药理学课件-药物代谢动力学

药物代谢动力学药物的跨膜转运（一）被动转运1.被动转运（passivetransport）是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。

简单扩散是被动转运的主要形式。特点:是在转运过程中不消耗能量；不需载体，无饱和性；没有竞争性抑制。药物脂溶性高低；药物分子量大小；药物的解离度。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。2.影响药物被动转运的因素（一）被动转运pKa是药物50%解离时溶液的pH。

pKa是各药物所固有的特性。药物pKa与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa可大于7，弱碱性药物pKa可小于7。体液的pH弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。3.影响药物解离度因素（一）被动转运即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。(二)主动转运主动转运特点在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运(二)主动转运药物代谢动力学药物的体内过程

1.吸收(一)吸收（(absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。给药途径胃肠道给药方式口服(peros)

直肠(perrectum)

吸收部位口服小肠粘膜

舌下颊粘膜

直肠直肠粘膜（一）吸收2.影响吸收的因素首过消除(firstpasselimination)口服药物在胃肠黏膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠黏膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除（一）吸收注射给药静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌内注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)呼吸道给药肺泡吸收5μm左右微粒小支气管沉积10μm左右微粒鼻咽部喷雾剂经皮肤、粘膜给药促皮吸收剂舌下(sublingual)（一）吸收②药物的理化性质和剂型分子越小，脂溶性越高，极性越低，越易分布片剂、注射剂、胶囊剂等缓释制剂控释制剂③吸收环境

吸收面积、血液循环情况，胃肠排空速度等（一）吸收药物从血循环通过多种生理屏障转运到各组织器官的过程称为分布。（二）分布1.分布药物与血浆蛋白的结合体液的pH器官血流量组织的亲和力特殊屏障（二）分布2.影响药物分布的因素药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。代谢后变化：代谢失活，代谢活化，毒性增加（三）生物转化1.生物转化（biotransformation）（三）生物转化2.生物转化步骤第一步：为氧化、还原或水解反应，药物极性增加。通过引入或脱去功能基团（－OH，－NH2，－SH）等。若产物具有足够极性，易被肾脏排出第二步：为结合反应，极性进一步增加。葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸药物极性

水溶性

酶排泄结合化学结构改变（生物转化,代谢）活化失活氧化还原水解酶药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。微粒体酶系：是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。非微粒体酶系：存在于血浆、细胞质和线粒体中的多种酶系。(三)生物转化3.药物代谢酶（药酶）特异性不高活性和含量是不稳定且个体差异大药物可影响其活性（三）生物转化4.肝药酶的特点药酶诱导剂凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。药酶抑制剂凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。（三）生物转化5.肝药酶的诱导与抑制药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。（四）排泄1.排泄（excretion）肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。（四）排泄2.肾排泄肾功能尿液pH尿液pH的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反③竞争抑制现象

丙磺舒抑制青霉素的排泄(四）排泄3.影响肾排泄的因素许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral-hepatocirculation)（四）排泄4.胆汁排泄有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应（四）排泄5.乳汁排泄全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。（四）排泄6.其他排泄途径药物的体内过程药物代谢动力学体内药量变化的时间过程峰值(Cmax)达峰时间(Tpeak)潜伏期作用持续时间作用残留时间曲线下面积

（一）血药浓度变化的时间过程1.药时曲线及其意义表示一段时间内吸收到血中的相对累积量（一）血药浓度变化的时间过程曲线下面积（areaundercurve，AUC）

①一级动力学消除指单位时间内消除恒定比例的药物，又称恒比消除。表明药物的消除速率与血药浓度成正比。如将血药浓度的对数与时间作图，则为一直线，绝大多数药物都是按恒比消除。（一）血药浓度变化的时间过程2.药物消除动力学过程②零级动力学消除指单位时间内消除恒定数量的药物，又称恒量消除。由于药时曲线下降部分在半对数坐标上呈曲线，故又称非线性消除。当用药量超过机体最大消除能力时或机体消除功能低下时，药物按零级动力学消除。（一）血药浓度变化的时间过程2.药物消除动力学过程临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration，Css）。（一）血药浓度变化的时间过程多次给药的血药浓度及其规律是指药物吸收进入体循环的速度和程度。F介于0与1之间，F=0代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。（二）药物代谢动力学的基本参数1.生物利用度（bioavailability，F）绝对生物利用度相对生物利用度它是生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质量、生物等效性的重要指标。绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度。相对生物利用度可评价不同制剂，不同厂家，不同批号的同一种药物被机体利用的程度。生物利用度的意义（二）药物代谢动力学的基本参数生物利用度相同的药物，效应强度不一定相同。不一定呈现生物等效。（二）药物代谢动力学的基本参数是描述药物在体内分布的药动学的重要参数。它是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，而并非药物在体内真正占有的体液容积。公式：Vd=A／CA：给药量

C：当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度(mg/L)2.表观分布容积（apparentvolumeofdistribution)（二）药物代谢动力学的基本参数它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd越大药物排泄越慢。表观分布容积的临床意义体重

70Kg体液42L细胞外液14L细胞内液28L血浆3.5L组织液10.5L（二）药物代谢动力学的基本参数是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。（k为消除速率常数）公式为：t1/2=0.693/k。（二）药物代谢动力学的基本参数3.半衰期（half-lifetime)（二）药物代谢动力学的基本参数血浆半衰期的临床意义可根据半衰期确定给药间隔时间。预测停药后药物基本消除的时间。一次给药后，药物需经4～5个t1/2从体内基本消除。预测连续给药达到稳态血药浓度的时间（坪值时间）。如果按t1/2间隔重复给药，需经4～5个t1/2后达到稳态的血药浓度。清除率（clearance，CL）指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。单位是ml/(min·kg)计算公式为：CL=k·Vd或0.693·Vd/t1/2。4.清除率（二）药物代谢动力学的基本参数是指恒比消除的药物，在连续恒速或分次恒量给药的过程中，当给药速度大于消除速度时，血药浓度会逐渐升高；当给药速