药理学课件-药物效应动力学

药物效应动力学药物作用的基本规律（一）药物作用1、药物作用与药理效应

药物作用：药物与大分子之间的初始作用

药理效应：机体器官原有功能或形态的改变肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩

血压上升（效应）兴奋作用：机体原有功能水平提高或增强，

抑制作用：机体原有功能水平降低或减弱（一）药物作用2、药物的基本作用肾上腺素升高血压，尼可刹米加快呼吸频率地西泮催眠，西米替丁减少胃酸分泌（二）药物作用方式1.局部和全身作用（topicandgeneralaction)

氢氧化铝；青霉素；阿司匹林；硫酸镁2.药物作用的选择性（selectivityofaction)

药物在适当剂量是对机体不同组织器官的作用性质或作用强度方面的差异，选择性是临床选药的基础选择性低：用途广，副作用多选择性高：用途少，副作用也少

（三）药物作用的两重性1.治疗作用对因治疗：消除原发治病因子，如抗生素对病原体的抑制

和杀灭作用对症治疗：改善症状，减轻病人痛苦。如：阿司匹林退热补充疗法：补充体内营养物质或代谢物质的不足，如维生素C治疗坏血病2.不良反应

不符合用药目的，带来痛苦甚至危害的反应。

药源性疾病（druginduceddisease）发生的主要原因。（三）药物作用的两重性副作用是指药物在治疗剂量时出现的与用药目的无关的作用，也称为副作用（三）药物作用的两重性松弛平滑肌扩瞳阿托品(atropine)缓解胃肠绞痛便秘视力模糊检查眼底治疗作用副作用

2.不良反应毒性反应（toxinreaction）指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。可预知，应避免变态反应（allergicreaction）指机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应(hypersensitivereaction)。。2.不良反应链霉素引起的耳聋青霉素引起过敏性休克（三）药物作用的两重性停药反应（withdrawalreaction）又称撤药反应，指突然停药出现的症状，原有疾病(症状）加剧或重现后遗效应（residualeffect）血药浓度降到阈浓度以下，残存的药理效应。巴比妥类药物的宿醉。2.不良反应降压药普萘洛尔突然停药，血压急剧升高巴比妥类药物的宿醉现象（三）药物作用的两重性继发反应（secondaryreaction）治疗作用带来的不良后果。特异质反应（idiosyncrasy）指少数病人因遗传缺陷，对某些药物产生的特殊反应，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应的严重程度与剂量成正比。。2.不良反应糖皮质激素引起的肾上腺皮质萎缩，广谱抗生素引起二重感染先天胆碱酯酶缺乏的人，用琥珀胆碱引起恶性高热。（三）药物作用的两重性20世纪50年代，默利尔公司上市美国使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿和白内障（发生率1%）1000余例。20世纪60年代初期，德国、加拿大、日本、英国、澳大利亚等17个国家发生了震惊世界的“反应停事件”。12000名孕妇因用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐导致“海豹肢畸形”2.不良反应知识链接-—震惊世界的药害事件20世纪60年代末70年代初，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎，使7865人发生了亚急性脊髓视神经病（SMON），严重者失明。20世纪70年代，美国使用己烯雌酚治疗先兆流产，导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌300余例。2.不良反应知识链接-—震惊世界的药害事件这是一种自愿而有组织的报告系统，是由国家或地区设立的专门的药物不良反应监测中心，通过监测报告把大量分散的不良反应病例收集起来，再经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。目前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。自愿呈报系统知识链接——药物不良反应监测方法集中监测系统集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性监测和药源性监测。病源性监测是以病人为线索，了解病人用药及不良反应情况。药源性监测是以药物为线索，对某一种或某几种药物的不良反应进行监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测相结合的监测系统。知识链接——药物不良反应监测方法药物效应动力学药物的构效关系和量效关系（一）药物的构效关系（二）药物量效关系量反应量效曲线量反应质反应量效曲线质反应1.量效曲线（二）药物量效关系指药物效应可用具体数量或最大反应的百分率示指药物效应以阳性、或阴性；全或无的方式表现（二）药物量效关系

