医院培训课件：《慢性脑卒中患者最佳步行康复强度和时间的随机临床试验-文献解读》

文献解读

1OptimalIntensityandDurationofWalkingRehabilitationinPatientsWithChronicStroke

ARandomizedClinicalTrial慢性脑卒中患者最佳步行康复强度和时间的随机临床试验JAMANeurology2023.02IF：29.02评估在有慢性步行限制的脑卒中幸存者中最大限度地改善步行能力所需的最佳训练强度（剧烈与中度）和最小训练持续时间(4、8或12周）。目的3(1)在同意治疗时年龄为40-80岁，(2)参与者在同意治疗前6个月至5年寻求治疗的单次脑卒中，(3)步行速度不超过1.0米/秒，(4)能够在需要的情况下在辅助设备的帮助下在地面上步行10米，(5)能够在跑步机上以0.13米/秒(0.3英里/小时)或更快的速度步行至少3分钟，(6)心血管状况稳定(美国心脏协会B级)，(7)与调查人员沟通的能力，遵循两步指令，并正确回答同意理解问题。纳入标准4(1)运动测试无法解释缺血或心律失常，(2)在临床试验没有更明确的阴性结果的情况下，在跑步机心电图分级运动试验中有显著心律失常或心肌缺血的证据，(3)在过去3个月内因心脏或肺部疾病住院，(4)植入心脏起搏器或除颤器，(5)严重共济失调或忽视(美国国立卫生研究院卒中量表得分>1)，(6)严重下肢痉挛(Ashworth量表在膝关节屈曲、膝关节伸展或踝关节背屈得分>2分，共4分)，(7)近期滥用毒品或酒精或严重精神疾病史，排除标准5(8)重度脑卒中后抑郁（患者健康问卷评分≥10)在没有保健专业人员进行抑郁管理的情况下，(9)目前正在参加物理治疗或其他介入研究，(10)近期（<3个月）注射肉毒毒素或计划在未来4个月内注射，(11)足下垂或下肢关节不稳定在没有适当的稳定装置(如踝关节足部矫形器)，(12)脑卒中以外有临床意义的神经系统疾病，(13)脑卒中前不能出门，(14)其他可能限制病情改善或危及安全的重大健康状况;(15)怀孕;(16)在过去的一年里接触过快速跑步机行走。

