心血管病人降糖药物的应用

心血管病人降糖药物的应用中山大学附属第一医院内分泌科肖海鹏心血管疾病在糖尿病者中的比率新诊断的2型糖尿病患者 ～25%总糖尿病人群 ～50%占糖尿病死亡原因 ～65-75%AmHeartJ1999;138:5330欧洲心脏调查结果-分组n=2107n=2854TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–189043,509例高危人群中

9,125例合并心血管疾病OGTT检测结果任一心血管事件,n=9,125NGTI-IFGIGTDM相对比例(%)PresentationofNovartisSatellitesymposiumduringESC2004,Munich,GermanyNAVIGATORGAMI:急性心梗患者中的糖代谢异常心肌梗死患者BartnikM,etal.JInternMed.2004Oct;256(4):288-97.GAMI:新诊断高血糖

是心肌梗死后“无心血管事件存活”的预测因素BartnikM,etal.EurHeartJ.2004;25(22):1990-7.中位数随访时间:34月中国心脏调查

患者入选标准冠心病慢性稳定型心绞痛陈旧性心肌梗死急性冠脉综合征不包括心律失常、心衰中华内分泌代谢杂志2006,22:7中国心脏调查结果-汇总（n=3513）中华内分泌代谢杂志2006,22:7结论

在本研究入组人群(n=3513)中，高血糖人群的比例约为80%糖尿病检出率为52.92%(1859例)，其中20.1%（706例）为新诊断病例糖调节受损检出率为26.38%（927例），除1例外均为新诊断中华内分泌代谢杂志2006,22:7TZDsGlucoseInsulinIIIIIIIIGGGGGGGGIGGGAdiposetissueLiverPancreasMuscleGutIGCarbohydrateStomach

-glucosidaseinhibitorsSulphonylureasandmeglitinidesBiguanidesAdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–40.TZDsPrimarysitesofactionoforal

antidiabeticagents美国大学组糖尿病计划(UGDP)1,027NIDDM1.Tolbutamide(1.5g/d)or2.Phenformin(100mg/d)3.Fixedinsulin(fittosurfacearea)or4.Regulatedinsulinregimen5.PlaceboUGDP主要结果甲磺丁脲组因猝死率较高，估计可能为心血管原因,停止继续用药苯乙双胍组18个月后开始，因不良反应多而提前中止仅安慰剂、固定胰岛素、按需胰岛素3组相比,历时13年（1962-1975)，按需胰岛素组较前两组血糖低1.7-2.2mmol/L最终的结果未能证实较好的血糖控制可预防或延缓并发症的发生SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲类药物受体存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

IP是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。

当发生轻度心肌缺血，心脏KATP

通道自动开放时，出现IP

抑制心脏

KATP

通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为KATP通道开放是产生IP反应的基础Bradyetal.JAmCollCardiol1998;31(5):950.缺血预适应现象(IP)

磺脲类药物与心肌缺血的关系

－临床实验

循证医学研究UKPDS新诊断2型糖尿病，疗程(中位数)10年饮食控制组为主对照组优降糖、氯磺丙脲(1234例)或胰岛素强化治疗组强化治疗组较对照组心梗减少16%(p＝0.052)UKPDS观察性研究(3642例)按病例10年疗程内HbA1c平均值分层，HbA1c下降1%，心肌梗死下降14%(p＜0.0001)糖尿病血管死亡下降21%(p＜0.0001)DIAMICRONMR

preservestheability

ofischemicpreconditioningtoreduceinfarctsize051015202530354045ControlIPCGLIBENCLAMIDE

