原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症上海市内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科上海市内分泌研究所汤正义肾上腺知识基础肾上腺解剖与相应激素盐皮质激素糖皮质激素氮(性)皮质激素醛固酮激素的合成steroidogenicacuteregulatoryprotein(StAR)

醛固酮激素分泌的调节肾素－血管紧张素钾离子ACTH其它：somatostatin,heparin,atrialnatriureticfactor,anddopamine,candirectlyinhibitaldosteronesynthesis

醛固酮受体分布醛固酮体内过多的病理生理改变醛固酮基本生理作用：潴钠排钾醛固酮过多：钠潴留，细胞外液扩张，血容量增多，血管壁内与循环钠离子增加，血管对去甲肾上腺素反应增加，导致高血压大量排钾，细胞外液钾下降，细胞内钾外移补充。大量失钾，神经、心脏和肾脏功能受影响。细胞内钾进一步丢失，钠、氢增加，细胞内pH下降，相应细胞外pH上升，导致碱血症，后者使细胞外游离钙减少，醛固酮能促镁离子排出，导致肢端麻木，手足搐搦盐皮质激素脱逸现象醛固酮体内过多对心血管的损害醛固酮的损伤作用心肌纤维化和坏死钾和镁离子丢失炎症，血管纤维化和损伤血栓形成前效应和纤溶障碍中心高血压效应内皮功能紊乱室性心律失常钠潴留醛固酮过多的临床表现高血压神经肌肉功能障碍多尿，尤其使夜尿增多心律失常，Q－T间期延长，U波其它：醛固酮过量的临床终点事件原发性醛固酮增多症(124人)原发性高血压（465人）中风心肌梗塞心房纤颤左室肥大(超声心动图)左室肥大(心电图)12.94.07.334323.40.60.62414醛固酮增多的分类原发性醛固酮增多症肾上腺腺瘤： 醛固酮瘤65%肾上腺腺癌： 产醛固酮1%肾上腺增生： 特醛30%

单侧结节性1％[9.7%(14/145)]

原发性增生1% 糖皮质激素可抑制性(家族性)异位分泌醛固酮的肿瘤继发性醛固酮增多症各种血容量不足情况急性应激肾素瘤原发性醛固酮增多症流行病学占所有高血压的0.05-20%(10%)发病年龄高峰在30-50岁，以女性稍多见。在瑞金医院内分泌科：占同期住院病人的2％男性：253例，女性：323例男女比：1:1.28年龄：21－61岁，以30－50岁最多。原发性醛固酮增多症病因病理醛固酮瘤

65% 83.8% 52.4%（APA)特发性高醛固酮血症

30-40% 16.2% 37.9%(IHA)糖皮质激素可抑制性

1-3%1例(GRA)醛固酮癌

<1% 1例 1例(adrenocortical癌) 单侧肾上腺结节性增生 1~3% 9.7%(ulilateralnodularadrenalhyperplasia)

(瑞金医院1957-20002000-2006)醛固酮腺瘤最多见?多一侧大小：0.5～2cm，多1～2cm球带细胞瘤瘤细胞与ACTH瘤细胞与肾素血管紧张素特发性醛固酮增多症双侧肾上腺球状带增生，可伴结节原因不明：球状带细胞对血管紧张素II敏感性增加垂体另由促醛固酮分泌因子(ASF)血清素介导：噻庚啶可抑制醛固酮分泌其他分泌醛固酮细胞作用：双侧肾上腺切除有时不解决高醛固酮血症原发性醛固酮增多症没有腺瘤，原因不明，但与特醛的有差别：双侧肾上腺球状带增生，都有结节临床表现与激素、生化、临床试验都类似醛固酮瘤单侧结节？糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症从家族性原醛病人中发现，后在原醛病人中筛查发现有散发性病人常染色体显性遗传11β－羟化酶基因中，皮质醇合成酶的5’端调节区与醛固酮合成酶的编码融合，产生两种酶的混合体发病机制：11β－羟化酶的皮质醇合成酶在束状带表达，且受ACTH调节，在束状带异位表达醛固酮合成酶糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症肾上腺有大、小结节性增生血浆醛固酮与ACTH平行临床症状一般不非常严重普通生理替代剂量糖皮质激素即可是激素分泌、血压、血钾恢复正常产醛固酮的肾上腺癌极罕见肿瘤体积多较大混合分泌激素异位分泌醛固酮的肿瘤

