，用以反映靶位药物浓度较总血药浓度更适合。但是，唾液pH波动范围为6.2-7.6，平均约6.5。唾液pH的波动将导致与稳定的血浆pH间的差值变动，从而使药物在两种体液间产生不稳定的解离度和分配比，即唾液药物浓度与血浆游离药物浓度比值出现波动。

（三）尿液

尿液也可无损伤收集，除少数有机酸、有机碱类可以在近曲小管被主动分泌入尿外，大多数药物（游离部分）都是从肾小球以滤过方式，由血浆进入原尿中。随着尿液生成过程中的浓缩，尿药浓度逐渐升高，大多远远高出血药浓度，因此易于测定，这也是其优点。尿液pH随饮食成分、水、电解质和酸碱平衡状态的改变而变化，可有较唾液pH更大范围的波动。

因此，在TDM的实际工作中以尿液为标本甚少。但对用于治疗泌尿道感染的药物以及可产生肾小管损害的药物，检测尿药浓度则有其特殊意义。（三）其他体液

直接测定脑脊液中的药物浓度，可排除血-脑屏障对药物分布的影响，并且脑脊液中蛋白质少，对作用于中枢神经系统的药物，更接近于靶位浓度。但因取样特别是多次取样难以实现，并且有关脑脊液中药物的药动学资料少而不完全，故在TDM工作中不易推广；同样原因，直接测定其它靶位组织或体液药物浓度，在TDM中也极少应用。四、治疗药物监测的范围

临床药物治疗最终目的是个体化合理使用药物，对血药浓度进行监测是个体化合理使用药物的需求，也是提高疗效、减少不良反应的有效手段；需要进行TDM的主要包含以下两类情况：（1）需要进行TDM的药物；（2）需要进行TDM的群体；（一）需要进行TDM的药物

（1）药物安全范围较窄，最小有效血药浓度和最小中毒浓度接近的药物，如氨茶碱等。

（2）具有非线性动力学特性的药物，这类药物在用到某一剂量时，体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和，此时剂量稍有增加，血药浓度便急骤上升而产生中毒症状，如苯妥英钠。

（3）毒性反应与疾病的症状难以区分的药物，如地高辛血药浓度过高引起毒性反应时也可表现为房颤，此时需要通过监测血药浓度来判断此表现是由于用药剂量不足抑或药物中毒，进而调整用药剂量。

（4）体内过程个体差异大的药物，某些药物相同剂量进入患者体内，个体差异大，需要通过监测血药浓度来获得具体患者的药动学参数，从而制订个体化给药方案，如三环类抗抑郁药。（二）需要进行TDM的群体

（1）患某些疾病的用药群体，如肝肾功能不全、胃肠道疾病等患者，药动学参数发生了较大变化，有必要监测血药浓度。

（2）特殊用药群体，如妊娠期及哺乳期妇女、老年人、儿童等，需要进行血药浓度监测更好地保证用药安全。实例解析---需进行TDM的苯妥英钠某幼儿患者，女性，因出生时产伤，2-3岁时出现癫痫样发作，长期服用苯妥英钠难以控制，后来，稍增加剂量，出现了醉汉状步态、语言不清、双手震颤，监测血药浓度，达到了400mg/L以上，突然从无效的血浓达到了中毒的血浓，停药后，症状缓解。苯妥英钠是属于具有非线性动力学特性的药物，这类药物在用到某一剂量时，体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和，此时剂量稍有增加，血药浓度便急骤上升，t1/2明显延长，从而产生中毒症状，因此，此类药物需要进行TDM。项目二治疗药物监测的实施一、治疗药物监测的实施步骤（一）申请；（二）

取样；（三）

测定方法；（四）

数据处理；（五）结果解释；

要对某一患者的临床用药进行监测，首先应由临床医师提出申请，并详细填写申请单。治疗

药物监测申请单，是临床药师了解患者基本情况及用药情况的主要手段，应督促临床医师认真、准确填写。（一）申请（二）取样一般多采用血液样品，测定药物的总浓度。除了血浆、血清及全血外，其他唾液、尿液也常用，特殊情况下也采取脑脊液、胆汁或其他体液作为分析样品。至于取样的多少与具体时间，应根据监测的要求、目的及具体药物而定，也应该根据数据处理的方法而定。此外，还应根据监测药物的性质考虑是否将样品抗凝处理等。

（1）色谱分析法

又称层析法，系通过层析作用，使样品中理化性质不同的组分得以分离，若再配以适当的检测器，则可同时完成定性、定量工作。特异性高，可同时检测同一样本中的不同组分，是色谱法的共同优点，这在TDM中尤有意义。薄层色谱法（TLC）虽然不断改进定量点样技术并使用扫描定量，但其灵敏度及重复性仍低于其他色谱法，除用于毒物的检测外，在TDM工作中较少应用。（三）测定方法（2）免疫分析法

不少药物都是半抗原或抗原，所以可引起过敏反应。若能制备这些药物相应的特异性抗体，即可根据抗原-抗体反应的特异性，应用免疫分析法检测这些药物；目前，临床常用的免疫分析法主要有：放射免疫法（RIA）、酶免疫法（EIA）、化学发光免疫法（LIA）、荧光免疫法（FIA）、免疫比浊法等。

（3）其他测定方法

抑菌试验曾用于测定体液中的抗菌药物浓度，但该方法存在特异性及灵敏度差、易受同服的其他抗菌药物干扰的缺陷；光谱法用于体液中药物检测时，同样存在灵敏度低、特异性差、易受代谢物干扰等缺点，这些方法目前在TDM中已较少使用。（三）