+IPCDIAMICRONMR

+IPC*

P<0.005**YellonDM.CardiovasDrugsTher.2004.Inpress.格列吡嗪对缺血预适应(IP)没有影响：

–梗死区(IA)/缺血区(AAR)比例NSNS胰岛素促分泌剂格列苯脲瑞格列奈D-860格列美脲OOHNHNOSOOOOHOOHNHNHNOCINOSOOHNHNOSOOOHNHNBSBSSBBAshcroftFM.Diabetologia.1999;42:903-919.DIAMICRONMR

structure-functionrelationships?Sulfonylureagroup

(eg,

DIAMICRONMR)SUR1SSKir6.2SUR2SK+Kir6.2Sulfonylureaandbenzamidogroups

(eg,GLIBENCLAMIDE)SUR1BBSSKir6.2BBSUR2BSKir6.2B磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲格列美脲瑞易宁

（格列吡嗪控释片）50nM10µM260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效无效无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.有关SUR亚型与心肌缺血预适应的研究结果

总的说来，磺脲类对新诊断的2型糖尿病患者并不增加心血管事件，血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率对慢性冠心病的2型糖尿病患者最好选用高选择性的磺脲药物ExogenousInsulinAdministrationandIncreasedCVDEarlyEpidemilogicalStudiesTheParisProspectiveStudy,tenyearslater.HormMetabResSuppl1985,15:41CHDandcardiovascularmortalityinBusseltonwithreferencetogucoseandinsulinconcentrations.DiabetesCare1979,2:154The5-yearfollow-upanalysisoftheHelsinkiPolicemanStudy.ActaMedScandSuppl1985,701:38

循证医学研究UKPDS新诊断2型糖尿病，疗程(中位数)10年饮食控制组为主对照组优降糖、氯磺丙脲(1234例)或胰岛素强化治疗组强化治疗组较对照组心梗减少16%(p＝0.052)UKPDS观察性研究(3642例)按病例10年疗程内HbA1c平均值分层，HbA1c下降1%，心肌梗死下降14%(p＜0.0001)糖尿病血管死亡下降21%(p＜0.0001)DIGAMI1研究 602例血糖>11mmol/l的急性心梗患者 在溶栓和使用

阻滞剂的基础上随机分为两组：

1.常规降糖治疗组； 2.胰岛素治疗组（静脉输注至少24小时-皮下胰岛素治疗至少3个月）胰岛素治疗组血糖显著低于常规

治疗组胰岛素治疗组常规治疗组3个月HbA1C降低-1.5-0.5-1012个月p<0.01p<0.05p<0.05p<0.001DIGAMIStudy:Results

MalmbergK,BMJ1997;314:1512.Acturarialmortalitycurvesduringlongtermfollow-upinpatientsreceivinginsulinglucoseinfusionandincontrolgroupamongDIGAMIcohort.Absolutereductioninriskwas11%;relativerisk0.72(0.55to0.92);p=0.011No.ofpatientsatriskControl 314 232 187 116 58 14Infusion 306 248 202 128 50 13Deathrate(No.ofDeaths/No.Originallyingroup)(n=620)023451ControlInfusionYearsinStudy0.50.40.30.20.100.60.7DIGAMI-I的意义积极意义：尽早降低高血糖可显著降低心梗2型糖尿病患者的死亡率（此后众多研究显示急性心梗期间用胰岛素-葡萄糖溶液可降低死亡率）尚未解决的问题：最有效的治疗是早期的胰岛素静脉滴注还是长期的胰岛素皮下治疗？据此结果设计了DIGAMI2研究DIGAMI2研究DiabetesMellitusInsulinGlucoseInfusioninAcuteMyocardialInfarction2型糖尿病合并心梗的患者不同血糖控制方法对死亡率的影响DIGAMI-2:设计48个中心MI&DM1,253例Insulin+Glucosei.v.st.multiinsulins.c.474例Conventional306例Insulin+Glucosei.v.st.Conventional473例平均随访1.94±1.03年123研究方案与目的心梗治疗依据最新指南进行降糖治疗目标静脉输注期间尽快降低血糖，维持血糖7-10mmol/l皮下注射胰岛素保持空腹血糖5-7mmol/l，非空腹血糖<10mmol/l首要目的比较第1组和第2组死亡率次要目的比较第2组和第3组死亡率三级目的比较3组间中风、非致死性再梗塞等心血管疾病的发病率三组的实际血糖控制没有差异月43576%24h3183612246810910230BaselineGrpoup1Grpoup2Grpoup3HbA1c实际上第3组有14.4%的患者静脉滴注了胰岛素，2、3组各有32.6%和40.5%的患者随后采用了皮下胰岛素注射结论：与DIGAMI1研究结论不同DIGAMI2研究不支持以下3个假说心梗后立即进行并维持胰岛素强化治疗可改善2型糖尿病患者的生存率胰岛素-葡萄糖输注治疗优于常规降糖治疗胰岛素治疗可降低非致死性的再次梗塞和中风的发生率原因分析强化胰岛素治疗组血糖没有达到控制目标第2、3组实际上都有相当比例的患者采用了胰岛素治疗三个组虽然治疗策略不同，但是达到的血糖控制没有差异总体死亡率尤其是常规治疗组的死亡率远远低于预期值，实际样本量不足没有观察其他危险因子的情况DIGAMI2引起的思考DIGAMI2研究再次证实了高血糖是2型糖尿病患者心梗后远期死亡的一个独立危险因素进行大型的临床试验会遇到许多未想到的问题应对DIGAMI2还会有进一步的分析，并设计更完善、操作更严格的临床研究，方能明确胰岛素治疗是否优于常规治疗单纯控制血糖对防治大血管并发症的作用有限