排除标准6图1：我们同意并筛选了74名参与者，发现55名符合随机化条件的参与者。27名参与者被随机分为HIIT组和28名MAT组。基线特征在各组之间相似。研究方法这项采用意向治疗分析的多中心随机临床试验于2019年1月至2022年4月在康复和运动研究实验室进行。纳入了年龄40-80岁、卒中后持续行走受限6个月或以上的单次卒中幸存者。7参与者被1:1随机分配到高强度间歇训练（HIIT）组或中等强度有氧训练（MAT）组，每组训练均包括每周3次45分钟的步行练习，共持续12周。HIIT方案以最大的安全速度重复30秒的步行，与30~60秒的休息时间交替进行，目标是使平均有氧强度超过HRR的60%。MAT方案使用连续行走，调整速度以维持40%的HRR的初始目标，在可以耐受的情况下逐步提高到60%的HRR。研究方法8主要结果是6分钟步行测试距离。训练4周、8周和12周后，由盲法评分员评估结果。次要测量包括通过10米步行测试测量的自选速度和最快速度，通过10米步行测试测量；过去7天自我报告的疲劳，由患者报告结果测量信息系统（PROMIS）疲劳量表测量；有氧能力，通过跑步机分级运动试验中通气阈值下的耗氧量（VO2）测量。研究方法9统计分析遵循预先指定的计划，使用意向性治疗方法，并且是用SAS9.4版（SAS研究所公司）进行。主要研究统计师（J.C.K。）在初步分析之前，对治疗组保持盲法。统计分析10表1：平均年龄63【10】岁；19名（34.5%）为女性，36名（65.5%）为男性。1名参与者（1.8%）是美国印第安人，3名（5.5%）是亚洲人，11名（20.0%）是黑人/非裔美国人，1名（1.8%）是西班牙裔/拉丁裔，40名（72.7%）是白人。卒中后平均(SD)时间为2.5（1.3）年。平均基线6分钟步行测试距离为239(132)m，平均基线自选步态速度为0.63(0.31)m/s。参与者参加了1980次计划治疗就诊中的1675次（84.6%）和220次计划的测试就诊中的197次（89.5%）。没有发生与研究程序相关的严重不良事件。结果11图2：与MAT相比，HIIT显著提高了训练速度和心率，而步数的自觉运动强度显著降低。结果12经过4周的训练后，两组之间的主要结果指标（6分钟步行试验）变化没有显著差异（HIIT：27米【95%可信区间，6-48米】；MAT：12米【95%可信区间，-9至33米】；平均差异，15米【95%可信区间，13至42米】；P=0.28）。但HIIT组在8周和12周的改善明显超过MAT组（8周：58米【95%可信区间，39-76米】vs29米【95%可信区间，9-48米】；平均差异，29米【95%可信区间，5-54米】；P=0.02）；12周（71米【95%可信区间，49-94米】vs27米【95%可信区间，3-50米】；平均差异，44米【95%可信区间，14-74米】；P=0.005）的训练。结果图3：HIIT组及MAT组经12周训练后6分钟步行试验变化13在次要结果测量中，两组在不同时间点相对于基线显示自选步态速度、最快步态速度和通气阈值VO2显著增加（表2），HIIT组在自选和最快步态速度方面显示出显著大于MAT组的增加。与MAT组相比，只有HIIT组显著降低了PROMIS疲劳量表T评分，并且仅在8周时间点（HIIT，3.0【95%可信区间，-5.5至0.5】；MAT，1.0【95%可信区间，-1.6至3.6】；平均差异为4.0【95%可信区间为7.3至0.7】；P=0.02）。结果表2：HIIT或MAT治疗12周期间的主要和次要结局变化141.这项多中心随机临床试验的结果证明了HIIT的剧烈训练强度是慢脑卒中患者运动锻炼的关键剂量参数。研究结果还表明，运动HIIT可以在4周内产生显著和有意义的行走能力的增加，但通过干预需要至少12周的训练持续时间才能最大限度地提高步行能力。2.经过4周的训练后，HIIT组和MAT组之间的主要结果指标（6分钟步行试验）变化没有显著差异。然而经过8周和12周的训练后，HIIT在行走能力方面比MAT有了显著更大的改善。在次要结果测量中，经过多重比较调整后，HIIT在步态速度（自选和最快）方面也比MAT有显著改善。讨论153.两组均表现出有氧能力（通气阈值VO2）的显著改善。有氧能力增加缺乏显著的组间差异，这表明HIIT与MAT相比，行走能力的更大改善可能主要是由神经运动而不是心肺适应驱动的。4.在训练8周后，疲劳状态的强度依赖性改善（降低）(HIIT，-3.0；MAT，1.0；P=0.02)。这一发现与先天神经生理学证据一致，脑卒中后疲劳与低皮质醇相关，HIIT与皮质醇兴奋性显著增加相关。也有可能是HIIT的步行能力和运动耐受性的增加减少了日常活动的疲劳。讨论16优势：1.招募了患有各种共病、辅助和矫正设备需求以及行走受限的参与者。2.这项研究使用随机化、隐藏分配、评估者盲法和意向性治疗分析来最大限度地降低偏倚风险，并且只有大约10%的结果数据缺失。优势和局限性局限性：1.样本量相对较小(n=55)，需要更大规模的试验来提供更明确的证据来指导临床实践。2.缺乏后续测试来评估治疗结束后的持续效果。17在这项随机临床试验中，在有步行限制的慢性脑卒中患者中进行运动锻炼，在引起行走能力和其他结果的快速改善方面，高强度训练似乎明显优于中等强度训练。在这种高强度的运动训练中，12周的训练比短时间的训练产生了更大的获益。结论18Thebrainstructureandgeneticmechanismsunderlyingthenonlinearassociationbetweensleepduration,cognitionandmentalhealth睡眠时间、认知和心理健康之间非线性关联的脑结构和遗传机制

NatureAging2022.05IF：16.619老年人的睡眠时间、精神障碍和痴呆密切相关。睡眠在认知能力和保持心理健康方面起着重要作用，包括记忆巩固和情绪处理。睡眠还通过清除废物提供了重要的神经保护功能。睡眠模式的改变，包括入睡困难和保持睡眠困难，睡眠时间和质量下降以及睡眠效率下降，是衰老过程的重要特征。异常睡眠与老年人大脑结构的有害变化有关。为了探讨大脑和遗传机制是否是睡眠时间、认知和心理健康之间非线性联系的基础，这项研究利用英国生物样本库的大型队列研究了中老年人的睡眠时间。背景201.研究睡眠持续时间与各种心理健康状况和认知能力之间是否存在非线性关联。2.利用神经影像学数据研究睡眠时长与大脑结构之间的关系。3.运用结构方程模型探讨睡眠、PRS、脑结构、心理健康和认知功能之间的关系。4.通过纵向分析和中介分析检验睡眠持续时间、认知和心理健康之间的定向和直接关联。