测定方法TDM工作中，除少数方法可直接应用收集的标本供测定外，大多需进行必要的预处理。预处理的目的是在不破坏待测药物的化学结构的前提下，用适当的方法尽量减少干扰组分，浓缩纯化待测物，以提高检测的灵敏度及特异性，并减少对仪器的损害。预处理包括去蛋白、提取和化学衍生化。

课堂互动

1.从药动学角度考虑，血浆蛋白结合率高的药物应测定游离型还是结合型？2.前体药物应测定代谢物还是原型药物？TDM中数据处理主要包括数学模型拟合、药代动力学参数的求算及合理用药方案的设计等，需要注意的是TDM只是对药物体内过程，即药动学的监测，其结果并不能反映因药物体内过程上的个体差异而导致个体靶位药物浓度出现与血药浓度不成比例的升高或降低；更不能排除药效学上少数个体的高敏性和耐受性。

此外，需注意无须样本预处理的免疫学方法，测定的是包括游离和与血浆蛋白结合两部分药物的总浓度。对于血浆蛋白结合率高的药物，可能出现药物总浓度正常，而可发挥作用的游离药物浓度显著升高或降低的情况。

（四）数据处理血药浓度监测后，应将结果解释以报告的方式发给临床医生,内容主要包括：（1）资料

患者姓名、年龄、体重、药品名称、剂量、给药时间表、血药浓度实测值。（2）药代动力学分析

患者药物的消除率、分布容积、半衰期等指标的评价以及与文献资料的比较；误差或引起误差、没有达到稳态血药浓度的原因分析；不适当采样时间的影响等，如果有必要应制定适当的取样要求。（3）合理解释

如果实测浓度与预估浓度不相符，首先检查患者是否按医嘱服药。若是则需要个别修改药动学参数的预估值，并分析原因。同时给医师解释出现这种差异的可能原因，提出调整剂量的意见。（4）结果

如果给药方案有必要变更，确定一个合适的给药方案。拟定下次测定血药浓度的恰当取样方案。（五）结果解释项目三临床常用药物的血药浓度监测一、强心苷类二、抗癫痫药三、三环类抗抑郁药四、茶碱五、万古霉素六、环孢素A一、强心苷类强心苷是一类由植物中提取的苷类强心物质。目前供临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷；其中毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快，药效维持时间短，仅有注射剂型供急症短期用药，一般不需进行TDM；洋地黄毒苷起效慢，消除也慢，临床少用，而地高辛起效及消除均居中，在需长期使用强心苷时，多选用地高辛。（一）血药浓度参考范围

地高辛的治疗血清浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml（1.0-2.6nmol/L），安全范围极窄，当血清浓度超过2.0ng/ml后，80％以上患者都出现心律紊乱等毒性反应；但治疗心房纤颤和心房扑动时，多数患者可耐受2.0ng/ml甚至更高的血清浓度，是利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用，减慢心室率，发挥治疗作用。（二）药动学

不同强心苷类药物体内过程各异，用药途径也不同，这是造成起效有快有慢、维持时间长短不一的原因。地高辛有片剂和酊剂供口服，多用前者。口服后地高辛在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60％-80％，酊剂较高，可达80％-100％。（三）其他影响血药浓度的因素除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响地高辛体内过程外，同时使用奎尼丁、螺内酯、呋塞米、多种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素，都可使地高辛血药浓度增加，特别是奎尼丁，可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄，使其清除率下降。（四）检测技术

地高辛的TDM一般均用血清作标本。虽然已证实唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性，但地高辛治疗浓度水平低，安全范围又太窄，故目前仍主张使用血清。由于地高辛的血清浓度过低，目前TDM常用的分析方法中，只有免疫分析法的灵敏度能满足其要求。二、抗癫痫药强心苷抗癫痫药是一类可通过不同作用机制控制癫痫发作的药物。现在临床应用的主要有苯妥英钠、苯巴比妥、乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯等，大多需进行TDM。下面以本类药中最常使用，也是最迫切需要进行TDM的苯妥英钠为例。（一）血药浓度参考范围苯妥英钠治疗血清浓度参考范围为10-20μg/ml，最小中毒浓度约25μg/ml。（二）药动学

苯妥英钠以被动扩散方式经小肠吸收，吸收缓慢，平均约8h（6-12h）达峰浓度。其生物利用度受制剂质量影响大，但一般均可达90％左右；血液中的苯妥英钠约90％与白蛋白结合，苯妥英钠可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0.5-0.7L/kg体重。（三）其他影响血药浓度的因素

苯妥英钠与血浆白蛋白结合率高；老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与苯妥英钠竞争白蛋白结合位点的药物丙戊酸钠、保泰松、（删除）水杨酸类、磺胺类等以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使苯妥英钠蛋白结合率下降，游离药物浓度升高而总浓度无变化。（四）检测技术苯妥英钠TDM通常以血清为标本。测定苯妥英钠可用光谱法、HPLC及免疫分析法。三、三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物，包括丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等，需要检测其血药浓度参考范围、药动学、其他影响血药浓度的因素、检测技术。四、茶碱茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱，需要检测其血药浓度参考范围、药动学、其他影响血药浓度的因素、检测技术。五、万古霉素万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物，主要用于革兰阳性球菌感染，尤其用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线治疗，需要检测其血药浓度参考范围、药动学、其他影响血药浓度的因素、检测技术。六、环孢素A需