高血糖胰岛素分泌缺陷增加肝糖产生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+抑制肝糖产生减少糖摄取延缓肠道对葡萄糖的吸收

Metformin降糖机制分解游离脂肪酸增加葡萄糖利用降糖以外的益处

心血管危险因素 改善值（％）

血糖 20－30 LDL胆固醇 0－10 甘油三酯 20－30 胰岛素 5－10 PAI－1活性 20－25 纤维蛋白原 血小板释放活性GrantDiabetesCare1996;19:64-66DeFronzoetalNEnglJMed1995;333:541-549NagiandYudkinDiabetesCare1993;16:621-629任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡任何原因的死亡心肌梗塞*与常规治疗相比较UKPDSGroup.Lancet1998;352:854-865

危险性改变*32%42%36%39%P值0.00230.0170.0110.01危险性改变*7%20%8%21%P值NSNSNSNS二甲双胍（格华止）强化治疗磺脲类/胰岛素强化治疗UKPDS:在超重病人中不同药物的研究结果比较ukpdsUKPDS:结论二甲双胍（格华止）、磺脲类和胰岛素的强化血糖控制可以预防微血管并发症的发生（眼、足、神经）唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血糖控制还可以预防大血管并发症的发生（死亡、心肌梗塞、中风）Potentialside-effectsofMetformin

DiarrhealeadingtoMalabsortionofVitaminBandFolicAcid,whichinturnresultsinhyperhomocysteinemiaPotentialriskofdevelopinglactoacidosisInteractionwithotherdrugsIncreasedmetformin-associatedmortalityovera5-yearfollow-up.Cardiology.1999,91:195Increasedmortalityincombinationwithglibenclamide餐后高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐餐后高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化拜唐苹®与心血管危险因素心血管危险因素拜唐苹作用特点高血糖/餐后血糖峰值下降胰岛素抵抗 改善(NGT/IGT/DM)甘油三酯 下降LDL-胆固醇 下降HDL-胆固醇升高血压预防高血压降低血压(收缩/舒张)体重 下降或不增加纤溶/凝血机制异常 改善血管炎症 有益交感神经兴奋性下降增龄中老年患者尤其适用拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险91%

p=0.0226心肌梗死34%

p=0.0059高血压49%

p=0.0326任一心血管事件46ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94.STOPNIDDM拜唐苹显著降低IGT人群平均IMT厚度平均IMT厚度增加值(mm)P=0.027M.Hanefeldetal.Stroke.2004;35:1073-1078

