医院培训课件：《远程缺血性预处理与常规治疗对急性中度缺血性卒中患者神经系统功能的影响-文献解读》

神经内科

文献解读1目录CONTENT远程缺血性预处理与常规治疗对急性中度缺血性卒中患者神经系统功能的影响白细胞介素-10通过控制有害的白细胞介素-17α反应来改善卒中结局一二2EffectofRemoteIschemicConditioningvsUsualCareonNeurologicFunctioninPatientsWithAcuteModerateIschemicStrokeTheRICAMISRandomizedClinicalTrialJAMA2022远程缺血性处理与常规治疗对急性中度缺血性卒中患者神经系统功能的影响北方战区总医院神经内科，北票中心医院神经内科，海城市中医院神经内科，盘锦市中心医院神经内科，英国利物浦利物浦热带医学院临床科学系等55个临床中心。通讯作者：陈会生教授3临床前和临床研究表明，远程缺血调节（RIC）具有神经保护作用，包括对双侧上肢动脉重复闭塞/释放循环；然而，在缺血性卒中患者中的保护作用缺乏有力的证据。目前的治疗方法：1.再灌注疗法，包括静脉溶栓和血管内血栓切除术，已被当前指南推荐为治疗急性缺血性卒中（AIS）的最有效策略。2.积极的药物治疗（在双联抗血小板治疗和血管危险因素强化管理）

远隔缺血预处理是一种有前景的疗法，被推荐用于卒中患者的进一步研究。这种干预通过充气血压袖带产生肢体反复短暂缺血，目的是保护远隔器官(如大脑或心脏)免受随后的缺血性损伤。背景4纳入标准:1.患者年龄≥18岁2.从发病到治疗≤48小时3.经头部CT或MRI确认的缺血性中风4.NIHSS评分6-16之间5.发病前mRS≤16.签署知情同意书。排除标准：1.接受静脉溶栓和/或血管内治疗2.心源性栓塞的病因，如风湿性二尖瓣或主动脉狭窄、人工心脏瓣膜、心房颤动、心房扑动、病态窦房结综合征、左心房粘液瘤、左心室壁血栓或瓣膜肿瘤、充血性心力衰竭、细菌性心内膜炎等。3.未控制的严重高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥药物治疗后110mmHg）4.锁骨下动脉狭窄≥50%或锁骨下动脉盗血综合征5.颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤6.严重凝血异常7.远程缺血适应的禁忌症：上肢有严重的软组织损伤、骨折或血管损伤、远端上肢血管周围病变等。8.患有任何严重疾病且预期寿命不到半年9.在三个月内参加其他临床试验10.研究者认为不适合本临床研究的患者实验设计5随机化1：1分组。干预组：远程缺血调理和基于标准指南的治疗。对照组：基于标准指南的治疗。远程缺血调节：在症状出现后48小时内，将RIC医疗器械的袖带放置在双侧上肢周围。袖带充气（200mmHg，5分钟）和放气（5分钟）五个循环，总手术时间为50分钟，每天两次，持续10-14天。研究终点：主要结果：随机分组后90±7天的mRS比例（0-1）。次要结果：1.随机化后90±7天mRS（0–2）的比例；2.早期神经系统恶化的发生率，定义为在第七天与基线相比，NIHSS评分增加2分以上，但未导致脑出血；3.12±2天时中风相关肺炎发病率；4.NIHSS评分在12±2天时与基线相比的变化；5.在90±7天时发生中风或其他血管事件；6.90±7天时任何原因死亡的比例。数据分析：

意向治疗（ITT）分析将用于分析两组的治疗效果，所有数据将使用SPSS20.0软件进行分析。如果数据是正态分布的，将使用平均标准差（SD），如果数据是非正态分布，则使用中值和四分位数间距（IQR）。计数数据表示为n（%）。当比较两个样本的数据时，测量数据采用t检验或秩和检验，计数数据采用卡方检验。使用多元逻辑回归和一般线性模型进行多变量分析。如果P＜0.05，则有统计学意义。实验设计6研究路线7基线标准治疗组在患者基线特征方面得到了很好的平衡。在RIC组，863例患者中有808例(93.6%)接受了8-16天的RIC治疗。