图2-1量反应型量效关系图（二）药物量效关系频数分布曲线累加量效曲线反应数（％）204060801005070100200剂量（对数尺度）ED50累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线：100个人的有限剂量分布情况(常态分布)图2-2质反应的频数分布曲线和累加量效曲线无效量：不出现效应的剂量。最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。最大有效量（效能）：引起最大效应而不引起中毒的剂量。常用量（治疗量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。强度（效价强度）：药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。2.药物的剂量与效应（二）药物量效关系作用强度最小有效量最大治疗量最小中毒量致死量常用量无效量剂量安全范围

治疗量中毒量极量最小致死量（二）药物量效关系最小有效量斜率个体差异效能（efficacy）效价强度（potency）ED50、LD50和TI3.量效曲线的意义（二）药物量效关系

效能反映药物本身的内在活性。当效应增强到最大程度之后，即使剂量再增加，药效也不再增强。效价强度指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。药物的最大效应和效价强度并不平行。斜率较陡：药效较剧烈较平坦：药效较温和（二）药物量效关系环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米氯噻嗪图2-3利尿药的效价强度和最大效应比较治疗指数（TherapeuticIndex,TI）

LD50/ED50

安全范围最小有效量与最小中毒量之间的距离4.安全性评价指标图2-4二药ED50、LD50相等，但毒性不等，B药的毒性大于A药（二）药物量效关系讨论：某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什么？对临床选药有何指导意义？课堂讨论——理解效能和效价的临床意义分析：

1）A药在同类药中能够达到的效应最大，B药达到一定效应时在同类药中所用剂量最小。

2）在临床上如果需要达到最大药效就选择A药，如果达到一定效应即可，而希望用药剂量较小就选择B药。药物效应动力学药物的作用机制1.改变细胞周围的理化环境。如中和作用、吸附作用、渗透压的改变、沉淀作用、水解结合等2.参与或干扰代谢过程铁剂、维生素

3.影响自体活性物质阿司匹林，西咪替丁

4.影响酶的活性奥美拉唑、地高辛

5.影响离子通道硝苯地平、奎尼丁、安定

6.影响免疫功能环孢素（一）药物作用的非受体途径是存在于细胞膜上、细胞质或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性与神经递质、激素、自身活性物质及药物发生结合，产生特定的生物效应。受体：大分子物质、识别结合配体、特定生物效应。受点：立体构型或活性基团、配体的结合位点配体：内源性、外源性（二）药物作用的受体途径1.受体（receptor）特异性敏感性饱和性可逆性多样性2.受体的特性药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应药物-受体（D-R）复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。受体数目有限，配体与受体结合表现出最大效应和竞争性抑制现象，具有饱和性。同一受体分布不同的细胞，兴奋时产生不同的效应。配体可从配体-受体结合物中解离出来，也可被其他特异性配体置换。（二）药物作用的受体途径药物与受体的结合方式（二）药物作用的受体途径药物与受体结合后，产生相互作用而启动一连串生理、生化反应，引起药理效应，必须具备两个条件：药物与受体相结合的能力，即亲和力（affinity）；药物与受体结合后激活受体，产生效应的能力，即内在活性（intrinsicactivity）。（二）药物作用的受体途径3.药物与受体的相互作用指既与受体有较强的亲和力，又有较强内在活性的药物3.药物与受体的相互作用激动剂（agonist）（二）药物作用的受体途径拮抗剂

指虽与受体有较强的亲和力，但无内在活性的药物。

3.药物与受体的相互作用（二）药物作用的受体途径

3.药物与受体的相互作用（二）药物作用的受体途径

①竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂[B]与激动剂[A]竞争与受体的结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动剂[A]的量效曲线右移（a），但最大效应不变②非竞争性拮抗剂非争性拮抗剂[C]不与激动剂[A]竞争受体，但它与受体结合后，可使激动剂[A]亲和力和内在活性降低，即不仅使激动剂[A]的量-效曲线右移（b）部分激动药指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药物。单独应用时，其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动药那样的最大效应。相反，当与激动药合用时，因占据受体而能拮抗激动药的部分效应。如喷他佐辛。

3.药物与受体的相互作用（二）药物作用的受体途径向上调节(upregulation)向下调节(downregulation)4.受体调节受体的数目减少、亲和力减低