平均干预时间为3.9年日治疗剂量为300mg/天STOPNIDDM拜唐苹显著降低2型糖尿病患者心血管事件发病危险–70–60–50–40–30–20–100发病危险(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%HanefeldMetal.EurHeartJ.2004;25(1):10-16.P=0.012P=0.0061

glycemia

triglycerides

HDL

FFA

BP

PAI-1

oxidativestress

VSMCmigrationandproliferation

LDLThiazolidinediones

monocytesubendothelialtransmigrationEffectsofTZDoncardiovascularriskfactorsandatheroscleroticmechanismsExperimentalEvidence-effectin

AcuteMIAvandiaVehicleNonischemic

area

Ischemic

areaInfarctionEffectofRosiglitazoneonAngII-acceleratedAtheroscleroticLesionFormationinMaleLDLR-/-MicePreventiveEffectsofRosiglitazoneonRestenosisAfterStentImplantationinPatientswithtype2Diabetes

DiabetesCare2004,27(11)

Restenosis

AvndiavsPlacebo17.6%vs38.2%PotentialDisadvantagesofTZDFluidretention(2%~5%)Peripheraledema(2%~5%)IncreasedbodyweightTransientdecreaseinhemoglobinIncreasedincirculatingplasmavolumeNotindicatedinpatientswithNYHAclass3~4congestiveheartfailureRosiglitazone:effecton

cardiacfunctionGlyburideRSG4mgbdBaselineWeek28Week52Baselineandweek28:glyburiden=68;RSGn=72Week52:GLYn=60;RSGn=58*Representspatientswithabaselineandweek28value.MeanejectionfractiondeterminedbyM-modeechocardiography.00.100.200.300.400.500.600.700.80Meanejectionfraction**StJohnSuttonMetal.DiabetesCare2002;25:2058–64.Errorbars=SE

TZDandCardiacFunction

(Circulation,2003;107:1350-4)

DecreasedVascularInsulinResistanceDecreasedAfterloadImprovedNeurohormoralFunction(DecreasedAT-II,ET-1,TNF-a)ImprovedEndothelialFunctionImprovedMyocardialFunctionbyincreasingglucoseuptakeanddecreasingFFARelianceLVHregression

TZDinPatientswithHeartFailureOnly74(0.3%)0fthe24973subjectswithoutpriorhistoryofheartfailureexperiencednew-onsetHF.Only69(3.5%)ofthe1964patientswithahistoryofheartfailureexperiencedasubsequentdecompensationTZDhazardratiowassimilartothatofinsulincombinedwithotheroralhypoglycemicagentsPresentedtoADA&AHA,July,2002;ChicagoBARI-2D:

Design,Objectives&Timings

PatientsT2DMandangio-documentedCADforwhichurgentrevascularizationnotrequiredAnybackgroundRxatbaselineandswitchedtorandomizationschemeTreatmentgoal-HbA1c<7.0%RevascStrategyGlyControlStrategyRevascMedical650650650650HypothesesInitialrevasc+medicalRxresultsinlower5yrmortalityvsmedRxaloneTargetingHbA1c<7%,anISregimen(Avandia)willresultinlower5yrmortvsIPRatesofMI,ischemicevents,andanginaPharmacoeconomicsofTx

stratMechanismofvasculopathyIS=Insulinsensitiser

IP=InsulinprovidersPPAR-gammaagonistsforthePreventionofAdverseEvents

followingPercutaneousCoronaryRevascularization

PPARPPAR:Design&Objectives

HypothesisViaactionsonvascularresponsetoinjuryandanti-inflammatoryeffects,PPARgammaagonistsmaypreventlateischaemiceventsfollowingPCTAPrimaryObjective

Determinewhethertreatmentw/RSG(8mg/day)preventsmortality,MIandRestenosisat12months(compositeendpoint)SecondaryObjectives

EffectofRSGon30dayand6monthcompositeendpoint;ChangeinanginaorheartfailureclassSecondaryObjectives

Markersofinflammation,Lipids,Insulinlevels,Insulinresistance,Proteinuria