8头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果主要结果：90天时mRS评分为0-1的患者比例在RIC组为67.4%（582/863），在对照组为62.0%（566/913），未调整OR为1.27（95%CI，1.05-1.54；P=0.02），风险差为5.4%（95%可信区间，1.0%-9.9%；P=0.02），风险比为1.17（95%CI，1.03-1.32；P=0.02）。存在差异。9眩晕头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果显示了分数的原始分布。评分范围从0到6（0=无症状，1=无临床显著残疾的症状，2=轻度残疾，3=中度残疾，4=中度重度残疾，5=重度残疾，6=死亡）。10头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果次要结果MRS评分90天时mRS评分为0-2也存在显著差异，其他次要结果没有明显差异，包括7天内的早期神经功能恶化，12天内的中风相关性肺炎，12天内与随机对照的NIHSS评分的变化，90天内的中风或其他血管事件，以及90天内的任何原因死亡。11头晕前庭-视觉症状姿势性症状结果不良反应RIC组863例患者中59例(6.8%)和对照组913例患者中51例(5.6%)发生不良事件，其中23例发生严重不良事件(10/863[1.2%])对照组13/913例(1.4%)。关于RIC组与RIC相关的不良事件，有6例患者发生了不良事件，其中3例出现手臂红肿，2例出现手臂皮肤瘀斑，1例出现头晕。12总结对于中度急性缺血性卒中患者，远隔缺血适应治疗可以有效地改善患者90天的神经功能结局。在不良事件发生率方面，两组之间无显著性差异。13局限性没有进行假干预，参与者和医生的治疗无法做到视而不见。用结构化的访谈来评估mRS评分，这可能影响了评估员在区分个人残疾中有多少是由于中风和非中风造成的准确性。在分析中可能存在结果测量偏差，在随机化后的排除中可能存在选择偏差。尽管RIC组与对照组的退出率相似，随机分组后相对较大的退出量可能导致了偏向。第四，没有收集有关康复治疗的数据，也无法评估可能存在的混淆。第五，考虑到AIS患者的体重、和脑血管疾病模式与其他人群相比存在潜在差异，这些研究结果需要得到证实，包括在非中国人群中。14Interleukin-10improvesstrokeoutcomebycontrollingthedetrimentalInterleukin-17Aresponse.JournalofNeuroinflammation2022白细胞介素-10通过控制有害的白细胞介素-17A反应来改善卒中结局德国汉堡大学医学中心神经内科MathiasGelderblom团队在JournalofNeuroinflammation上发表。在本研究中，在实验性卒中的小鼠模型中分析了IL-10对缺血后长达14天功能结果的影响，并基于免疫组化、流式细胞术和骨髓嵌合小鼠探究了缺血脑组织中IL-10的来源，并进一步探索了IL-10和IL-17A通路在中风中的相互作用，为靶向IL-17A治疗卒中提供理论基础。15卒中后，IL-17A主要由先天γδT细胞产生。其通过驱动中性粒细胞吸引趋化因子（CXCL）的表达，在炎症早期起促炎作用，可导致神经系统功能恶化。IL-10已被证明可对促炎细胞因子和抗原呈递细胞进行负向调节，其与IL-17A对中风的结局具有相反的影响，以前的研究表明，调节性CD4+T细胞（Treg）和IL-10参与调节IL-17A的调节。Bederson评分：MCAO后，在0-5的范围内反复对小鼠进行评分。这是在苏醒后立即进行的，直到小鼠死亡为止。贝德森得分：0无缺陷，1优先转弯，2盘旋，3纵滚，4无移动，5死亡。此外，在tMCAO后14天进行了综合神经学评分：分数范围从0（健康）到59（所有类别中最差的表现），代表所有类别的结果的总和。这些包括一般缺陷：头发（0-2），眼睛（0-3），耳朵（0-2），姿势（0-3），自发活动（0-3）和局灶性缺陷：盘旋（0-5），步态（0-4），身体对称性（0-3），攀爬在45°的表面上（0-4），前肢对称（0-4），强制盘旋（0-3），对轻触的反应（0-4），抓握（0-3）、横梁行走（0-9）、横梁平衡（0-3）和圆摇杆平衡（0-4）。