发生于有肾上腺残留组织或卵巢肿瘤实验室检查生化检查低血钾同时高尿钾血钾往往很低，同时病人没有明显低钾症状━慢性低钾的标志血尿pH中性偏碱激素测定血醛固酮可高于正常，可在正常范围内血醛固酮测定受体位、血钾等影响，变化较大尿醛固酮高于正常肾素血管紧张素测定：两者均低，且不能激发APAUNAHBAH性别（男：女）1:1.2(34:42)1:1(7:7)1:1.1(26:29)发病年龄（岁）37.84±8.0438.64±6.8837.73±7.61高血压时间（年）8.22±9.009.21±8.968.72±8.02收缩压(mmHg)160.80±21.91159.29±21.56154.66±25.73舒张压(mmHg)99.60±10.7398.79±13.4797.30±13.87血钾(mmol/L)2.70±0.472.98±0.593.12±0.43*尿钾(mmol/24h)48.23±22.6346.67±25.1645.66±26.71血醛固酮(pg/ml)396.88±176.18325.72±108.82319.08±195.56†尿醛固酮(μg/24h)26.73±15.7519.07±12.1815.51±9.66*血浆肾素活性0.03±0.060.02±0.020.04±0.05左心室肥厚发生率34%(26/76)28.6%(4/14)32.7%(18/55)血肌酐(umol/L)79.16±24.4275.85±31.1574.16±29.00尿微量白蛋白浓度（mg/dl）2.84±2.672.04±0.852.12±2.53诊断标准临床症状低血钾同时高尿钾低血浆肾素或血管紧张素排除高血压病人导致低血钾的诱因如药物、饮食等原醛病因？原醛症的筛查实验1、血钾20％的原发性高血压患者存在低血钾2、血浆醛固酮浓度—该浓度受到摄盐量的影响—浓度与前一日24小时尿量相关—与24小时尿钠量相比照，血浆醛固酮水平不成比例地升高—这个实验不能鉴别原发性和继发性醛固酮增多症。3、血浆肾素水平—和血浆醛固酮浓度相似，摄盐量也影响其水平。比照前日24小时尿钠量，降低的肾素水平提示原醛症。—降低的肾素水平不能区分原醛症和伴低肾素的原发性高血压。原醛症的筛查实验4、测定血浆醛固酮/肾素活性比值—为了增加该比值的可信度，应在患者保持直立体位两小时后采集血样—若该比值大于30，提示可能存在原醛症，但是还不能够诊断—若该比值存在的同时，结合血浆醛固酮浓度大于20ng/dl，则该实验的敏感性和特异性分别提高到90％、91％—这个比值也会产生假阴性或假阳性的结果。20％到25％的原发性高血压患者其血浆肾素水平会降低，故，确诊实验必不可少—低血钾会降低血浆醛固酮水平

原醛症的筛查实验4、测定血浆醛固酮/肾素活性比值—在测量肾素和醛固酮之前，应至少停药6周β受体阻滞剂会降低肾素水平并产生假阳性结果。钙通道阻滞剂会降低醛固酮水平并产生假阴性结果。同样地，通过提高肾素水平，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会带来假阴性结果。在诊断原醛症过程中，短期应用α-受体阻滞剂和a-甲基多巴(爱道美)似乎不会影响肾素和醛固酮水平。不同的肾素化验导致测定的下限值出现差异，由此给醛固酮/肾素比值带来巨大的影响。原醛症的筛查实验5、服卡托普利后的醛固酮/肾素比值增加了诊断原醛症的准确度—比值大于35，则该实验的敏感性和特异性分别达到100％和67－91％，—该实验需在采血前两小时口腹卡托普利25mg。原醛症的确诊实验1、三天高盐饮食（>200meg/day）后测定24小时尿醛固酮含量—24小时尿钠和尿肌酐也应该同时测定，以确认摄入高盐和充足的尿样采集—高盐饮食不能将尿醛固酮抑制到低于11ug/24h,可确诊原醛症—该实验对确诊原醛症有96％的敏感性和93％的特异性原醛症的确诊实验2、氟氢可的松抑制实验。—每6小时口服氟氢可的松0.1mg或每12小时口服0.2mg，同时连续4天，每日口服氯化钠大于200mmol。第4天测定，若直立体位的醛固酮水平未被抑制到5ng/100ml以下，则可确诊原醛症—第4日测得的直立位血浆肾素水平应该被抑制1ng/ml/h以下—由于低血钾抑制了醛固酮的分泌，因此，应该提供足够的氯化钾以维持血钾水平接近正常—该实验是确诊原醛症最为敏感的实验原醛症的确诊实验3、盐抑制实验—首先测量直立位醛固酮水平，之后静脉滴注0.9％氯化钠溶液500ml/h，4小时后测量卧位醛固酮水平。实验最后，若不能将醛固酮水平抑制到6ng/100ml以下，则证实原醛症的诊断成立—该实验易于在门诊病人中采纳。氟氢可的松和盐抑制实验禁用于患重度高血压或充血性心力衰竭的病人醛固酮瘤与特醛症的鉴别方法临床表现的差别影像学检查肾上腺CT，可发现直径0.5cm肿瘤，注意事项肾上腺MRI，可发现肿瘤、结节，但丢失密度信息，注意事项同CT肾上腺B超，现在可以超0.5cm肿块，但放射性碘化胆固醇肾上腺扫描临床动态试验与特殊检查临床动态试验评价立卧位血醛固酮浓度变化立位APA降低，特醛升高——70％的双侧肾上腺增生的患者其醛固酮浓度升高50％以上非常好的试验，但影响因素较多并有例外噻庚啶试验特醛病人在服8mg药后下降明显，APA无明显变化实际测定时受患者基础状态影响，很多例外地赛米松抑制试验临床证实GRA的唯一方法：2mg×3周临床动态试验评价安体舒通试验，都可以使血压、血钾纠正，血醛固酮升高，但特醛更高卡托普利试验APA无明显变化，特醛血浆醛固酮稍下降重叠较多一些特殊检查组别例数血18-羟皮质醇尿18-羟皮质醇正常213.5±1.4266.3±136.5APA2613.9±8.7*1778.2±1113.7*IHA105.7±1.8562.3±202.5EHT254.6±1.5368.1±153.618－羟皮质醇测定一些特殊检查确诊为原醛病人肾上腺双侧增生：一侧增生有优势，特别是一侧有明显结节，另一侧无明显结节单侧结节性增生：单结节增生，Ф小于1cm；多结节增生，对侧无明显增生肾上腺静脉插管采血结果分析肾上腺静脉Ｆ浓度比外周应大于1.5左右肾上腺静脉Ｆ比应小于1.5左右肾上腺静脉Ｆ比大于2，应分析原因采血部位肾上腺单侧优势分泌肾上腺单侧优势分泌Laldo/LF：Raldo/RF值大于10，确定为单侧分泌大于2，确定为优势分泌小于1.5，确定为均等分泌2～1.5，不均衡分泌，随访，重复左右肾上腺静脉Ｆ比应小于1.5可直接计算两侧aldo值一些特殊检查APAIHA