目的21参与者特征表1显示了研究中使用的参与者的人口统计学信息。图1提供了当前研究的总体图式。22睡眠持续时间与关键指标之间的非线性关系认知功能与睡眠持续时间呈二次相关（扩展数据图2），在Bonferroni校正后显著（P<0.001），包括流体智力、数字记忆、配对、反应时间和连线测验。睡眠时间与流体智力和数字记忆呈倒U型关系，与配对、连线测验、前瞻记忆和反应时间呈U型关系。这证明了睡眠时间不足和过多与认知功能不佳之间的正相关（图2a和表2）。23睡眠持续时间与多项随访心理健康指标呈显著的二次相关睡眠时间与焦虑症状、抑郁症状、精神痛苦、躁狂症状和自残行为呈U型相关，而幸福感呈倒U型相关。这表明睡眠时间不足和过多都与精神健康症状呈正相关（图2b和表2）。24睡眠时间与大脑结构呈二次相关为了确定睡眠时间和大脑结构之间的关系，我们使用了总面积、平均厚度、皮层灰质总体积和皮层下灰质总体积的测量值(图3a和表2)。在睡眠时间和上述大脑结构测量之间发现了倒u型关联。与睡眠时间非线性相关的最显著的皮层体积包括中央前回、额上回(lh)、外侧眶额皮质、眶部、额极(lh)和颞叶皮质(P<0.05);图3b)。包括海马在内的皮层下体积与睡眠时间呈显著的二次相关(P<0.05);图3c)。25年龄对睡眠持续时间和关键指标之间关系的影响参与者被分为三个年龄组。结果表明，睡眠时间与皮层体积之间的非线性关系在44～59岁组最为显著，且随着年龄的增长，这种关系曲线逐渐变平，皮层下体积也是如此。睡眠时间与几项与认知功能和心理健康指标之间的关系也有类似的趋势，包括反应时间、抑郁症状和躁狂以及前瞻记忆（图4）。26睡眠时长与性别之间的相互作用扩展数据图4：睡眠持续时间与心理健康、认知功能和大脑结构关联的性别差异。睡眠持续时间与焦虑症状之间的非线性关联在女性参与者中更为显著，而男性参与者的躁狂症症状与睡眠持续时间之间的关联更为显著。研究发现，与男性相比，女性的流体智力与睡眠时间存在更大的非线性关联，而男性参与者的配对能力与睡眠时间的关联更大。对于大脑结构，女性参与者表现出睡眠时间与皮质体积之间更显著的关联。27睡眠持续时间与关键指标之间的纵向关联图5：睡眠变异性、心理健康、认知功能和大脑结构之间的非线性关联。a.基线和影像学随访的睡眠变异性显示出与认知功能（包括流体智力、数字记忆、配对）的非线性显著相关。b.基线与影像学随访的睡眠变异性与焦虑症状、抑郁症状、精神困扰、躁狂症症状、自残和幸福感等心理因素呈非线性显著相关（Bonferroni校正，P＜0.05），拐点几乎为0h。使用F检验来评估统计显著性，并得出F统计量和相应的单侧P值。28睡眠持续时间与关键指标之间的纵向关联将有纵向睡眠和行为数据的受试者分为睡眠持续时间≤7h和睡眠持续时间>7h的两组。对于睡眠时间≤7h(n=9753)的受试者，基线睡眠时间与严重抑郁症状和流体智力有显著相关(β=-0.038,P=1.3×10-5,β=0.021,P=0.01)；基线抑郁症状与随访流体智力显著相关(β=-0.018,P=0.029)。反向（虚线）无显著性。基线与随访睡眠时间(β=0.45,P<1.0×10-20)、抑郁症状(β=0.50,P<1.0×10-20)和流体智力(β=0.59,P<1.0×10-20)之间有显著相关。对于睡眠时间超过7小时(n=5247)的参与者，基线睡眠时间(β=0.025,P=1.3×10-5)和抑郁症状(β=-0.023,P=1.3×10-5)与随访中的流体智力显著相关。图6a扩展数据图6a29睡眠PRSs与行为测量之间的系列中介对于睡眠时间≤7h的受试者，第一个模型的结果表明，睡眠的PRS对抑郁症状有显著的负面影响(β=-0.033,P=2.3×10-4)，PRS与睡眠时间相关(β=0.058,P=1.4×10-10)，睡眠时间与脑结构相关(β=0.046,P=3.7×10-7)，此外，脑结构与抑郁评分相关(β=-0.027,P=2.2×10-3)。PRS通过睡眠时间和脑结构影响抑郁症状的间接途径显著（图6b,途径β1=-7.3×10-5,P=0.025)。第二个模型的结果表明，睡眠时间显著介导了PRS和抑郁症状之间的关联（图6b,路径β2=-0.0071,P=9.3×10-9)。第三个模型显示，脑结构也是PRS与抑郁症状相关的重要中介因子（图6b,路径β3=-7.7×10-4,P=0.035)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。我们首先对抑郁症状进行了三个介导途径分析，即(1)PRS→睡眠时长→脑结构→抑郁症状，(2)PRS→睡眠时长→抑郁症状，(3)PRS→脑结构→抑郁症状。30睡眠PRSs与行为测量之间的系列中介PRS与睡眠持续时间进行3次中介分析，1)PRS→抑郁症状→脑结构→睡眠，2)PRS→抑郁症状→睡眠，3)PRS→脑结构→睡眠。抑郁症状和大脑结构依次介导PRS和睡眠时间之间的关联（β=-4.14×10-5,p=0.044)。具体而言，抑郁症与PRS显著相关（β=-0.033,p=1.6×10-4)，脑结构与抑郁症呈正相关（β=-0.028,p=1.4×10-3)，此外，脑结构与睡眠时间显著相关（β=0.044,p=1.4×10-6)。同时，抑郁症状和脑结构也分别介导PRS与睡眠时间的关系（β2=0.004,p=3.3×10-4,β3=0.001,p=0.01)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。本研究还对PRS→抑郁症状→脑结构→睡眠进行了介导分析（扩展数据图7A)，抑郁症状和脑结构依次介导PRS与睡眠持续时间之间的关联(β=4.11×10-5,P=0.049)。