16结果IL-10在小鼠短暂的大脑中动脉闭塞后具有保护作用在tMCAO后白细胞介素-10敲除（IL10−/−）小鼠和野生型（WT）对照。在第3天和第7天IL10−/−小鼠表现出梗死体积显著增加。在第14天表现出脑萎缩和更差的神经学评分。但死亡率在组间无显著差异。IL-10不仅对损伤有影响，而且对恢复也有影响。17结果IL-10在浸润性T细胞和巨噬细胞中上调浸润性免疫细胞（特别是T细胞和巨噬细胞）的IL-10产生对于IL-10介导的中风神经保护具有决定性作用。观察IL-10在卒中后脑内的空间分布和细胞来源，tMCAO后14天，我们在梗死区半影区检测到GFP阳性的CD45+细胞，表明免疫细胞参与了缺血脑局部IL-10的产生。在tMCAO之后的第3天，与用IL10−/−骨髓重建的WT对照相比，用WT骨髓重组的小鼠显示出显着减少的梗死体积。IL10−/−用WT骨髓重组的小鼠在中风后14天显示出显着改善的神经学评分，而两组之间脑萎缩没有显着差异。18结果IL-10控制炎症大脑中的IL-17A反应小胶质细胞中，第14天IL23α和IL1βmRNA水平显着增加。巨噬细胞在第7天分别显示IL23α和IL1β以及第14天IL1β显着上调。总体而言，这些结果表明缺血脑中IL-17A细胞因子的持续上调。接下来分析了IL-10−/−缺血性脑αβ和γδT细胞中IL-17A的水平与WT小鼠对比。在第7天，观察到IL-17A+CD4+和IL-17A+γδT细胞的频率和绝对计数显著增加。值得注意的是，与IL-17A阳性γδT细胞相比，在WT鼠的第7天几乎没有检测到Th17细胞，这表明生理性IL-10水平严格抑制了缺血性脑中CD4+T细胞的IL-17A产生。19结果IL-10控制炎症大脑中的IL-17A反应缺血性脑中IL-17A的主要作用是诱导中性粒细胞趋化因子（例如CXCL-1）以及基质金属蛋白酶。与IL-17A水平的增加一致，检测到全脑中CXCL1和MMP3转录物的mRNA显著上调，并且在中风后第3天，IL-10−/−小鼠中中性粒细胞的绝对数量显著增加。在tMCAO后3小时对WT小鼠进行200ng重组IL-10或牛血清白蛋白（BSA）的脑内注射，以评估IL-10抑制缺血脑组织IL-17A产生的能力。与tMCAO后3天的BSA对照组相比，脑内IL-10治疗显著降低了产生IL-17A的γδT细胞的存在。20结果IL-10控制炎症大脑中的IL-17A反应为了证明IL-17A的失调是导致IL10−/−小鼠预后恶化的决定性因素，在MCAO后3h和3d分别用IL-17A抗体500µg和免疫球蛋白G对照治疗IL10−/−小鼠和WT小时对照组。抗IL17A治疗使IL10−/−和WT组的脑梗塞体积和神经学评分在tMCAO后7天几乎相等。重要的是，与对照WT小鼠相比，免疫球蛋白对IL-17抗体的治疗并没有改善卒中的结局。21结果IL-10对IL-17A脑浸润CD4和γδT细胞的差异影响确定IL-10是否通过T细胞上的IL-10受体直接抑制IL-17A反应。观察到在tMCAO后第7天，转基因小鼠的IL-17A+浸润CD4+和γδT细胞的频率显著增加。由于来自CD4Cre×IL10Rafl/fl小鼠的γδT细胞具有完整的IL-10受体，这些数据表明γδT淋巴细胞通过IL-10间接控制的替代途径受到抑制，而IL-10直接对CD4+T细胞发挥其抑制功能。与IL-17A−γδT细胞相比，IL-17A+γδT细胞的IL-10R表达显著降低。进一步支持了IL-17A+γδT细胞不被IL-10直接抑制的假设22结果Tregs上的IL-10R表达是抑制γδT细胞中IL-17A产生所必需的进一步研究Treg或非TregCD4T细胞是否能够对IL-10产生反应，从而间接地控制γδT细胞。在tMCAO后的第7天，Foxp3+中IL-10受体的表达明显高于Foxp3-，进一步支持IL-10可以激活Tregs。试验Tregs是否控制缺血脑中的γδT