肾上腺病变侧

2785.05±1344.93**1349.37±998.69

肾上腺另一侧

676.25±520.091196.77±1063.36**P<0.01腺瘤及增生患者插管部位血醛固酮比较Aldo(pg/dl)病因诊断小结大部分，超过80％原醛病人能通过临床、普通生化激素测定和CT检查，能够明确APA或特醛不能明确的只有小部分APA和特醛，经过上述临床动态试验又能有15％明确一部分无法区分的原醛病人本身原醛的诊断也有疑问对疑难病人，任何区分APA与特醛的方法都不能定性，必须多种方法联合分析原醛与其它疾病的鉴别分泌肾素的肿瘤原发性低肾素性高血压继发性肾素增高致继发性醛固酮增多先天性激素合成酶缺陷导致肾上腺皮质增生Liddle氏综合症库兴综合症分泌肾素的肿瘤原发性低肾素性高血压与特醛极易误诊的病种病人有或无家族史，多以在降压治疗中，部分病人由于降压疗效不满意，由于药物或饮食等原因出现低血钾临床可出现与特醛一致的生化、激素表现最终鉴别需要临床随访，找到合适的针对病人的药物继发性肾素高的继发性醛固酮增多恶性进展性高血压肾素高的原因：血管痉挛，肾脏缺血临床特点：舒张压高血压不断升高或多种降压药联合治疗效果不明显脏器功能损伤低血钾多与降压药有关代谢性酸中毒治疗肾动脉狭窄多由多动脉炎引起，根据狭窄程度，累及程度，临床表现轻重不同狭窄的肾动脉可以是大的入肾动脉，可以是肾内小动脉血管杂音不常听到肾动脉造影前应检查同位素肾图确诊需要肾动脉造影治疗：动脉支架；药物由于原因不能解除，多只减轻一定程度；一侧肾萎缩或无功能，应切除先天性肾上腺皮质增生症临床表现有盐皮质激素过多症群的有17－羟化酶缺陷11β－羟化酶缺陷11β－羟类固醇脱氢酶缺陷其它先天性肾上腺皮质增生没有高血压低血钾：21－羟化酶缺陷：男性化伴或不伴失盐3α－羟类固醇脱氢酶缺陷：肾上腺功能不足加男性女性化，女性男性化20,22－碳链酶缺陷：肾上腺功能严重不足，出生后很快死亡17(α)－羟化酶缺陷盐皮质激素过多性激素低下血尿皮质醇低下临床：高血压、低血钾女性不发育，男性女性化糖皮质激素缺乏症状治疗：补充糖皮质激素；性激素locus11β－羟化酶缺陷DOC有很强的盐皮质激素活性糖皮质激素不足雄激素合成增加临床：高血压、低血钾女性雄性化，男性性早熟治疗：补充糖皮质激素locus11β－羟类固醇脱氢酶缺陷Aldosterone下降Cortisol相对增加临床：盐皮质激素多症状血尿皮质醇正常排钙致抗VitD治疗：安体舒通，部分病人加地噻米松皮质素cortisoneLiddle氏综合症假性醛固酮增多症：肾素低，醛固酮也低病因：肾小管上皮细胞膜上钠通道蛋白(一种肾单位控制钠重吸收的限速因子)发生异常，多为蛋白的的β,γ亚基基因突变。这些突变使钠通道常处激活状态临床：除醛固酮低外，与原醛几乎一致治疗：安体舒通无效，直接作用肾小管改变钠重吸收的药物，如氨苯喋啶原醛鉴别诊断