31睡眠PRSs与行为测量之间的系列中介通过中介模型分析睡眠时间与流体智力之间的直接关系，分别以睡眠时间、大脑结构作为中介。大脑结构显著介导了睡眠时间与流体智力之间的关联（β=-0.0046,p=1.4×10-5)。这些数据使用了睡眠时间超过7小时的参与者。对于睡眠时间>7小时的受试者，还进行了中介分析（睡眠时间→大脑结构→流体智力）。32睡眠PRSs与行为测量之间的系列中介对睡眠时间小于7小时的被试进行了流体智力认知功能的3条中介通路分析，1）睡眠时间→脑结构→抑郁→流体智力，2）睡眠时间→脑结构→流体智力，3）睡眠时间→抑郁→流体智力。在模型中，睡眠时间与流体智力呈显著正相关（β=0.062,p=2x10-15)。通过大脑结构和抑郁的串行中介途径不显著相关(β1=3x10-5,p=0.06)，但大脑结构和抑郁分别是这种关联的显著相关中介。大脑结构介导了睡眠时间与流体智力之间的关联（β2=0.009,p=2x10-7;β3=0.004,p=5.6x10-5)。*表示p<0.05,**表示p<0.01,***表示p<0.001。此外，还进行了中介分析，以检验抑郁症状如何介导睡眠时间和流体智力之间的联系。33睡眠PRSs与行为测量之间的系列中介扩展数据图8：睡眠持续时间与认知功能的中介分析对于睡眠时间≤7h的参与者，与睡眠有关的脑结构显著介导了睡眠时间与数字记忆（路径β=0.006,P=1.4×10-11)、线索生成（路径β=-0.003,P=7.8×10-7)和前瞻记忆（路径β=-8.8×10-4,P=0.021)之间的关联。对于睡眠时间>7h的参与者，这些认知功能与睡眠时间之间的关联也受到与睡眠相关的大脑结构的显著介导。Wald检验用于推导经多次比较调整的双侧P值（FDR校正）。*代表P<0.05,**代表P<0.01,***代表P<0.001。34睡眠PR